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SIIC: ¿Cuáles son los conocimientos actuales acerca del pronóstico de los pacientes con melanoma metastático?
PC: Antes de 2011, la mayor parte de estos pacientes tenían un mal pronóstico. La tasa de supervivencia global oscilaba entre 10% y 20%, en función del estadio clínico del melanoma. La mediana de supervivencia se estimaba en alrededor de un año. Esperamos que las nuevas drogas aprobadas en 2011 permitan un mejor pronóstico para estos enfermos.
La dacarbazina es el único quimioterápico aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del melanoma metastático. ¿Cuáles son los índices de respuesta y las tasas de supervivencia?
Las tasas de respuesta son en general cercanas al 10% al 15%. Si bien se describen casos de respuesta completa y prolongada tras el tratamiento con dacarbazina, no se trata de una situación habitual.
En realidad, no se dispone de estudios aleatorizados en los que se haya demostrado que la dacarbazina mejora la supervivencia global, por lo cual muchos expertos no creen en ese efecto de la terapia.
Los melanomas cutáneos pueden presentar mutaciones en la proteína BRAF. ¿Cuál es la prevalencia de la sustitución de ácido glutámico por valina en el codón 600 (V600E) en estos pacientes?
Entre el 40% y el 60% de los sujetos con melanoma cutáneo tienen una mutación de la proteína BRAF. Aproximadamente el 80% a 90% de esas mutaciones consisten en la sustitución V600E.
Por favor, describa brevemente el mecanismo de acción del vemurafenib.
El vemurafenib se une con la proteína BRAF, tanto en su versión mutada como, en menor medida, a la molécula natural. La forma mutante de la proteína BRAF es fundamental para el metabolismo de las células del melanoma. La unión de esta molécula con el vemurafenib impide su acción, por lo cual estas células dejan de crecer y mueren.
¿Se ha comprobado la eficacia y la seguridad del vemurafenib en estudios de fase 1y fase 2?
La eficacia del vemurafenib ha sido evaluada tanto en estudios de fase 1 y 2 como de fase 3. A partir de los resultados de esos ensayos, sabemos que las tasas de respuestas son del 50%, pero el 80% de los pacientes experimentan cierto nivel de regresión tumoral. La mitad de los enfermos tienen respuestas oncológicas formales y sobrevivirán por un período más prolongado que la mediana de la supervivencia. Las tasas de mortalidad han mejorado significativamente en los pacientes tratados con vemurafenib.
¿Podría describirnos los métodos del estudio?
Se trató de un estudio multicéntrico de fase 3. Se llevó a cabo en más de un centenar de instituciones en todo el mundo. Participaron individuos con melanoma metastático con mutaciones en la proteína BRAF. Los enfermos se dividieron de modo aleatorio para recibir quimioterapia convencional sola o en asociación con vemurafenib. Los criterios de valoración fueron las tasas de supervivencia global y libre de progresión.
En el primer análisis provisional, se demostró que los efectos de la droga eran positivos. Se permitió entonces el entrecruzamiento de grupos, porque los pacientes que recibían vemurafenib tenían una mejor evolución.
¿Cuáles fueron los efectos adversos más frecuentes del vemurafenib?
La reacción adversa más frecuente fue la toxicidad dermatológica (eritema, púrpura). Otro efecto adverso común fue la artralgia, de fácil tratamiento. Por otra parte, se requirió disminuir la dosis en los pacientes con vómitos.
¿Cree que debería considerarse la pesquisa sistemática de la mutación V600E en la proteína BRAF en los pacientes con melanoma?
Sin duda; creo firmemente que en todos los pacientes con melanoma metastático debería efectuarse la pesquisa de mutaciones de la proteína BRAF.
En estudios iniciales de distintos grupos de investigadores se ha informado que la vía de la proteinquinasa activada por mitógenos (MPAK) podría reactivarse en sujetos con tumores resistentes. ¿Considera que los melanomas podrían adquirir resistencia al vemurafenib con facilidad?
Sí, hemos observado que los melanomas pueden presentar resistencia. La mediana de la supervivencia libre de progresión es de seis meses, por lo cual una gran proporción de estos tumores podrían convertirse en resistentes en el lapso de un año. La duda es el mecanismo por el cual adquieren resistencia. Distintos grupos de investigadores, incluido el nuestro, se encuentran buscando una respuesta.
De acuerdo con la información actual, ¿existen limitaciones para el uso de vemurafenib en relación con el grupo etario?
No lo creo. Este fármaco es muy bien tolerado.
¿Puede plantearse el uso de vemurafenib en individuos con melanomas extracutáneos?
Los melanomas de la coroides nunca presentan mutaciones de la proteína BRAF, por lo cual el fármaco no resulta útil. Los melanomas de las mucosas tienen estas mutaciones en forma ocasional, por lo cual creo que vale la pena su pesquisa en esos casos.
¿Cuáles son sus recomendaciones finales para la práctica cotidiana?
Creo que debería efectuarse una pesquisa de las mutaciones de la proteína BRAF en todos los pacientes con melanoma. Considero que esta prueba resulta fundamental. Por otra parte, el vemurafenib debería considerarse la terapia de primera elección en los enfermos con melanoma metastático, en sustitución de la quimioterapia convencional.
Conclusión breve
Principal: Dermatología, Oncología, 