Artículo completo
SIIC: La terapia adyuvante con trastuzumab se ha asociado con diferentes beneficios en las mujeres con cáncer de mama. ¿Cuáles son las indicaciones actualmente aprobadas para este fármaco?
Dr. Franco Petrelli: La terapia adyuvante con trastuzumab se indica para el tratamiento del cáncer de mama temprano HER2 positivo, con una duración total de un año y tras la finalización de la quimioterapia adyuvante. No obstante, en algunos países se permite el tratamiento con trastuzumab, en asociación con taxanos, desde el comienzo de la quimioterapia, aunque sólo después de la indicación de antraciclinas o bien en esquemas que no incluyen estos productos, es decir en combinaciones basadas en carboplatino o taxanos.
Se requiere el diagnóstico de un tumor con sobreexpresión del marcador HER2 (HER2/HER3 positivo por inmunohistoquímica o pruebas de amplificación, como la fluorescencia por hibridación in situ), de acuerdo con las normativas vigentes de la American Society of Clinical Oncology y del College of American Pathologists. Aunque se dispone de pocos datos para las pacientes con cáncer de mama menores de 1 cm y ganglios negativos, en las recomendaciones actuales se propone la terapia adyuvante con trastuzumab para los tumores mayores de 0.5 cm (estadio pT1bN0M0).
SIIC: El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal. ¿Cuál es su mecanismo de acción en las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo?
FP: El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con el dominio IV del segmento extracelular del receptor HER2/neu. Las células tratadas con trastuzumab experimentan una detención del ciclo celular en la fase G1, con reducción de su proliferación. Se ha sugerido que el trastuzumab ejerce algunos de sus efectos por medio de la regulación en descenso de HER2/neu, con alteración de la dimerización de este receptor y de la señalización de la cascada de la quinasa del fosfatidil-inositol 3 (PI3K). Del mismo modo, el trastuzumab impide la angiogénesis tanto por inducción de factores antiangiogénicos como por inhibición de factores proangiogénicos. Además, este fármaco es un antagonista de la degradación del ectodominio del receptor HER2/neu en las células neoplásicas mamarias. En experiencias con animales de laboratorio, se ha indicado que los anticuerpos, incluido el trastuzumab, se unen con las células e inducen su lisis por parte de las células del sistema inmunitario; esta citotoxicidad dependiente de anticuerpos también se considera un importante mecanismo de acción.
SIIC: La terapia con trastuzumab puede administrarse ya sea en forma secuencial o bien de manera concomitante con la quimioterapia convencional. ¿Cuál es la opción preferida en las pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo?
FP: Los datos de estudios estadounidenses y de dos metanálisis confirman que la administración concurrente de trastuzumab durante la fase de indicación de taxanos de la quimioterapia se asocia con beneficios mayores y significativos en comparación con la administración secuencial. Resulta particularmente significativo el beneficio que se observa en la supervivencia global. En las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo de alto riesgo, el trastuzumab debería administrarse de la forma más temprana posible tras la indicación de antraciclinas, pero junto con los taxanos. De todos modos, esta indicación no se ha aprobado en todos los países, debido a limitaciones de las autoridades sanitarias. Por ejemplo, en la Unión Europea, el trastuzumab debe indicarse tras la cirugía y la quimioterapia (y la radioterapia en los casos apropiados) en función de los datos del estudio Herceptin Adjuvant (HERA). Sin embargo, en la actualización de ese ensayo después de cuatro años de seguimiento, no se demostraron beneficios a largo plazo en términos de supervivencia para el uso de trastuzumab adyuvante, como probable consecuencia del entrecruzamiento con el grupo de control (hazard ratio [HR]: 0.85; p = 0.11. Gianni L y colaboradores. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 375:377-84, 2010).
SIIC: Se ha producido un debate acerca de la cardiotoxicidad del trastuzumab. De acuerdo con las investigaciones previas, ¿la administración secuencial o concomitante tiene repercusiones sobre la incidencia y la prevalencia de este efecto adverso?
FP: No se ha demostrado una cardiotoxicidad significativamente mayor del trastuzumab ante la indicación concomitante o secuencial en el contexto de la terapia adyuvante, en comparación con los grupos de control. La reducción asintomática y reversible de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es el efecto adverso más frecuente.
Estos resultados fueron confirmados por nuestro metanálisis. No obstante, esta terapia no debe prescribirse en forma concomitante con los esquemas que incluyen antraciclinas. Asimismo, otra consideración importante es la selección de las pacientes que han recibido quimioterapia con antraciclinas. Antes de iniciar la administración de trastuzumab, debe verificarse una fracción de eyección ventricular izquierda por lo menos del 50% al 55%.
La edad y las comorbilidades también son factores predictivos relevantes de cardiotoxicidad. Se dispone de escasos datos de pacientes de edad avanzada y, en particular, de aquellas con enfermedades cardiovasculares, dado que han sido excluidas de los ensayos clínicos. La terapia de estas mujeres requiere una acentuada evaluación de los riesgos y los beneficios.
SIIC: Por favor, describa la metodología de ambos metanálisis.
FP: Se trata de dos metanálisis independientes en los cuales se compararon los grupos de control, ya sea contra esquemas de tratamiento secuencial o bien contra esquemas de tratamiento concomitante. Además se llevó a cabo una comparación indirecta. Los datos en términos de la supervivencia global fueron significativos para el metanálisis de estudios con tratamiento concomitante, pero los resultados fueron diferentes en el metanálisis de estudios de terapia secuencial.
Los HR para la supervivencia global se obtuvieron a partir de los datos de las publicaciones en lugar de utilizar los datos individuales de las pacientes. En el metanálisis de los estudios de terapia concomitante se incluyeron cinco ramas de tratamiento, correspondientes a los ensayos estadounidenses y al estudio Joenssu Finher. En el metanálisis de los ensayos de terapia secuencial se consideraron tres ramas de tratamiento, pero se advierte que los resultados del estudio HERA influyeron en gran medida en los resultados. Se aplicaron modelos de efectos fijos o aleatorios en función del nivel de heterogeneidad.
SIIC: ¿Fue posible distinguir diferencias entre los metanálisis de estudios de tratamiento concomitante o secuencial con trastuzumab en términos de la supervivencia global o libre de enfermedad?
FP: Para la supervivencia global, los HR combinados para los grupos de tratamiento concomitante y secuencial fueron 0.68 (p < 0.00001) y 0.87 (p = 0.09), respectivamente. Para la supervivencia libre de enfermedad, en ambos metanálisis se obtuvieron resultados significativos. Estas conclusiones fueron destacables, dada la falta de heterogeneidad y la aplicación de un modelo de efectos fijos. Por supuesto, las diferencias en el diseño de los estudios pudieron dar lugar a estas diferencias en los resultados; en realidad, en los estudios estadounidenses, sólo unas pocas pacientes realizaron entrecruzamiento de grupos. Como contrapartida, cerca de la mitad de las participantes del grupo de control del estudio HERA pasaron después a recibir trastuzumab. Después de cuatro años de seguimiento, en las participantes del estudio HERA no se mantuvieron los beneficios en la supervivencia global en los grupos de intervención.
Asimismo, estas conclusiones en términos de la supervivencia han sido confirmadas recientemente por un metanálisis posterior de autores chinos (Yin W y colaboradores. Trastuzumab in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer patients: a meta-analysis of published randomized controlled trials. PLoS One. 6(6):e21030, 2011).
SIIC: ¿Cuáles fueron las diferencias entre ambas modalidades en relación con la cardiotoxicidad?
FP: De acuerdo con el análisis de la cardiotoxicidad grave, en el metanálisis de estudios concomitantes no se reconoció un incremento significativo del riesgo de eventos cardíacos graves. Los resultados fueron significativos para la cardiotoxicidad en los ensayos de tratamiento secuencial, pero estas conclusiones se deben probablemente a las diferencias en las definiciones de los criterios cardíacos de valoración y en la fracción de eyección ventricular izquierda necesaria para la distribución aleatoria para recibir trastuzumab. En forma global, la diferencia en el riesgo calculado para nuestro metanálisis fue del 1%.
SIIC: ¿Se analizó la repercusión de otros efectos adversos de la terapia con trastuzumab?
FP: No hemos analizado otros efectos adversos, ya que no constituían un criterio de valoración de los metanálisis.
SIIC: El cáncer de mama temprano de alto riesgo es la principal indicación de trastuzumab. Una proporción relevante de las mujeres que lo padecen son ancianas. ¿Se verificaron diferencias entre este subgrupo de pacientes y la población global de mujeres con cáncer de mama en estos metanálisis?
FP: Las personas añosas constituyen un desafío para el tratamiento, en especial cuando se utilizan fármacos potencialmente cardiotóxicos. Se dispone de escasos datos acerca de la toxicidad a largo plazo en las mujeres ancianas con cáncer de mama HER2 positivo, debido a que pocas pacientes de más de 70 años participan de los estudios de fase III. En nuestro trabajo, no se dispuso de datos de estas mujeres, dado que no se trató de un metanálisis de la información individual de las pacientes, sino de los datos de los estudios.
SIIC: La terapia adyuvante concomitante con trastuzumab parece relacionarse con beneficios mayores y significativos. ¿Cuáles son sus principales recomendaciones para la práctica clínica?
FP: Recomiendo que, en cumplimiento con las indicaciones aprobadas para el trastuzumab, este tratamiento se ofrezca del modo más temprano posible en el marco de la terapia adyuvante del cáncer de mama temprano HER2 positivo. Son preferibles los esquemas secuenciales con antraciclinas/taxanos, con taxanos de administración semanal, como se describe en los protocolos estadounidenses.
Sugiero que se proponga el uso de trastuzumab tanto en los esquemas semanales o trisemanales en forma concomitante con la indicación de paclitaxel. Si una paciente tiene contraindicaciones o no se considera candidata para la terapia con antraciclinas, el profesional debe proponer y discutir una combinación de carboplatino, taxanos y trastuzumab, como se empleó en el estudio Breast Cancer International Research Group (BCIRG). Recomendamos el trastuzumab incluso en mujeres con tumores HER2 positivos en estadio pT1bN0Mo, dado que hemos demostrado previamente que la presencia de HER2 constituye un factor de mal pronóstico aun en el cáncer de mama de menos de 1 cm (Petrelli F y colaboradores. Role of HER2-neu as a prognostic factor for survival and relapse in pT1a-bN0M0 breast cancer: a systematic review of the literature with a pooled-analysis. Med Oncol, 2012).
Conclusión breve
Principal: Obstetricia y Ginecología, Oncología, 