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El descubrimiento del receptor del fibrinógeno plaquetario (GPIIb/IIIa) fue promisorio acerca del desarrollo final de un agente antiagregante de las plaquetas.1 Dado que la unión del fibrinógeno es un requisito indispensable para la agregación plaquetaria, las drogas que la inhiben fueron consideradas el más poderoso y efectivo agente antiplaquetario que podía esperarse. Se utilizaron tres estrategias para desarrollar los antagonistas GPIIb/IIIa. La primera fue los anticuerpos monoclonales. El anticuerpo 7E3 fue elaborado en humanos y el fragmento fab se comercializó como abciximab.2 La segunda estrategia utilizó péptidos de veneno de víbora, que contienen alrededor de 70 aminoácidos (desintegrinas) y son muy potentes antagonistas de esta GP.3 Se incorporaron al comercio como eptifibatide, un pequeño péptido cíclico.4 Si bien ambas estrategias producen muy potente efecto, no son activas por vía oral y solamente pueden ser administradas por vía endovenosa. Por lo mismo, su uso en forma rápida parece ser el único posible. Como se consideraba que el tratamiento ideal debía ser oral, varias empresas desarrollaron pequeñas moléculas inhibidoras. La primera fue el tirofiban.5 A pesar de que se trata de una pequeña molécula no peptídica, no resultó ser activa a través de la vía deseada y actualmente se la emplea como compuesto intravenoso. Han sido elaborados diversos compuestos activos por vía oral, entre los que se cuentan xemilofiban,6 orbofiban,7 lotrafiban8 y sibrafiban.9Los estudios clínicos favorecen el uso de inhibidores de la GPIIb/IIIa. El abciximab, eptifibatide y tirofiban mostraron beneficios en el tratamiento de síndromes agudos coronarios (SAC)10 y como adyuvantes en la angioplastia coronaria (AC).11 Hubo gran expectativa cuando estos compuestos de administración oral ingresaron en ensayos clínicos. A pesar de ser más potentes que sus contrapartidas endovenosas, estudios como EXCITE (xemilofiban),12 OPUS (orbofiban),13 BRAVO (lotrafiban)14 y SYMPHONY (sibrafiban)15,16 no mostraron beneficios en el tratamiento. De hecho, hubo tendencia hacia mayor número de eventos en los grupos de tratamiento.17 Esto plantea un problema muy desconcertante: ¿Cómo puede una droga administrada por vía oral no ofrecer beneficios cuando se compara con otra similar dada por vía endovenosaObjetivo Una diferencia importante entre las drogas orales y las endovenosas la constituyen los distintos objetivos con que fueron utilizadas en las pruebas clínicas. Los preparados intravenosos fueron usados en el SCA o la AC, y mostraron efectividad. Ello confirma el papel de las plaquetas en el SCA y en la oclusión posterior a la AC. Sin embargo, los compuestos orales se emplearon en pacientes de alto riesgo durante uno a dos años para la prevención de eventos posteriores. Estas son estrategias terapéuticas claramente diferentes. Se asumió que los eventos que ocurren en los pacientes con SCA son los mismos que aquellos que sobrevienen en pacientes con enfermedad cardíaca crónica. Los inhibidores orales fueron usados en esta nueva área terapéutica con un efecto no probado sobre las plaquetas. El problema al emplear una droga en un área terapéutica nueva es la dificultad para explicar el eventual fracaso. Cuando la droga no funciona, ¿ello es debido a la selección de un objetivo inadecuado o a una mala droga Varios de los pacientes de alto riesgo no lo eran en absoluto, mientras que las tasas de eventos fueron relativamente bajas en el grupo placebo. Posiblemente, las plaquetas no son tan importantes en los eventos de este grupo de pacientes, es decir, el objetivo puede haber sido inadecuado. ¿Hubo problemas con las drogas orales, esto es, eran malas drogas El tratamiento de pacientes agudos con un compuesto oral hubiera sido un mejor estudio clínico para analizar. Como éste es un grupo de pacientes conocido, para responder la pregunta sería posible confirmar que la droga funciona y determinar los regímenes de dosis apropiados. En consecuencia, nuevos objetivos podrían ser seleccionados y validados.Biodisponibilidad
Con drogas orales, la biodisponibilidad es un factor importante. Todos los antagonistas GPIIb/GPIIIa que fueron estudiados en ensayos clínicos tenían baja biodisponibilidad (aproximadamente entre 10% y 30%)7,18,19 con efectos alimentarios sustanciales. Este fenómeno suponía amplia diferencia entre el pico superior y el inferior de la droga en plasma, lo que habría sido exacerbado en los pacientes que hubieran perdido algunas dosis. Con análisis de 6 meses a 1 año de duración es esperable cierto número de dosis perdidas. La biodisponibilidad no hubiera sido un problema en el caso de la administración endovenosa.Dosis
Los antagonistas de la GPIIb/IIIa tienen relaciones de dosis-respuesta muy estrechas. Existe acuerdo acerca de que con el uso de estos fármacos el sangrado es una complicación. En consecuencia, las dosis fueron seleccionadas para minimizar el riesgo de hemorragia. Este procedimiento estuvo limitado por la elección del ensayo para fijar las dosis. Para varias de las drogas hay una diferencia importante en sus valores de IC50 cuando se comparan dosis bajas de agregación plaquetaria inducida por ADP con agregación plaquetaria inducida por TRAP. En muchos casos la combinación entre el deseo de evitar problemas de sangrado y el uso de un ensayo inapropiado genera la utilización de dosis subterapéuticas sobre los pacientes. Esto es significativo, ya que los beneficios de las drogas endovenosas se manifiestan solamente con niveles elevados de ocupación del receptor. En ciertos casos la dosificación por debajo de lo necesario fue deliberada. Se formó una opinión en los médicos generales acerca de que sería deseable 50% a 60% de la ocupación del receptor para el tratamiento crónico en el grupo placebo mientras que era necesaria el 90% para el tratamiento agudo. Para complicar todavía más las cosas, no había clara indicación del esquema a emplear. ¿Era el 50% de inhibición con ADP o con TRAP Mientras los antagonistas de la GPIIb/IIIa son eficaces para inhibir la agregación plaquetaria inducida por todos los agonistas, hay una diferencia significativa en el IC50 entre los diferentes tipos y en distintos esquemas.18 No obstante, no hay evidencia de que bajos niveles de ocupación del receptor provean beneficio para el uso crónico. En estudios clínicos de los compuestos orales hubo evidencia de bajos niveles de ocupación del receptor.20 De hecho, hay inclusive pruebas de que este fenómeno también ocurre en pacientes bajo tratamientos intravenosos.20Agonismo parcial
Mientras que las dosis subterapéuticas pueden explicar de hecho un nivel reducido de eficacia para los antagonistas orales de la GPIIb/IIIa, no pueden explicar la falta total de beneficio con tendencia hacia el incremento en los eventos trombóticos. Como parte de la fase II del estudio para el orbofiban, nosotros evaluamos los efectos del tratamiento sobre la función plaquetaria. Para nuestra sorpresa, los pacientes tratados mostraban aumento en los marcadores de la activación plaquetaria en comparación con los controles.21,22 Esto reforzaría la evidencia acerca de un incremento en los eventos trombóticos en pacientes tratados. No obstante, no explica por qué un agente antiplaquetario puede reforzar más que inhibir la activación plaquetaria. Originalmente, GPIIb/IIIa fue visto sólo como un complejo de unión con el fibrinógeno sobre las plaquetas. Aunque el hecho de que fue siempre denominado receptor del fibrinógeno, nunca se lo consideró verdaderamente como tal. Una de las propiedades clave de los receptores es la de comportarse como traductor de señales, y como la acción intracelular del GPIIb/IIIa es muy corta y no poseía dominios de señales conocidos, no se pensaba que fuese capaz de intervenir en este proceso. Ciertamente, las integrinas en general fueron consideradas como moléculas de adhesión celular y no como receptores. Sin embargo, pronto apareció evidencia indicadora de que las integrinas desempeñaban alguna función en la señalización. En algunas células, la adhesión a la matriz fue requerida para una función celular normal. Esta adhesión fue muy específica, ya que tenía que involucrar la ligadura de integrinas a uniones especiales. Los receptores de integrinas parecían generar señales accesorias que aplicaban la célula a la función.23 Pese a la creciente evidencia en favor del papel de las integrinas en la señalización, siguió considerándose que la GPIIb/IIIa carecía de actividad de señalización celular dado que la unión del fibrinógeno ocurrió después de la activación plaquetaria, por lo que no hubo evidencia de que existiera un papel de señalización del GPIIb/IIIa. De todos modos, estas drogas inhiben la agregación, así que, ¿cuál es la diferenciaRecientemente ha habido una progresiva toma de conciencia sobre la importancia de la GPIIb/IIIa mediada por señales de adentro hacia fuera. Es claro que los dominios citoplasmáticos de la glucoproteína son importantes en la transducción de señales.24 El receptor ha demostrado también poseer actividad de isomerasa de disulfuro.25 Esta capacidad para reubicar las uniones disulfuro puede ser esencial en los procesos de señalización. La unión del fibrinógeno no es el paso final en la agregación, mientras que la señal generada por la unión de éste también es fundamental. La naturaleza de la señal es desconocida; sin embargo, parece ser independiente del tromboxano tal como todos los pacientes que presentan marcadores de activación plaquetaria lo fueron sobre la aspirina.La capacidad de señalización del GPIIb/IIIa puede ser importante en el fracaso de los agentes orales. La señalización mediada por el receptor sobre sí mismo parece tener escaso efecto, como los antagonistas de la GPIIb/IIIa no tienen efectos detectables sobre la función plaquetaria a cualquier dosis. No obstante, en la presencia de un agonista débil tal como una concentración umbral de ADP, bajas concentraciones de los inhibidores causan aumento en la agregación plaquetaria.21 Farmacológicamente, esto ha sido descripto como agonismo parcial. Sin embargo sería más adecuado describirlo como un sistema de función dual de receptor con alto porcentaje de receptores de repuesto. GPIIb/IIIa media la ligadura cruzada de plaquetas vía fibrinógeno y también genera señales de activación. El fibrinógeno, como molécula divalente, tiene tanto la capacidad de ligar en forma cruzada dos receptores como generar una señal mientras que los antagonistas pueden activar el receptor pero no realizar la unión cruzada. Así, hay agonistas completos para la señalización y antagonistas completos para la agregación. Hay elevado porcentaje de receptores de repuesto, y la ocupación de un número relativamente pequeño de receptores por el fibrinógeno es suficiente para provocar la agregación plaquetaria. Igualmente, la ocupación de unos pocos receptores es suficiente para disparar un máximo de señales. Este mecanismo es responsable de la estrecha relación dosis-respuesta con estas drogas. Además si un escaso número de receptores es ocupado por el antagonista de la GPIIb/IIIa, puede ser generada una señal de activación mientras que al mismo tiempo hay suficientes receptores libres para permitir la agregación que va a acontecer. Esta señal de activación es débil, pero actuará para amplificar otras señales. En el caso de pacientes con SCA, hay numerosas fuentes de estímulos protrombóticos para iniciar un evento trombótico.Sitios de unión regulados por ligandos
Cuando los inhibidores de la GPIIb/IIIa se unen a ella, ésta sufre cambios de conformación.26 Tales cambios pueden ser identificados por anticuerpos que reconocen epitopes específicos dependientes de la droga, conocidos como sitios de unión regulados por ligandos (SURL). Hay dos clases de SURL con un tipo de epitope que se torna expuesto sobre la unión con la droga (sitios de unión inducidos por ligandos, SUIL)27 y el otro se atenúa sobre la unión con la droga (sitios de unión atenuados por ligandos, SUAL).28 Estos cambios de conformación están asociados con la activación del receptor, que genera que las plaquetas en reposo fijadas en la presencia del inhibidor y lavadas se vuelvan competentes para ligar el fibrinógeno soluble.29 Esto parece independiente de la activación de la plaqueta y es probablemente debido a que la droga abre el sitio de unión, que permanece abierto después de la exposición al paraformaldehído. D3GP3 es un ejemplo de anticuerpo que reconoce un SUIL, pero no liga a las plaquetas excepto en presencia del antagonista de la GPIIb/IIIa.30 Mab2 es un ejemplo de anticuerpo sensible a SUAL mediado por drogas, mientras que su unión está disminuida en la presencia de algunos antagonistas de la GPIIb/IIIa.31Es posible dividir a estos antagonistas en dos grupos, según sus efectos sobre los SURL. En un grupo está el abciximab, que no tiene actividad SUAL, en tanto que todos los inhibidores de moléculas pequeñas, tanto IV como orales, están en el otro grupo como mediadores de la actividad SUAL.31 Todas las drogas clínicamente utilizadas tienen baja actividad SUIL, sugiriendo que ésta puede no tener participación en los efectos protrombóticos de los antagonistas de la GPIIb/IIIa. Los datos clínicos confirman esta división, ya que el abciximab ha demostrado fehacientemente mayor eficacia que las moléculas pequeñas, aun los compuestos IV.32 Tal cosa indica que la inducción de SUAL puede ser la clave de los problemas con los antagonistas de la GPIIb/IIIa.Farmacocinética y antagonistas de la GPIIb/IIIa
Existe un polimorfismo conocido de la GPIIb/IIIa caracterizado por una sustitución de prolina (PLA1) por leucina (PLA2) en la posición 33 de la GPIIIa. Se lo ha tomado como factor de riesgo en la enfermedad cardiovascular.33 También hay evidencia de que la afinidad de los antagonistas de la GPIIb/IIIa para el receptor está afectada por el polimorfismo de PLA2.34 En el estudio OPUS, el orbofiban se asoció con mayor número de eventos en la población con PLA2, mientras que tuvo un efecto reducido sobre el sangrado.35 Esto puede ser explicado por una afinidad menor del orbofiban a la forma PLA2 del receptor, lo que explicaría los menores efectos sobre la hemorragia (menor inhibición) y el riesgo aumentado (menor inhibición). Los efectos de activación plaquetaria del orbofiban pueden ser mayores sobre la forma PLA2 de la GPIIb/IIIa.Qué anduvo mal con los antagonistas GPIIb/IIIa
El fracaso de los antagonistas obedeció a una combinación de factores, varios de los cuales no resultaron exclusivos de los compuestos orales. El primer problema fue la elección del objetivo. El tratamiento crónico con un antagonista de la GPIIb/IIIa en la prevención de futuros eventos fue un objetivo no probado y el grado de inhibición requerido no era conocido. Se ignora si estos eventos en los pacientes crónicos están mediados por plaquetas. Para el caso, se ha sugerido que el espasmo vascular puede ser la causa primaria. Las plaquetas pueden jugar un papel en la secreción vasoactiva de los agentes sólo cuando están activadas.36. El agonismo parcial fue un problema con todos los inhibidores orales pero no difirió de lo que sucedió con los compuestos IV. Sin embargo, en combinación con la baja biodisponibilidad y el tratamiento crónico, este fenómeno podría llevar a una situación de protrombosis. La baja biodisponibilidad lleva a niveles mínimos de la concentración de la droga muy bajos y el tratamiento crónico a una oportunidad mayor de que el paciente pierda una dosis, que genere a su vez concentraciones mínimas aún más bajas. Este fenómeno fue además exacerbado por el papel del polimorfismo PLA2, que contribuía a valores de inhibición más bajos todavía. La combinación de las concentraciones mínimas bajas y el agonismo parcial causan aumento en la activación plaquetaria. Este problema no existe con los compuestos IV; mientras los pacientes experimentan un nivel plasmático alto continuo de la droga a lo largo del período de tratamiento, también su exposición a la droga es sólo por un tiempo limitado.Futuro de los antagonistas de la GPIIb/IIIa orales
Pese al fracaso de los inhibidores orales en los ensayos clínicos, hay todavía una esperanza para esta clase de agentes. Uno de los problemas con los ensayos iniciales es que el procedimiento científico básico no se ha completado. Hay limitada comprensión sobre el funcionamiento normal de los antagonistas de la GPIIb/IIIa. Actualmente comprendemos mucho más acerca de los mecanismos de señalización de este receptor. Los inhibidores deberían tener elevada biodisponibilidad para asegurar niveles plasmáticos estables. No deberían poseer actividad agonista parcial a pesar de que se desconoce si esto es posible, porque todas las drogas poseen cierta forma de agonismo parcial. No deberían inducir tanto SUIL como SUAL. Si bien no hay evidencia trascendente de que alguna de ellas está involucrada en el fracaso de las drogas orales, es prudente minimizar los problemas potenciales. Finalmente, también es importante elegir el objetivo clínico adecuado. La indicación para alguno de los nuevos inhibidores orales debería ser la misma de los compuestos IV. Existe una categoría terapéutica probada y la droga funcionaría eficazmente. La dosis inicial se debe administrar durante una a dos semanas y, si este esquema resulta exitoso, entonces se podría extender la ventana de tratamiento. No obstante, aun para indicaciones en condiciones agudas hay necesidad de preparaciones orales. Una formulación por tal vía sería más económica, más sencilla de administrar y permitiría que más pacientes accedan a esta alternativa terapéutica.