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SIIC: Se reconoce que la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) representa un factor asociado con peor pronóstico en las mujeres con cáncer de mama cuando no se ofrece terapia específica. ¿Qué papel fisiopatológico corresponde a este marcador?
Dr. Javier Cortés: El HER2 (por human epidermal receptor 2) es un oncogén que codifica a la proteína del mismo nombre. Esta proteína pertenece a una familia de 4 receptores, de los cuales HER2 es el más importante. Se trata de un receptor de membrana, cuya activación produce finalmente un aumento destacado de la proliferación celular. Por lo tanto, su sobreexpresión, producida casi siempre a expensas de una amplificación del gen, da lugar a un tumor de mayor agresividad y, en consecuencia, de peor pronóstico.
El trastuzumab constituye una alternativa terapéutica de gran relevancia en las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. ¿Cuál es el mecanismo de acción de este fármaco?
Aunque el mecanismo de acción del trastuzumab no es del todo bien conocido, se reconocen varios posibles mecanismos. Uno de estos procesos es la unión con el receptor HER2, lo que produce una inhibición de su señal; por lo tanto, actúa como si se inactivara el receptor, con inhibición de su cascada de señalización. Es decir, se detiene la activación producida por HER2.
Además de su efecto sobre el receptor HER2, el trastuzumab tiene otros mecanismos de acción. Por ejemplo, es un potente inductor de la respuesta inmunitaria (de la denominada citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos). Asimismo, es un antiangiogénico y es un proapoptótico. También produce sinergia e incrementa la actividad de los fármacos utilizados en la quimioterapia, pero los efectos más interesantes son su acción sobre la respuesta inmunitaria y la inhibición de la señalización dependiente de HER2.
Vale señalar que el pertuzumab también es un anticuerpo monoclonal contra HER2. ¿En qué se diferencia del trastuzumab?
El pertuzumab, efectivamente, también es un anticuerpo monoclonal que se une a HER2, pero en un epitope diferente al utilizado por el trastuzumab. El sitio de unión con el pertuzumab es el responsable de que se formen dímeros, es decir, de que HER2 pueda unirse con otros receptores de la familia (HER1, HER2, HER3 o HER4). Cuando el pertuzumab se une con HER2, esta dimerización no se produce y, en consecuencia, se impide la cascada de señalización mediada por la coactivación de receptores. Por lo tanto, se inhibe la unión de HER2 con otros receptores.
¿Se dispone de información de estudios preclínicos acerca de los efectos sinérgicos de trastuzumab y pertuzumab?
Sí, hay estudios destacados con animales en los cuales se observó como, claramente, la adición de ambos anticuerpos es mucho más potente que el efecto de cada uno de ellos utilizados de forma individual. En estos estudios se confirmó una acción netamente superior de la combinación en comparación con estos productos administrados como monoterapia.
En términos sinópticos, recuerde la metodología del estudio publicado por su grupo de investigación.
El tratamiento convencional de primera línea de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo es la combinación de quimioterapia con trastuzumab. Como se ha informado en estudios preclínicos y de fase II que la asociación de trastuzumab y pertuzumab era muy activa, como siguiente paso se propuso la comparación de esta estrategia combinada frente al uso de trastuzumab. Dado que el tratamiento estándar consiste en la asociación de quimioterapia y trastuzumab, en el grupo experimental se agregó pertuzumab a este esquema. El citostático utilizado fue docetaxel. Según mi parecer, los resultados hubieran sido iguales en forma independiente de la quimioterapia utilizada; probablemente con paclitaxel los resultados hubiesen sido similares.
De acuerdo con los resultados obtenidos, ¿fue posible distinguir diferencias en términos de eficacia entre aquellas mujeres que recibieron monoterapia con pertuzumab y las que recibieron terapia combinada con pertuzumab y trastuzumab?
Yo creo que las diferencias son absolutamente fantásticas. El objetivo principal del estudio era la supervivencia libre de progresión, que resultó claramente superior cuando el pertuzumab formaba parte del esquema de tratamiento. Tanto fue así, que la combinación de los 2 fármacos produjo casi un 40% de beneficios, lo que, en términos absolutos, significa un aumento de la mediana de la supervivencia libre de progresión de aproximadamente 6 meses. Esto constituye un dato francamente muy importante.
En términos de eficacia, esa información parece realmente muy impactante.
Y más aún; aunque los datos todavía no están publicados y se presentarán en San Antonio, esta combinación mejora la supervivencia global; esto es, las pacientes que reciben pertuzumab viven más. Es importante agregar que no podemos cuantificar aún cuanto más; tendremos los datos en los próximos congresos. De todos modos, en una comunicación en prensa ya se señala que el pertuzumab aumenta la supervivencia.
¿Qué puede decirnos del perfil de seguridad de estos esquemas de tratamiento?
La verdad que éste es uno de los elementos más fantásticos del estudio. Recuerdo que, cuando incluimos a las participantes en este protocolo, era difícil saber qué pacientes recibían placebo y cuáles recibían pertuzumab, porque la toxicidad era bastante parecida en los 2 grupos. Al parecer, el pertuzumab aumenta poco la toxicidad, con una incidencia algo mayor de diarrea y de neutropenias febriles. Yo creo que, en líneas generales, es un tratamiento muy bien tolerado.
En modelos previos, se ha advertido de la cardiotoxicidad vinculada con el tratamiento con trastuzumab. En el presente análisis, ¿cuáles fueron las consecuencias de la monoterapia con pertuzumab y de la terapia combinada sobre la función cardíaca?
Ya conocíamos por la experiencia previa de los estudios de fase II que el pertuzumab prácticamente no provocaba cardiotoxicidad. En el estudio CLEOPATRA, de fase III, el subgrupo de pacientes que recibieron pertuzumab tuvieron el mismo número de eventos tóxicos cardíacos que el grupo de mujeres que recibieron placebo (incluso, numéricamente, era algo menor, pero, con fines prácticos, no se aumenta la cardiotoxicidad).
La terapia combinada se asocia con beneficios clínicos y estadísticos. ¿Qué mecanismos moleculares podrían estar vinculados con el efecto sinérgico del tratamiento combinado?
Esta es una pregunta magnífica. No sabemos muy bien cómo actúa el trastuzumab y mucho menos como funcionan los nuevos fármacos. Hay varias hipótesis en distintos trabajos que buscan explicar por qué la combinación de estos 2 fármacos puede arrojar mejores resultados. Una de las posibles explicaciones señala que, cuando uno de estos productos se une al receptor HER2, la afinidad del receptor por el segundo fármaco es mucho mayor. Además, se presume que la inducción de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos es más elevada cuando hay dos anticuerpos en lugar de uno solo. No debe olvidarse que los dímeros HER2-HER3, por ejemplo, se han asociado con mecanismos de resistencia al trastuzumab; por lo tanto, es posible que el bloqueo de estos heterodímeros pueda contribuir a una mayor eficacia.
Yo creo que hay entonces varios mecanismos que pueden explicar la razón por la cual la combinación es más eficaz que el uso de estos fármacos como monoterapia.
Dadas las conclusiones logradas en este análisis, ¿cree que los resultados se encuentran en la misma línea que las conclusiones de estudios como NEOSPHERE o CLEOPATRA, entre otros?
Creo que sí. Lo que hoy sabemos a partir de todos los estudios que tenemos es que, en general, un bloqueo doble es mejor que un bloqueo simple. Esto se ha visto también con otros fármacos, como el lapatinib; cuando este producto se combina con trastuzumab, los resultados en estudios de neoadyuvancia y con pacientes con metástasis son mejores que cuando se utiliza un fármaco solo. El problema que se observa con lapatinib es que, en líneas generales, es un fármaco más tóxico y no se dispone de la facilidad de administración del pertuzumab.
En verdad, cuando utilizamos 2 fármacos que bloquean al receptor HER2, la actividad es mayor que para la indicación de uno solo. Esto se ha observado no sólo para el pertuzumab en los estudios CLEOPATRA y NEOSPHERE, sino también con el lapatinib en estudios como Neo ALTTO y otros.
En función de estos resultados, ¿le parece apropiado proponer la aprobación de la terapia combinada como abordaje de primera línea en las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo?
No sólo me parece apropiado: me parece absolutamente necesario e imprescindible.
Esta indicación eventual abarcaría a todos los grupos de edad, aun ante los efectos cardiotóxicos del trastuzumab?
Creo que sí. No veo signo alguno de alarma para sospechar que las pacientes mayores o con alguna alteración que pueden recibir trastuzumab no puedan recibir pertuzumab. Por lo tanto, en aquellas pacientes que son candidatas a recibir trastuzumab, también puede indicarse pertuzumab.
En el marco de estas afirmaciones y de su experiencia, ¿cuáles son sus recomendaciones para la práctica clínica cotidiana?
Mi primera recomendación es disfrutar con la oncología. Creo que estamos en un momento apasionante, en el que la investigación está dando sus frutos. Nuestras pacientes se cronifican más, viven más y mejor. Por lo tanto, éste es un buen momento y me gustaría señalarlo.
Además, hoy, cuando nos enfrentamos a una paciente con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2, creo que el tratamiento estándar debería consistir en la combinación de trastuzumab y pertuzumab. Se debería insistir con las agencias de regulación para disponer cuanto antes de esta asociación, para así beneficiar a nuestras pacientes.
Conclusión breve
Principal: Obstetricia y Ginecología, Oncología, 