FACTORES DE RIESGO EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA

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Introducción

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es una causa frecuente de hepatopatía crónica con una prevalencia mundial creciente que puede progresar a cirrosis y hepatocarcinoma.¹

El diagnóstico de EHGNA requiere la demostración de esteatosis macrovacuolar hepatocitaria en ausencia de ingesta significativa de alcohol. El espectro histológico de esta entidad incluye la esteatosis hepática macrovacuolar simple en más del 5% de los hepatocitos, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que además de la esteatosis, incluye grados variables de inflamación lobulillar, abalonamiento hepatocitario, hialina de Mallory, depósito de colágeno perivenular y perisinusoidal en la zona 3 y la cirrosis.

En 1980 Ludwig realizó la primera descripción sistemática de esta entidad y acuñó el término esteatohepatitis no alcohólica.² Desde el punto de vista histológico, la EHNA es indiferenciable de la hepatitis alcohólica. En 1990, Powell y colaboradores³ sugirieron los siguientes criterios diagnósticos: esteatosis macrovacuolar moderada a intensa, consumo de alcohol inferior a 40 g/semana y ausencia de otras hepatopatías (p. ej.: hepatitis crónica por virus C [VHC] o por virus B [VHB]). Aunque se considera que debe existir un consumo insignificante de alcohol para su diagnóstico, es curioso observar que en la literatura la consideración de consumo insignificante varía entre 20 g/semana y 140 g/semana.⁴

La EHGNA se considera como la manifestación hepática del síndrome metabólico.⁵ La presencia de tres o más componentes define a este síndrome, que incluye hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con glucemia basal alterada o sin ella, obesidad central, hipertensión arterial, dislipidemia e hiperuricemia (Tabla 1),⁶ si bien la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son los componentes de este síndrome que más constantemente se asocian con la EHGNA.⁵

Prevalencia, factores de riesgo y demografía

Aunque la prevalencia de la EHGNA es desconocida, esta entidad se considera la principal causa de hepatopatía crónica en la población general.^7,8 Los datos de prevalencia publicados varían entre el 3% y el 84%.^9-18 Este amplísimo rango refleja probablemente variación en las definiciones para la inclusión de los casos, en la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y en las características de las diferentes pruebas diagnósticas utilizadas (p. ej.: sensibilidad y especificidad), que difieren según se utilicen los valores séricos de alanino aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma glutamil transpeptidasa (GGT) o una combinación de todos ellos, ecografía, tomografía axial computarizada (TAC), resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopia de RMN o biopsia hepática. Los estudios realizados con ecografía o TAC muestran una prevalencia, en la población general, del 16% al 23%.^19-21 En un estudio multicentrico reciente realizado en España, los pacientes fueron seleccionados aleatoriamente de 25 hospitales. Tras excluir aquellos con ingesta perjudicial de alcohol y enfermedad hepática conocida, la prevalencia de esteatosis ecográfica fue del 30% en los hombres y del 20% en las mujeres.²² Mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (ERMN), una técnica muy sensible para cuantificar el contenido hepático de triglicéridos, se ha estimado una prevalencia de EHGNA en la población urbana de los Estados Unidos del 34%, si bien existen diferencias de sexo y entre los grupos étnicos.¹⁸ Los estudios poblacionales que utilizan la ultrasonografía como herramienta de detección del hígado graso presentan la limitación de no diferenciar hígado graso simple de EHNA y de no detectar muchos casos de hígado graso.^15,20,21,23

Existen tres estudios que han utilizado los datos serológicos de las enzimas hepáticas obtenidas del estudio NHANES-III (Third National Health and Nutrition Examination Survey). En uno de ellos se estudió una población de 15 676 individuos. Se definieron enzimas hepáticas alteradas cuando el nivel de AST era > 40 UI/l en los hombres y de 31 UI/l en las mujeres y la ALT 37 UI y 31 UI/l, respectivamente. Se excluyeron del estudio los sujetos con una saturación de la capacidad total de fijación de hierro (TIBC) >50% y los hombres que bebían más de dos unidades al día y mujeres que bebían más de una unidad al día. La prevalencia de EHGNA en este estudio fue del 5.4%.¹² En un segundo estudio, cuando a los anteriores criterios se añadió la GGT > 30 UI/l, la prevalencia de EHGNA se elevó al 24%.¹³ En el tercer estudio basado en los datos de NHANES III, se seleccionó la población con ALT sérica superior a 43 UI/l, una vez excluidas otras etiologías, y la prevalencia de EHGNA fue del 3%.¹⁴

En la actualidad, se han reevaluado las cifras de ALT y se consideran como valores normales aquellos = 19 UI en mujeres y = 30 UI/l en hombres,²⁴ lo que elevaría la prevalencia de EHGNA en los Estados Unidos a 12.4% en los hombres y a 13.9% en las mujeres.¹⁴ En un estudio de más de 776 necropsias de personas fallecidas en accidentes aéreos, Ground encontró un 15.6% de esteatosis hepática, aunque se desconocía el consumo de alcohol en esta población.¹¹ Un estudio reciente realizado en Grecia reveló la existencia de esteatosis y EHNA en un 30% y un 40% de las 600 autopsias realizadas en fallecimientos por cardiopatía isquémica y accidentes de tránsito luego de excluir otras causas de enfermedad hepática.²⁵ Los estudios poblacionales realizados en distintas áreas geográficas y que utilizaron ecografía hepática, indican una prevalencia en sujetos delgados del 16%, y en obesos, del 76%.^15,20,26 Además de ser más prevalente en pacientes obesos, la EHGNA está presente en el 50% de las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), en el 100% de los pacientes con obesidad mórbida,^15,27,28 y en el 80% de los pacientes con índice de masa corporal (IMC) mayor de 30 kg/m².^29,30 Los factores de riesgo en pacientes no obesos y no diabéticos son la glucemia basal alterada, la hipertrigliceridemia, la hiperuricemia, la obesidad central, la hipertensión arterial y la dislipidemia.^5,31-40 Además, los países asiáticos son los que presentan un mayor porcentaje de EHGNA en la población no obesa.⁴¹

Los datos obtenidos del estudio Dionysos-2, realizado en el norte de Italia y diseñado para conocer la incidencia, prevalencia e historia natural de hepatopatías crónicas en la población general, aportan una valiosa información que por razones obvias puede ser extrapolable a nuestro medio.¹⁶ En esta fase de la investigación se estudiaron 3329 sujetos, y se encontró que el 15% tenía algún tipo de hepatopatía, definida como niveles de ALT séricos > 30 UI/l, GGT > 35 UI/l o la positividad de HBsAg o anti-VHC séricos. Una vez excluidos los sujetos con hígado graso ecográfico de todas las etiologías, incluyendo alcohol y los pacientes HBsAg y anti-VHC positivos, la prevalencia de EHGNA fue similar en grupos con sospecha de hepatopatía y sin ella (25% frente a 20%; p = 0.25).¹⁴ Un dato interesante del estudio es que aunque la EHGNA y el síndrome metabólico aumentan con la edad, la edad igual o mayor de 66 años fue un predictor de hígado normal o de enfermedad hepática alcohólica, la EHGNA es significativamente más baja en esta franja etaria. Los autores concluyen que la edad es protectora para la EHGNA. Este estudio presenta una limitación importante y es que el diagnóstico ecográfico de EHGNA puede no ser representativo, al no detectarse esteatosis inferiores al 33% de los hepatocitos.

En un segundo estudio poblacional realizado en el sur de Italia, una vez excluidas las hepatopatías virales, se encontró hipertransaminasemia en el 12.7% de la población, de la que en un 24% no se halló la causa y, de ese porcentaje, un 63% presentaba hiperecogenicidad hepática compatible con esteatosis hepática. Estas cifras implican una prevalencia de esteatosis de tan sólo el 3%, estimada mediante la elevación respectiva de ALT, AST o GGT por encima de 50, 40 y 60 UI/l.¹⁷ Esta prevalencia es inferior a la del estudio Dionysos-2, probablemente porque la cifra de ALT elevada se consideró como 50 UI/l en lugar de 43 UI/l.

En el estudio Dionysos-2, cuando se compararon 324 sujetos con sospecha de hepatopatía con un grupo de 335 participantes seleccionados aleatoriamente de la misma cohorte sin hepatopatía, apareados por edad y sexo, se encontró que la AST, la ALT, la GGT, el peso, el IMC, el perímetro abdominal (PA), la glucemia, la insulinemia, el índice HOMA (que estima la resistencia a la insulina) y el colesterol sérico fueron más altos en el primer grupo. Una vez agrupados los 135 sujetos con EHGNA, se observó, mediante análisis multivariado, que presentaban mayor IMC, presión arterial sistólica, glucemia basal alterada = 110 mg/dl, hipertrigliceridemia = 150 mg/dl e hiperinsulinemia y su frecuencia era mayor en el grupo de edad de 45 a 56 años.¹⁶ En la inmensa mayoría de los estudios, la asociación más consistente para la aparición de EHNA es la presencia del síndrome metabólico, en especial la obesidad central, independientemente del IMC^31-40 (Tabla 2).

Aunque la prevalencia de EHGNA es mayor en la cuarta y la quinta décadas de la vida,^3,16,40,42 el aumento incesante de la prevalencia de obesidad en la mayoría de los países desarrollados en las últimas tres décadas^43,44 se refleja en la presencia de todo el espectro de esta enfermedad en la edad pediátrica.⁴⁵ Dado que la obesidad es el factor de riesgo más frecuente de EHGNA, es esperable un incremento sustancial de la prevalencia de esta afección en los niños. Esta estimación se ha corroborado mediante estudios en la población pediátrica, que demuestran una prevalencia alta de EHGNA en ese grupo etario.^46-48 La historia natural de la EHGNA pediátrica es desconocida, pero es muy probable que tenga un impacto significativo en la salud pública en los próximos años.

Aunque los estudios iniciales describían una mayor prevalencia de EHGNA en mujeres,² la mayoría de los estudios no encuentran preponderancia de sexo.^33,42 Los datos del estudio NHANES III¹⁴ muestran que la elevación de la ALT sérica, una vez ajustada por obesidad, distribución de la grasa corporal y factores metabólicos y demográficos, es mayor en la población estadounidense de origen mexicano, en comparación con los caucásicos no hispanos y afroamericanos. Estas observaciones se han confirmado en otros estudios, los que a pesar del aumento de la prevalencia de la obesidad en todos los grupos étnicos de la población estadounidense,⁴⁹ demuestran una mayor prevalencia en mexicano-estadounidenses y menor en afroamericanos.^50-52 Mediante estudios retrospectivos de registros hematológicos se ha observado una menor incidencia de EHGNA (2% de cirrosis criptogénica y 0.6% de EHNA) en afroamericanos, en comparación con su representación relativa en la población de los Estados Unidos.⁵⁰ Los estudios poblacionales muestran un predominio en el sexo femenino de dos veces en la población caucásica no hispana,¹⁸ y de tres veces y media en la población masculina asiática con respecto al sexo femenino.⁵² Esta variación racial y de sexo refleja, probablemente, la distinta susceptibilidad genética a la aparición de adiposidad visceral.

Recientemente se estudió la prevalencia de EHGNA en 2839 pacientes diabéticos ambulatorios y resultó ser del 69.5%, con un incremento con la edad y con una asociación significativamente elevada con enfermedad coronaria y cerebrovascular.⁵³

Estudios de prevalencia en poblaciones seleccionadas

Estudios de salud laboral

En una investigación de salud laboral llevado a cabo en los Estados Unidos, en 2294 ejecutivos, una vez excluidos los que reconocían beber más de tres unidades al día, el 14.9% tenía valores anormales de transaminasas. El análisis de regresión logística identificó la edad < 60 años, el sexo masculino, el IMC y los triglicéridos séricos como factores de riesgo.⁵⁴

Estudios de pacientes remitidos para cirugía bariátrica

Los pacientes con indicación de cirugía bariátrica son los que tienen un IMC > 40 kg/m² o > 5 kg/m² con alguna comorbilidad significativa como la DBT2. En la mayoría de las series predomina el sexo femenino y la edad alrededor de los 45 años. La prevalencia de EHGNA se halla entre el 84% y el 96%; la de EHNA, entre el 25% y el 55%, y la de fibrosis en puentes o cirrosis es del 2% al 12%.^55-59

Estudios de donantes vivos de hígado

En esta población, la presencia de esteatosis significativa (más del 30% de los hepatocitos), basada en estudios de biopsia preoperatrios o intraoperatorios, varía entre el 5% y el 41%.^60-63 Un estudio llevado a cabo en Corea, en el que realizaron biopsias hepáticas a 589 potenciales donantes de forma consecutiva reveló una prevalencia de EHGNA del 51%.⁶⁴

Tendencia en la prevalencia de EHGNA

Se asume que la prevalencia de la EHGNA ha aumentado en los últimos años en paralelo con el aumento de la prevalencia de obesidad y DBT2.⁶⁵ Sin embargo, existen pocos datos sobre esta tendencia, y la inmensa mayoría proviene de estudios transversales realizados en distintos períodos. Por ejemplo, de los estudios ecográficos como parte de un chequeo de salud realizado en Japón, con 39 151 participantes, la incidencia de hígado hiperecogénico pasó del 12.6% en 1989 al 28.4% en el año 2000, y el incremento en el IMC fue el factor más estrechamente asociado con el hígado graso.⁶⁶ Recientemente se publicó una revisión sistemática sobre la epidemiología y la historia natural de la EHGNA y la EHNA que confirma que esta enfermedad es la causa más frecuente de hipertransaminasemia y que su prevalencia e impacto se han incrementado en los últimos años y continuarán haciéndolo, por lo que podría convertirse en la causa más frecuente de enfermedad hepática avanzada en las próximas décadas.⁶⁷

Progresión de hígado graso a EHNA. ¿Factores genéticos o ambientales?

Algunos estudios muestran que los pacientes con EHNA ingieren más grasas saturadas, menos grasas insaturadas y menos vitaminas antioxidantes que los sujetos de un grupo control de la misma edad, IMC y sexo, y manifiestan una menor sensibilidad a la insulina en el grupo que ingería mayor cantidad de grasas saturadas.⁶⁸ En otro estudio con 74 pacientes con obesidad mórbida remitidos para cirugía bariátrica, los individuos con EHNA ingerían más carbohidratos, pero su aparición no se relacionaba con la cantidad de calorías.⁶⁹

La agregación familiar es importante, y hasta un 18% de los pacientes con EHNA comparten un familiar de primer grado con la misma afección.⁷⁰ Existe además una asociación entre la hipobetalipoproteinemia familiar y algunas formas de lipodistrofia familiar y resistencia a la insulina y el hígado graso.^71-73 Estas observaciones sugieren que, además de factores ambientales y de estilo de vida, existen factores genéticos que contribuyen a la aparición de EHNA.
Huang y colegas encontraron que la helicasa DDX5, una enzima asociada con la fibrosis, estaba vinculada con un mayor riesgo de EHNA. Por el contrario, la presencia de determinados polimorfismos del promotor del gen MTP (microsomal triglycerides transfer protein), que desempeña un papel importante en la exportación hepática de triglicéridos en forma de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), confiere un papel protector.⁷⁴ En otro ensayo se demostró que los productos finales de glucación avanzada (PFGA) que tienen lugar en la hiperglucemia mal controlada, y que pueden tener un papel patogénico en la angiopatía y resistencia a la insulina de estos pacientes, activan las células hepáticas estrelladas para producir fibrosis.⁷⁵ Hyogo y colaboradores⁷⁶ encontraron que los PFGA estaban aumentados en la EHNA y se depositaban en la vecindad de las áreas portales y pericelulares. Estos hallazgos persistieron independientemente del estadio y del patrón de intolerancia a la glucosa de los pacientes. Estos PFGA pueden activar las células estrelladas hepáticas mediante la estimulación de citoquinas proinflamatorias al ser capaces de generar especies reactivas de oxígeno. Esta activación se puede prevenir con antioxidantes.⁷⁷ En otro estudio, los investigadores encontraron que la enzima MnSOD (manganeso superóxido dismutasa), el gen Ala16Val y los polimorfismos G del factor de necrosis tumoral alfa, determinaban parcialmente la susceptibilidad a la EHNA, probablemente a través de estrés oxidativo e inflamación. En otra investigación realizado con pacientes con obesidad mórbida, los polimorfismos que confieren más producción de angiotensinógeno y de factor de crecimiento transformante beta se asociaron significativamente con fibrosis hepática.⁵⁶

En la era de la genómica es importante mencionar la reciente evidencia de la conexión entre el genotipo y la epidemiología de la EHGNA. El factor genético más importante en esta enfermedad es el alelo I148M del gen PNPLA3 que codifica la adiponutrina, y que es más frecuente en la población hispana.⁷⁸

La asociación entre EHGNA y hierro continúa debatiéndose. Se ha descrito una sobrecarga hepática de hierro asociada con resistencia a la insulina.⁷⁹ En adipocitos en cultivo, la insulina aumenta la captación de hierro,⁸⁰ y en cultivos de hepatoblastoma, el hierro disminuye la transcripción, expresión y afinidad de los receptores celulares de insulina.⁸¹ Algunos trabajos no han encontrado correlación entre el contenido hepático o el índice hepático de hierro y el grado de fibrosis ni de inflamación hepática.^82-86 Sin embargo, otros estudios han encontrado una sobrecarga férrica entre el 22% y el 62% de los casos,^10,85 y se publicaron algunas series de casos y casos clínicos en que la EHNA ha mejorado bioquímica e histológicamente con la depleción de hierro mediante flebotomías.^86-88 Jayaraman y su grupo estudiaron 139 pacientes con sobrepeso y encontraron que, por cada 10% de incremento de la saturación de transferrina, el nivel medio de ALT se incrementaba un 12%, y que en individuos con anemia existía menos esteatosis hepática y la ALT media era menor.⁸⁹ Aunque la controversia continúa, los datos disponibles indican que el hierro sérico o la ferritina pueden estar aumentados en estos pacientes, pero en la inmensa mayoría no existe evidencia de sobrecarga férrica.⁹⁰

Recientemente se ha publicado un estudio que sugiere que la ferritina sérica > 1.5 VN es un factor predictivo independiente de gravedad histológica y fibrosis avanzada en pacientes con EHNA, tras analizar los datos clínicos, histológicos, antropométricos, demográficos y valores de laboratorio en 628 pacientes con EHGNA demostrada mediante biopsia hepática.⁹¹

Historia natural

La presencia de EHNA es un factor de riesgo de cirrosis. Sin embargo, se desconoce con qué frecuencia y en qué periodo aparece en estos pacientes. Asimismo, se desconoce cuántos enfermos con hígado graso simple evolucionarán a EHNA. En un estudio de 300 necropsias no seleccionadas, se encontró esteatosis en el 36% de los pacientes delgados y en el 72% de los obesos, con cifras de EHNA de 2.7% y 18.5%, respectivamente.⁹² Sin embargo, en estas cifras puede existir un sesgo por el adelgazamiento rápido preterminal y la administración de dextrosa por vía intravenosa durante el ingreso. La frecuencia de EHNA en la EHGNA varía entre el 2%-5%^7,9 y el 20%-30%.⁹³

Los estudios sobre la historia natural de la EHGNA sugieren que la mayoría de los pacientes no evolucionarán a cirrosis, aunque el período de seguimiento es corto y no existen estudios longitudinales^3,42,93-96 (Tabla 3). Los factores de riesgo para la progresión de esteatosis a esteatohepatitis y fibrosis son la edad, la presencia de DBT2 y la obesidad.^85,93 Ratziu y colegas encontraron resultados ligeramente diferentes con un IMC = 28 kg/m², edad = 50 años, ALT superior a dos veces el valor normal y triglicéridos = 160 mg% como predictores de fibrosis septal.⁹⁵ Sin embargo, estos estudios son retrospectivos, incluyen un escaso número de pacientes y tienen un período de seguimiento corto, considerando que la aparición de la cirrosis puede llevar décadas.

Una vez se produce la cirrosis, desaparece la esteatosis y la actividad inflamatoria. Esta cirrosis inactiva es un hallazgo frecuente en la denominada cirrosis criptogénica. La mayoría de los pacientes con cirrosis criptogénica tienen síndrome metabólico, y cuando patólogos interesados en la EHNA examinan hígados explantados con cirrosis criptogénica, encuentran la mayoría de las veces rasgos de EHNA.^96,97 En un estudio con 98 pacientes derivados a un hospital terciario, con un seguimiento medio de 8.3 años, se encontró que la cirrosis, la mortalidad global y la mortalidad atribuible a hepatopatía fueron del 15%, 36% y 7%, respectivamente,⁹³ si bien la aplicación de estas cifras a la población general es muy arriesgada. En otro estudio de cohorte poblacional reciente, Adams y colaboradores⁹⁸ incluyeron 435 pacientes con EHGNA del condado de Olmsted, Minnesota, y el seguimiento alcanzó 23.5 años. La supervivencia fue más baja que la de la población general de Minnesota ajustada por edad y sexo (razón de mortalidad estandarizada 1.34; intervalo de confianza del 95%: 1.01 a 1.76; p = 0.03). La incidencia de cirrosis, mortalidad global y mortalidad asociada con hepatopatía fue del 5%, 12.6% y 1.7%, respectivamente. Estas cifras son 3 a 6 veces más bajas que las que se encontraron en el estudio de Matteoni.⁹³ La hepatopatía fue la tercera causa de muerte en este último trabajo, en comparación con la décimo tercera en el estudio de Minnesota.⁹⁸ En este estudio, la presencia de diabetes mellitus, la edad y la presencia de cirrosis fueron factores de peor pronóstico. Estos datos sugieren que un control más estricto de la diabetes pudiera aportar beneficio en términos de supervivencia en estos pacientes. En un estudio retrospectivo de cohorte, se analizaron 132 biopsias de pacientes con EHGNA y se clasificaron las muestras de 1 a 4 según la ausencia o presencia de inflamación lobulillar, necrosis hepatocelular, hialina de Mallory y fibrosis (Tabla 4). Cuando se agruparon los pacientes de los grupos 1 y 2 y se compararon con los grupos 3 y 4, se encontró que a los diez años de seguimiento medio, el 3.4% de los grupos 1 y 2 habían evolucionado a cirrosis, frente al 24.7% de los grupos 3 y 4 (p < 0.0001)⁹³ (Tabla 5). Además, la mortalidad atribuible a hepatopatía fue del 5.6% y del 30.8%, respectivamente (p = 0.06). En los obesos mórbidos únicamente la fibrosis predice la aparición de cirrosis.⁵⁶

Una vez aparece la cirrosis, el pronóstico es malo y debe hacerse seguimiento para la detección temprana del hepatocarcinoma.⁹⁹ Sin embargo, los datos relacionados con el pronóstico de cirrosis secundaria a EHNA son escasos, basados en estudios retrospectivos y probablemente sesgados por la mortalidad de origen cardiovascular y la diabetes en el síndrome metabólico. Los datos disponibles sugieren que el pronóstico es algo mejor que en el caso de la hepatitis C,¹⁰⁰ y aunque la mortalidad global no es diferente de la del resto de la población, la mortalidad atribuible a hepatopatía es significativamente mayor en estos pacientes.⁹⁵

Recientemente se publicaron los datos de un estudio prospectivo multicéntrico en el que se comparó la morbimortalidad de una cohorte de 247 pacientes con EHGNA frente a una cohorte de 264 pacientes con hepatopatía crónica por VHC, ambas con fibrosis avanzada o cirrosis. Durante una media de seguimiento de 85.6 meses en la cohorte de EHGNA y de 74.9 meses en la cohorte con infección por VHC, la incidencia de complicaciones hepáticas fue significativamente inferior en el grupo de EHGNA, incluyendo la aparición de carcinoma hepatocelular, aunque no se demostraron diferencias en la mortalidad global y los eventos cardiovasculares entre ambos grupos, tras ajustar las diferencias por edad y sexo.¹⁰¹

Recidiva postrasplante de la EHNA

La cirrosis criptogénica representa entre el 3% y el 10% de todas las causas de trasplante hepático.^102,103 Aunque desde finales de la década de 1990 se han descrito recidivas de la EHNA postrasplante,¹⁰³ recientemente se ha comunicado recurrencia de esteatosis, EHNA y cirrosis en el 60%, el 33% y el 12.5%, respectivamente.¹⁰⁴

Hepatocarcinoma

El riesgo de hepatocarcinoma está aumentado significativamente en los pacientes con DBT2 y obesidad,^105-112 y se ha identificado la EHGNA como un factor de riesgo de cirrosis y de hepatocarcinoma.^113,114 Sin embargo, hasta la fecha se desconoce qué factores confieren un mayor riesgo a estos pacientes. La cirrosis criptogénica es la tercera causa de trasplante hepático, luego de la hepatitis C y la cirrosis alcohólica; en un estudio se encontró hepatocarcinoma en el 1.7% de los casos de cirrosis criptogénica, en comparación con el 4.1% y el 2.7% de las cirrosis por VHC y alcohol, respectivamente.¹¹⁵

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