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PAPEL DE LA AZATIOPRINA Y LA 6-MERCAPTOPURINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
(especial para SIIC © Derechos reservados)
gisbert.jpg Autor:
Javier P. Gisbert
Columnista Experto de SIIC



Artículos publicados por Javier P. Gisbert 
Coautores
Fernando Gomollón* José Maté** José María Pajares** 
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Miguel Servet, Zaragoza, España*
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid, España**

Recepción del artículo: 29 de septiembre, 2003

Aprobación: 29 de octubre, 2003

Primera edición: 16 de diciembre, 2003

Conclusión breve
La posibilidad de que el tratamiento con Azatioprina y 6 Mercaptopurina en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se asocie con un incremento del riesgo de sufrir neoplasias no está definitivamente aclarada, pero en todo caso la probabilidad parece ser mínima y los beneficios del tratamiento compensan los riesgos potenciales.

Resumen

La azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP) representan piezas clave en la terapia inmunodepresora de la enfermedad inflamatoria intestinal, fundamentalmente en los casos corticorresistentes y corticodependientes. Existe evidencia sobre su eficacia en la inducción de la remisión y el mantenimiento de ésta. Estos fármacos parecen ser útiles en la enfermedad de Crohn fistulizante, aunque la experiencia basada en estudios controlados es muy reducida. En niños, tanto los efectos beneficiosos como el perfil de seguridad son muy similares a los descritos en adultos. La dosis efectiva de AZA es de 2-3 mg/kg/día, y de 1.5 mg/kg/día para la 6-MP. Algunos estudios han demostrado correlación entre el fenotipo/genotipo de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) y el riesgo de mielotoxicidad, aunque su monitorización no elimina la necesidad de continuar realizando controles analíticos periódicos. La AZA y la 6-MP no parecen ser teratogénicas, por lo que la decisión de suspenderlas antes de la concepción y durante el embarazo no está basada en la evidencia científica. La posibilidad de que el tratamiento con AZA/6-MP se asocie con mayor riesgo de sufrir neoplasias no está definitivamente aclarada; en todo caso, parece ser mínima, y los beneficios compensan los riesgos potenciales.

Palabras clave
Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, azatioprina, 6-mercaptopurina, tiopurina metiltransferasa

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/20068

Especialidades
Principal: Gastroenterología
Relacionadas: EpidemiologíaFarmacologíaInmunologíaMedicina Interna

Enviar correspondencia a:
Dr. Javier P. Gisbert. Playa de Mojácar 29. Urbanización Bonanza. 28669 Boadilla del Monte, Madrid, España.

PAPEL DE LA AZATIOPRINA Y LA 6-MERCAPTOPURINA EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo

Introducción
La azatioprina (AZA) y su metabolito la 6-mercaptopurina (6-MP) son análogos de las purinas, con actividad inmunodepresora, que representan piezas clave en la terapia encaminada a prevenir el rechazo tras el trasplante de órganos. También se utilizan para el tratamiento de diversos procesos autoinmunitarios y de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), un grupo de entidades clínicas entre las que destacan la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). En estas últimas, los esteroides y los 5-aminosalicilatos suelen considerarse como los tratamientos de primera elección, mientras que la AZA y la 6-MP se emplean fundamentalmente en los pacientes que no responden al tratamiento con esteroides (corticorresistencia), en los que no es posible reducir o interrumpir su administración (corticodependencia) o en los casos con EC fistulizante refractaria al tratamiento antibiótico.1 Aunque el uso de estos fármacos inmunodepresores en las EII está muy extendido, fundamentalmente con el objetivo de permitir la reducción o la supresión de los esteroides en los pacientes dependientes de éstos, todavía hoy existen numerosas incógnitas sobre el papel que desempeñan o que realmente deberían desempeñar en esta enfermedad. Si bien es cierto que existen excelentes revisiones realizadas desde la perspectiva farmacológica, son escasas las actualizaciones que se plantean desde el punto de vista del clínico que se enfrenta, en el día a día, ante los problemas del paciente concreto con EII tratado con inmunodepresores. De este modo, el empleo de la AZA y 6-MP en la práctica clínica plantea aún hoy numerosos interrogantes. En una revisión previa se enumeraron una serie de preguntas, de índole eminentemente práctica, referentes al empleo de AZA o 6-MP en las EII, a las cuales se respondió basándose en la mejor evidencia científica disponible.2 En la presente revisión se integrarán los resultados y avances que se han producido desde entonces.

¿Cuál es la eficacia de la AZA y 6-MP en la inducción de la remisión de las EII

Enfermedad de Crohn. La evidencia sobre la eficacia de la AZA/6-MP en el tratamiento de la EC proviene de diversos ensayos clínicos que han sido compendiados en dos metaanálisis. El primero de ellos, realizado por Pearson et al,3 demostró un efecto positivo del tratamiento con estos fármacos, con una odds ratio (OR) frente al placebo de 3,09 y un intervalo de confianza del 95% (IC 95%) de 2,45 a 3,91. El segundo metaanálisis, llevado a cabo por la colaboración Cochrane,4 es una actualización del primero. En él se incluyeron 8 estudios aleatorizados en los que se comparaban estos fármacos frente a placebo.5-12 En resumen, la OR de la respuesta clínica a AZA/6-MP frente al placebo fue de 2,36, con un IC 95% de 1,57 a 3,53. Este resultado se traduce en un "numero de pacientes necesario a tratar" (number needed to treat o NNT) para conseguir la mejoría de uno de ellos (en comparación con el placebo) de 5, lo que supone una cifra aceptablemente baja. Además, este metaanálisis demuestra que la OR para el efecto "ahorrador" de esteroides al administrar AZA/6-MP es de 3,8 (IC 95%, 2,14-6,96), lo que corresponde a un NNT tan bajo como de 3. Una ventaja de la AZA y de la 6-MP es que, una vez inducida la remisión, la continuación de éstos puede ser útil y emplearse para mantenerla (véase el siguiente apartado). Para finalizar, habría que recalcar que cuando hablamos de la inducción de la remisión en la EC nos referimos, evidentemente, únicamente a los casos leves o moderados, ya que el lento comienzo de acción de la AZA/6-MP no permite el rápido control de los síntomas que se precisa en los casos graves. Es en esta última situación donde otros fármacos de aparición más reciente, como el infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el factor de necrosis tumoral, podría tener un papel más preponderante.13

Colitis ulcerosa. La evidencia científica disponible sobre el papel de la AZA y 6-MP en la CU es más limitada que en la EC, ya que tan sólo se han publicado tres estudios controlados con placebo que evalúen la eficacia de estos fármacos en la inducción de la remisión en pacientes con CU activa14-16 En el primero de ellos,14 80 pacientes con CU activa fueron aleatorizados a recibir 2,5 mg/kg/día de AZA o placebo durante un año, administrándose en ambos grupos una pauta inicial descendente de esteroides. Tras un mes de tratamiento el porcentaje de pacientes que habían alcanzado la remisión no cambió significativamente entre ambos grupos (77% y 67%, respectivamente para la AZA y para el placebo). No obstante, el efecto de la AZA/6-MP no comienza a manifestarse hasta pasados algunos meses, por lo que la evaluación de la remisión tan pronto como al cabo de 4 semanas en este estudio no parece adecuada. En un segundo estudio15 se comparó un tratamiento con AZA (2,5 mg/kg/día) frente a otro con sulfasalazina en pacientes con CU activa y se constató una mejoría en el 60% y el 80% de los grupos, diferencias que no alcanzaron significación estadística y que sugieren que ambos fármacos son igualmente eficaces (o igualmente ineficaces, ya que no se disponía de un grupo placebo) para la inducción de la remisión. En el tercer estudio16 se incluyeron pacientes con CU grave, que habían sufrido una recidiva precoz tras haber recibido tratamiento con esteroides. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir sulfasalazina, prednisona y AZA (2 mg/kg/día), o los dos primeros fármacos más placebo. La tasa de remisión clínica fue similar en ambos grupos, aunque hubo menos recidivas en el grupo tratado con AZA. En otro estudio controlado, aunque no frente a placebo, realizado en un grupo de pacientes con CU corticodependiente, se compararon tres estrategias de tratamiento: 6-MP (1,5 mg/kg/día), metotrexate (15 mg/semana) y 5-aminosalicilatos (3 g/día). El porcentaje de remisión fue superior en el primer grupo (79%) que en el segundo (58%) y el tercero (25%).17 Por último, otros estudios no controlados o no aleatorizados han demostrado, especialmente en pacientes con CU corticoresistente, que la AZA/6-MP es eficaz para inducir la remisión clínica.18-20 En resumen, aunque existen algunos datos a favor del empleo de la AZA/6-MP con la intención de inducir la remisión en la CU activa, especialmente en la corticoresistente o corticodependiente, es evidente que se precisan más estudios para poder concluir con seguridad que estos fármacos son eficaces en esta situación clínica.

¿Cuál es la eficacia de la AZA y 6-MP en el mantenimiento de la remisión de las EII

Enfermedad de Crohn. Como ocurría con la inducción de la remisión de la EC, la evidencia científica sobre la eficacia de la AZA/6-MP en el mantenimiento de la misma se basa en una serie de estudios incluidos en un metaanálisis realizado por la colaboración Cochrane.21 Para llevarlo a cabo se seleccionaron 5 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo.5,11,12,22,23. La OR del efecto de la AZA/6-MP en comparación con el placebo, con respecto al mantenimiento de la remisión, fue de 2,16 (IC 95%, 1,35-3,47), con un NNT de 7. Además, como ocurría con la inducción de la remisión, este metaanálisis demuestra que la OR para el efecto "ahorrador" de esteroides al administrar AZA/6-MP es también elevado (5,22; IC 95%, 1,06-25,7), lo que corresponde a un NNT de tan sólo 3. Es preciso destacar que este efecto de la AZA/6-MP contrasta radicalmente con el de los esteroides, fármacos que aunque muy efectivos para el tratamiento del brote agudo de la enfermedad, son ineficaces para mantener la remisión.24 Por último, cabría recalcar que aunque estos fármacos son relativamente eficaces en el mantenimiento de la remisión de la EC, un porcentaje considerable de pacientes sufren una recidiva a pesar del tratamiento. Aunque algunos autores han descrito algunas variables predictoras de dicha recidiva,25 sus resultados no han sido confirmados por otros estudios, por lo que actualmente somos incapaces de predecir con fiabilidad qué pacientes responderán finalmente a la terapia con AZA/6-MP, lo que constituye una limitación importante.

Colitis ulcerosa. Como ocurría con la inducción de la remisión, la eficacia de estos fármacos en el mantenimiento de la remisión de la CU ha sido también menos (o peor) estudiada que en el caso de la EC. Jewell et al14 aleatorizaron 80 pacientes con CU activa a recibir 2,5 mg/kg/día de AZA o placebo durante un año, durante el cual el 40% de los enfermos tratados con AZA mantuvieron la remisión, mientras que esto sólo ocurrió en el 22% de los que recibieron placebo. Hawthorne et al26 llevaron a cabo un estudio doble ciego en el que un grupo de pacientes con CU que había recibido AZA durante al menos 6 meses y que estaban en remisión clínica eran aleatorizados a seguir con dicho tratamiento o a cambiar a placebo. La tasa de recidiva anual en el grupo que recibió AZA fue del 36%, mientras que esta cifra ascendió al 59% cuando se administró placebo. Maté et al17 realizaron un estudio controlado en el que se compararon tres terapias en un grupo de pacientes con CU corticodependiente: 6-MP (1,5 mg/kg/día), metotrexate (15 mg/semana) y 5-aminosalicilatos (3 g/día). La remisión clínica logró mantenerse en el 64% de los pacientes tratados con 6-MP, mientras que esto sólo fue posible en el 14% y el 0% de los otros dos grupos, respectivamente. Christodoulou et al27 demostraron que la AZA (en combinación con 5-aminosalicilatos y esteroides) evitaba la recidiva clínica en el 94% de los pacientes con CU. Sood et al28 llevaron a cabo un estudio aleatorizado en el que los pacientes con CU recibieron tratamiento con AZA o con sulfasalazina con la intención de prevenir la aparición de recidivas, demostrando que ambas alternativas terapéuticas eran comparables. En otro estudio también aleatorizado, estos mismos autores29 demostraron que la incidencia de recidiva a lo largo de un año era significativamente menor en los pacientes tratados con sulfasalazina más AZA que en aquellos que recibieron sulfasalazina más placebo (23% frente al 56%, respectivamente). En otro estudio reciente, la adición de sulfasalazina al tratamiento de mantenimiento con AZA no aportó beneficios en la prevención de la recidiva de la EII.30 Otros estudios no controlados sugieren que la AZA/6-MP es tan efectiva para mantener la remisión clínica como ocurría en el caso de la EC.31 Por último, con respecto al efecto "ahorrador" de esteroides de la AZA/6-MP en el tratamiento de la CU, dos estudios confirman su utilidad.32,33 En el primero de ellos,32 30 pacientes con CU corticodependiente durante al menos 3 meses fueron tratados con AZA 1,5 mg/kg/día o con placebo durante 6 meses, durante los cuales se intentó reducir progresivamente la dosis de esteroides. En el grupo placebo esta reducción no fue estadísticamente significativa, mientras que en el grupo tratado con AZA fue posible reducir la dosis de prednisona desde 13,9 hasta 7,9 mg/día, diferencia que sí alcanzó significación estadística. En el segundo estudio33 se incluyeron 44 pacientes con CU que precisaban tratamiento con esteroides, a los que se administró AZA (2-2,5 mg/kg/día) o placebo durante 6 meses. En el grupo placebo la dosis de prednisona se pudo disminuir hasta 13,6 mg/día, mientras que en el grupo tratado con AZA esta reducción fue mucho más marcada (hasta 2,3 mg/día). Por último, se ha sugerido que la AZA podría ayudar a mantener la remisión de forma más eficaz que la ciclosporina oral en aquellos casos de CU refractaria a esteroides que han respondido inicialmente al tratamiento con ciclosporina i.v. 34 Incluso, más recientemente se ha demostrado que el tratamiento con AZA podría llegar a hacer innecesaria la administración de ciclosporina oral en aquellos pacientes que inicialmente habían recibido este fármaco por vía endovenosa para controlar un brote de CU corticorefractario.35 Para finalizar este apartado, es preciso señalar que en los pacientes con EC la indicación de administrar AZA/6-MP con la intención de mantener la remisión a largo plazo está plenamente justificada, ya que la alternativa quirúrgica debe reservarse para los casos con complicaciones de la enfermedad; sin embargo, en los pacientes con CU de larga evolución, sobre todo en aquellos con una afectación de tipo pancolitis, se deben considerar otros factores a la hora de tomar la decisión de iniciar tratamiento con inmunomoduladores, como son el riesgo de cáncer y la disponibilidad de tratamiento quirúrgico, puntos que necesariamente deben discutirse con el paciente.36

¿Cuál es el papel de la AZA y 6-MP en el tratamiento de la EC fistulizante
Dentro de los fármacos inmunodepresores, la AZA y la 6-MP son los que más frecuentemente han sido empleados en el tratamiento de las fístulas de la EC.37 Inicialmente su uso se fundamentaba en los resultados de estudios no controlados38-41 Aún hoy, la experiencia basada en estudios controlados frente a placebo es muy limitada. En un metaanálisis3 que valora la eficacia de la AZA/6-MP en la EC se describió una respuesta favorable de las fístulas en cinco de los estudios incluidos.7,9,10,12,23 Así, la respuesta en los pacientes que recibían 6-MP fue del 54%, y del 21% en el grupo tratado con placebo, resultando una OR global de 4,4 (IC 95%, 1,5-13) a favor de este fármaco en la curación o mejoría de las fístulas. No obstante, la mayoría de los pacientes incluidos en este metaanálisis provenían de un solo estudio, el llevado a cabo por Present et al, 9 si bien es cierto que este estudio posee indudables virtudes, como su cuidadoso diseño y la utilización de dosis elevadas de AZA/6-MP durante un período de tiempo suficientemente largo como para detectar los efectos beneficiosos. Por otra parte, los datos de dos estudios que no demostraron una mejoría estadísticamente significativa de la 6-MP frente al placebo6,11 no pudieron ser incluidos en dicho metaanálisis. En el estudio previamente mencionado de Present et al9 los autores trataron a 36 pacientes con 6-MP y lograron el cierre completo de las fístulas en el 31% de los casos, frente a tan sólo el 6% con placebo; aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística, ello probablemente se deba a un error "tipo beta" consecuencia del reducido número de pacientes incluidos en este estudio. Por otra parte, se demostró una respuesta parcial en el 24% y 18% de los casos, respectivamente con 6-MP y con placebo. Por tanto, la respuesta global, tanto parcial como completa, fue del 55% en los pacientes que recibieron tratamiento inmunodepresor, frente al 24% en aquellos que recibieron placebo. En un estudio posterior, el mismo grupo de autores39 administraron 6-MP (a dosis de 1,5 mg/kg/día) a 34 pacientes con EC fistulizante y lograron una tasa de curación completa del 39% y una mejoría en un 26% adicional. En este estudio, el tiempo medio necesario para observar el efecto beneficioso fue largo, de aproximadamente tres meses, y una cuarta parte de los pacientes requirió más de cuatro meses. De los seis pacientes que sufrían una fístula rectovaginal, en dos se logró el cierre completo de la lesión, y en uno más la mejoría. Por su parte, O\'Brien et al42 administraron AZA a 26 pacientes con EC fistulizante y comprobaron el cierre completo de las fístulas en el 31% de los casos, mientras que en el 54% la curación fue parcial. La mayoría de los pacientes que responden inicialmente al tratamiento con AZA/6-MP continúan haciéndolo mientras reciben el fármaco; sin embargo, en un porcentaje elevado de los casos la fístula recidiva al suspender el tratamiento inmunodepresor, aunque los pacientes habitualmente responden bien al reintroducirlo.39 Estos fármacos inmunodepresores han sido empleados fundamentalmente en el tratamiento de las fístulas de localización perineal, pero también han sido evaluados en pacientes con otros tipos de fístulas. Por ejemplo, algunos autores han obtenido buenos resultados al emplear AZA/6-MP en algún paciente aislado con fístulas gastrocólicas.43,44 Por otra parte, de los seis pacientes con fístula rectovaginal tratados con 6-MP por Korelitz et al,39 se logró el cierre completo de la lesión en dos de ellos, y en uno más la mejoría. Margolin et al45 administraron 6-MP a 12 pacientes con fístula enterovesical que no habían respondido al tratamiento previo con sulfasalazina, esteroides y antibióticos, consiguiendo el control de la actividad de la EC intestinal y de las manifestaciones de la fístula en nueve de los casos. Por último, Glass et al46 han comunicado la desaparición de la neumaturia en tres pacientes con fístulas enterovesicales tratados con AZA. En resumen, la AZA y la 6-MP parecen ser útiles en el tratamiento de la EC fistulizante, aunque, hasta ahora, la experiencia basada en estudios controlados frente a placebo es muy reducida. Por otra parte, el problema fundamental de estos fármacos es su lento comienzo de acción, lo que limita considerablemente su uso, especialmente en los casos más graves. Es en esta última situación en donde otros fármacos que tienen un comienzo de acción más rápido, como el infliximab, aportan importantes ventajas al tratamiento.13,37 En este sentido, algunos estudios sugieren que el tratamiento concomitante con AZA (de mantenimiento) en los pacientes tratados inicialmente con infliximab podría incrementar o prolongar el efecto beneficioso obtenido por éste no sólo en la EC de tipo inflamatorio47-49 sino también en la de tipo fistulizante,50 aunque no todos los autores han podido demostrar el beneficio de la terapia inmunodepresora combinada en esta última variante de EC. 48,49,51,52

¿Desempeña la AZA/6-MP algún papel en la prevención de la recurrencia postoperatoria de la EC
En la EC, la recurrencia de las lesiones en la vertiente ileal de la anastomosis tras la resección quirúrgica, aparentemente curativa, es un fenómeno frecuente, lo que recalca la necesidad de identificar algún tratamiento que reduzca dicha recidiva. Algunos autores han demostrado que la AZA es eficaz en la curación de las lesiones mucosas que aparecen en la recurrencia ileal de la EC.53 Aunque clásicamente se ha sugerido que la AZA/6-MP podría ser efectiva para prevenir la recurrencia tras la cirugía de resección en los pacientes con EC, la experiencia que se tiene en esta indicación es muy escasa54,55 y el algunos casos proveniente de estudios retrospectivos.56 En un estudio preliminar, 131 pacientes con EC en los que la enfermedad se encontraba en remisión tras haberse realizado cirugía de resección fueron aleatorizados a recibir 6-MP (50 mg/día), Pentasa o placebo durante 2 años.57 En comparación con el grupo placebo, las tasas de recurrencia clínica, endoscópica y radiológica fueron significativamente menos frecuentes en los pacientes que recibieron 6-MP (53% frente al 70%). En otro estudio no aleatorizado, 39 pacientes a los que se había realizado una resección ileal o ileocecal recibieron 5-aminosalicilatos (3 g/día) o AZA (50 mg/día) inmediatamente tras la intervención y durante 2 años.58 Aunque el porcentaje de recurrencia fue menor en el grupo tratado con AZA, las diferencias no alcanzaron significación estadística, probablemente por el reducido tamaño muestral del estudio. Un último estudio59 incluyó a 10 pacientes con EC intervenidos por diversas complicaciones, la mitad de los cuales comenzó tratamiento con 6-MP tras la cirugía y la otra mitad recibió únicamente esteroides y 5-aminosalicilatos. Dos años después de la resección no se había identificado recidiva alguna en el grupo tratado con 6-MP, mientras que más de la mitad de los que no habían recibido este fármaco presentaba una recurrencia. Finalmente, cabría destacar que las dosis de AZA/6-MP utilizadas en los estudios comparativos frente a 5-aminosalicilatos han sido relativamente bajas, lo que sugiere que, probablemente, los efectos habrían sido aún más evidentes de haberse empleados dosis más elevadas.

¿Puede considerarse el tratamiento precoz con AZA/6-MP, desde el momento del diagnóstico, como una opción terapéutica en algunos pacientes con EII
Debido a que el comienzo de acción de la AZA/6-MP es relativamente lento y a que estos fármacos pueden en ocasiones producir efectos secundarios graves, tradicionalmente no se han considerado como fármacos de primera elección sino como de uso "restringido" para algunas situaciones como la corticoresistencia, corticodependencia o el tratamiento de la EC fistulizante que no responde a otras medidas como el metronidazol y/o el ciprofloxacino. Sin embargo, recientemente se ha publicado un estudio que sugiere que el empleo precoz de 6-MP podría disminuir la exposición a los esteroides durante el primer año tras haberse diagnosticado la EC.60 En este estudio se incluyeron 55 niños en los que se había diagnosticado por primera vez una EC, tras lo cual fueron aleatorizados a recibir, además de prednisona, 6-MP (1,5 mg/kg/día) o placebo. Tras 12 meses de seguimiento, el porcentaje de pacientes en remisión fue mayor en el grupo tratado con 6-MP (91% versus 53%) y, además, estos pacientes recibieron menos dosis acumuladas de esteroides. No obstante, se precisan más estudios que confirmen que la administración precoz de AZA/6-MP se asocia con una modificación de la evolución de las EII (esto es, una menor incidencia de complicaciones como fístulas o estenosis, un menor requerimiento de cirugía, etc.), y que identifiquen qué pacientes serían candidatos a esta terapia preventiva, antes de poder recomendar su uso precoz de forma rutinaria. 61 En este sentido, se ha sugerido que los pacientes con una colitis de Crohn extensa, subgrupo que con gran frecuencia terminará siendo esteroide-dependiente, podrían ser candidatos a tratamiento precoz con AZA/6-MP. 60,61 Otros pacientes potencialmente candidatos a recibir tratamiento con AZA/6-MP desde el comienzo podrían ser aquellos con complicaciones perianales de una cierta gravedad. En el extremo contrario, muchos pacientes con EC exclusivamente ileal no requerirán esteroides de forma continua y por tanto no precisarán nunca tratamiento inmunodepresor.

¿Cuál es la experiencia de la AZA/6-MP en el tratamiento de las EII de la infancia
Recientemente se ha publicado el primer ensayo clínico aleatorizado y controlado con 6-MP en una población pediátrica con EC, 60 aunque estos fármacos ya habían sido ampliamente utilizados previamente. Por ejemplo, en una revisión que se llevó a cabo en el año 1990 sobre la práctica de un grupo de gastroenterólogos pediatras, más del 80% de los médicos reconocían prescribir estos fármacos de forma más o menos habitual. 62,63 Además, algunas series de casos retrospectivas64-68 y una serie multicéntrica62 han evidenciado en niños con EC corticoresistente o corticodependiente efectos clínicos beneficiosos muy similares a los descritos en la población adulta. El efecto beneficioso de la AZA/6-MP en la enfermedad perianal ha sido también confirmado en la infancia, con resultados una vez más superponibles a los obtenidos en adultos. 69 Finalmente, con respecto a los efectos adversos, un estudio que incluía a 95 pacientes pediátricos con EII tratados con AZA y 6-MP mostró un perfil de seguridad similar al descrito en la población adulta con EII, siendo estos fármacos bien tolerados en el 82% de los niños,70 hallazgos que coinciden con otras amplias series de casos.62,71 Uno de los principales efectos del tratamiento con AZA/6-MP, su capacidad de "ahorrar" esteroides, es especialmente relevante durante la infancia, ya que estos últimos fármacos se asocian con un retraso en el crecimiento y con alteraciones, tal vez irreversibles, en la masa ósea.55,68,71,72 Por último, es de destacar que no se ha descrito el desarrollo de neoplasias en la población infantil con EII tratada con AZA/6-MP.

¿Cuál es la dosis más adecuada de AZA/6-MP
La dosis de AZA y 6-MP se ajusta habitualmente en función del peso del paciente, con lo que se pretende alcanzar la mayor eficacia terapéutica y al mismo tiempo reducir la incidencia de efectos adversos, aunque esto no siempre se consigue. Se han sugerido diversas estrategias para monitorizar de forma individualizada y de modo más fiable la dosis de AZA/6-MP con la intención, por una parte, de identificar a los pacientes con riesgo de toxicidad por estos fármacos y, por otra, a aquellos con dosis subterapéuticas e inmunodepresión inadecuada. Dichas estrategias, entre las que destaca la determinación de la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), se revisan más adelante, mientras que este apartado se referirá a la elección empírica de la dosis, basándose exclusivamente en el peso del paciente. En primer lugar, la dosis depende de qué antimetabolito vayamos a emplear, AZA o 6-MP. Aunque no existen datos sobre la potencia inmunodepresora relativa de cada uno de estos fármacos, la experiencia clínica sugiere que la eficacia es similar si se administran a dosis equivalentes, por lo que la elección de uno u otro depende más de la experiencia particular del médico o del centro en cuestión que de datos científicos objetivos. Aproximadamente el 88% de la AZA se convierte en 6-MP y el peso molecular de la AZA es el 55% del de la 6-MP. A partir de estos datos se puede calcular un factor de conversión de 2,08 que convertiría la dosis de 6-MP en la correspondiente para la AZA.73 Diversos ensayos clínicos controlados han demostrado que en la EC la dosis efectiva de AZA es de 2-3 mg/kg/día, mientras que la posología correspondiente para la 6-MP sería de 1,5 mg/kg/día.3 No obstante, existe una amplia variación interindividual y mientras algunos pacientes se controlan con dosis de AZA tan bajas como 1 mg/kg/día o incluso menos, otros requieren dosis mucho más elevadas. En el metaanálisis de Pearson et al21 se demostró que el efecto sobre el mantenimiento de la remisión dependía de la dosis; así, los pacientes que recibían 2,5 mg/kg/día de AZA tenían más probabilidades de mantenerse en remisión que aquellos que eran tratados con dosis menores (la OR de la eficacia de la AZA frente al placebo fue de 4,13 con 2,5 mg/kg/día y de tan sólo 1,2 con 1 mg/kg/día). Es importante tener en cuenta que la mejoría clínica de los pacientes se acompaña frecuentemente de un incremento del peso, disminuido previamente durante los períodos de actividad de la enfermedad, por lo que pueden ser necesarios ajustes de la dosis de AZA/6-MP una vez alcanzada la remisión. Existe controversia respecto a si la dosis de comienzo del tratamiento con AZA/6-MP debe ser inicialmente baja, para posteriormente incrementarse de forma progresiva. La mayoría de los autores comienzan con dosis de 50 mg/kg/día e incrementan esta dosis en 25 o 50 mg semanalmente. 74,75 Sin embargo, otros autores han argumentado que esta actitud no es lógica, pues si el mecanismo de toxicidad fuera alérgico, al no depender de la dosis no se prevendría por comenzar con dosis bajas; y si la toxicidad fuera mediada por un mecanismo no alérgico requeriría la acumulación de una dosis relativamente elevada para que se produzca, bastante más alta que los 50 mg que recomiendan los defensores de la pauta de ascenso progresivo.73,76,77 Puesto que el comienzo con dosis bajas de AZA/6-MP podría, por tanto, asociarse a un retraso innecesario en la administración de dosis terapéuticas efectivas, últimamente existe una tendencia creciente a comenzar directamente con la dosis máxima de inmunodepresores,73 especialmente si se conoce la actividad de la TPMT y ésta es elevada (véase más adelante).

¿Tiene alguna utilidad la determinación de los valores del volumen corpuscular medio (VCM) en la monitorización de la dosis de AZA/6-MP
El tratamiento con AZA provoca variaciones en el VCM de los hematíes y se ha observado que existe una correlación entre el incremento de éste y la concentración intraeritrocitaria de nucleótidos de la 6-tioguanina (6-TGN).78,79 El incremento del VCM es observable a partir del tercer mes de tratamiento con AZA y se estabiliza después del sexto mes.79 De este modo, se ha sugerido que la dosis de este fármaco sería correcta cuando a los 3 meses se evidencia un incremento en el VCM entre 3 y 8 fL, mientras que a los 6 meses dicho ascenso debería oscilar entre 6 y 8 fL. Se ha propuesto que con incrementos inferiores sería preciso aumentar la dosis de AZA en 0,5 mg/kg/día, mientras que con elevaciones superiores la dosis debería reducirse en esa misma cuantía.78,79 No obstante, es improbable que la determinación del VCM sea realmente útil para monitorizar la dosis de AZA/6-MP, ya que existe una notable variabilidad interindividual en la evolución de este marcador tras la instauración del tratamiento31 y porque las EII se asocian frecuentemente con un déficit de hierro y de ácido fólico/vitamina B12 (en el caso de la EC), que provocan respectivamente microcitosis o macrocitosis, con el consiguiente artefacto del valor del VCM.

La leucopenia inducida por la AZA/6-MP, ¿puede estimar el efecto inmunodepresor de la AZA/6-MP
Hace ya unos años se postuló la existencia de una correlación entre la respuesta clínica de los pacientes con EC tratados con 6-MP y el desarrollo de una cierta leucopenia (por debajo de 5.000 leucocitos/ml).31,80 Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la leucopenia no constituye un marcador fiable de la respuesta terapéutica a la AZA/6-MP (aunque sí pueda correlacionarse con la acumulación de 6-TGN79,81) y que, por lo tanto, su utilidad para monitorizar el tratamiento de las EII es dudosa.81-85

¿Qué utilidad tiene en la práctica clínica la monitorización de los 6-TGN
La AZA se convierte en 6-MP, que puede ser metabolizada mediante metilación a través de la TPMT, oxidada gracias a la xantina oxidasa a ácido tioúrico, o catabolizada hacia 6-TGN a través de la hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa.86 En suma, el efecto de la AZA y de la 6-MP son consecuencia de su conversión intracelular en 6-TGN, que son los responsables fundamentales de la actividad de estos fármacos, a través de su incorporación al DNA y RNA.87 Además, el efecto de la AZA/6-MP a altas dosis sobre la EII parece ser en parte dependiente de la inhibición de la Rac1, una proteína que interviene de forma clave en la coestimulación de los linfocitos.88,89 Se ha demostrado que las concentraciones intraeritrocitarias de 6-TGN reflejan la existente en los tejidos87 y están relacionadas con la toxicidad y con el efecto terapéutico de la AZA. Por tanto, su determinación se ha propuesto como un marcador útil para la monitorización del tratamiento con AZA.79,82,90-100 Además, se ha sugerido que aquellos pacientes que son refractarios a estos fármacos a pesar de tener niveles eritrocitarios adecuados de 6-TGN deberían ser candidatos a tratamiento coadyuvante o alternativo con otros inmunodepresores o cirugía.94 Algunos autores han evidenciado que los pacientes con EII tratados con AZA o 6-MT que responden favorablemente tienen unos niveles medios de 6-TGN superiores a los de aquellos en los que fracasa el tratamiento,82,93,94 y que dichos niveles se asocian con un menor riesgo de recurrencia de EC. 82,101,102 Otros autores han confirmado que los pacientes tratados con dosis bajas de AZA tienen concentraciones subterapéuticas de 6-TGN, y cómo al incrementar progresivamente la dosis del inmunodepresor se alcanzan niveles más elevados de estos metabolitos y se consigue una mejor respuesta clínica.94 Sin embargo, en otros estudios no se ha podido comprobar relación alguna entre la actividad o la tendencia a la recidiva de las EII de los pacientes tratados con AZA o 6-MP y las concentraciones séricas de 6-TGN.81,84,103-105 Incluso, la administración directa de tioguanina se siguió en un reciente estudio de unas concentraciones de 6-TGN que no se correlacionaron claramente con la eficacia terapéutica ni con los efectos adversos, lo que sugiere que la relación entre éstos y los niveles de 6-TGN es indirecta.106 Por tanto, actualmente no está establecida la utilidad de la determinación en la práctica clínica de las concentraciones de 6-TGN en los pacientes tratados con AZA/6-MP. Se ha sugerido que probablemente su cuantificación sólo estaría indicada en las siguientes situaciones: cuando se sospecha que el paciente no está cumpliendo correctamente la terapia, cuando se está recibiendo tratamiento concomitante con alopurinol, 75,107-109 cuando la actividad de la TPMT es intermedia o baja (véase más adelante) o, sobre todo, cuando no existe respuesta a pesar de administrar una dosis estándar de AZA o 6-MP110 (en este último caso, unas concentraciones de 6-TGN elevadas confirmarían la ineficacia de estos fármacos y nos obligarían a optar sin más demora por otras alternativas terapéuticas).

¿Qué influencia tiene la actividad de la TPMT en la respuesta al tratamiento con AZA/6MP y en la frecuencia de aparición de efectos adversos
Estos aspectos han sido reevaluados y puestos al día en una reciente revisión.86 La actividad de la enzima TPMT parece ser el factor más importante en la regulación de las concentraciones de los 6-TGN.86 Así, en los pacientes con baja actividad de la TPMT se observan elevadas concentraciones de estos metabolitos, mientras que en aquellos con alta actividad enzimática las concentraciones de los 6-TGN son bajas82,100,111,112 La farmacocinética de la AZA está sujeta a una importante variabilidad interindividual que se debe en gran parte a un significativo polimorfismo genético de la TPMT.113 De este modo, desde el punto de vista genotípico, hace ya más de dos décadas que Weinshilboum y Sladek estudiaron una muestra aleatoria de población de aproximadamente 300 individuos y encontraron la siguiente distribución trimodal:114 el 88,6% eran homocigotos para el alelo de alta actividad (TPMTHH), el 11,1% eran heterocigotos (TPMTHL), y tan sólo el 0,3% eran homocigotos para el alelo de baja actividad (TPMTLL). Existen dos estrategias para identificar a los pacientes con deficiencia de TPMT: la medición de la actividad de esta enzima en los eritrocitos (es decir, el fenotipo) 115,116 y la determinación de las diversas mutaciones presentes en el DNA celular (esto es, el genotipo). 117-119 Múltiples estudios han demostrado que existe una elevada concordancia entre la clasificación genotípica y fenotípica de la actividad de la TPMT, que ha sido tan alta como del 97-98%117-120 o incluso del 100%121 en algunos casos. Diversos estudios han evidenciado una correlación entre el fenotipo o el genotipo de la TPMT y el riesgo de mielotoxicidad.82,98,99,111,121-139 De este modo, los pacientes homocigotos para el alelo de baja actividad de la TPMT tienen un riesgo aumentado de sufrir mielotoxicidad grave debido al exceso de acumulación de 6-TGN, consecuencia de que una cantidad mayor de 6-MP es metabolizada por la ruta enzimática de la hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa.107,124 El grado de déficit de actividad de la TPMT parece guardar relación con el período de tiempo transcurrido entre la administración del tratamiento con AZA y la aparición de los efectos adversos hematológicos. Así, se ha descrito que este período de latencia es corto (de aproximadamente 1,5 meses) en los pacientes homocigotos para el alelo de baja actividad, mientras que sería algo más prolongado en los heterocigotos y más aún en los homocigotos para el alelo de alta actividad.111,122 Dicho de otro modo, la determinación de la actividad de la TPMT podría ser útil para predecir la aparición de mielotoxicidad precoz tras el inicio del tratamiento con AZA, pero el conocimiento de dicha actividad probablemente no proporcione información fiable en los pacientes que llevan muchos meses recibiendo este fármaco.140,141 Por otra parte, algunos estudios han demostrado que la correlación entre efectos adversos hematológicos y fenotipo o genotipo de la TPMT es imperfecta y de dudosa utilidad.142,143 El papel que la actividad de la TPMT pueda desempeñar en la predicción de los efectos adversos distintos de los hematológicos (por ej. hepáticos) es aún controvertido.82,121,123,127,144 Por otra parte, aunque se ha sugerido que mediante la determinación de la actividad enzimática de la TPMT podría estimarse la probabilidad de que la dosis administrada de AZA esté produciendo la inmunodepresión adecuada y el consiguiente efecto terapéutico;124,134 este punto precisa aún ser confirmado.

¿Se puede individualizar la dosis de AZA/6-MP mediante la monitorización de la actividad de la TPMT
Los pacientes con un genotipo homocigoto de alta actividad (o con actividad normal de la TPMT) deberían recibir dosis de inmunodepresores que hayan demostrado ser claramente eficaces. En estos pacientes, además, podrían administrarse dosis "de carga" de estos fármacos en determinadas circunstancias clínicas que precisen de una actividad terapéutica inmediata, como es el caso de las formas fistulizantes, corticodependientes o corticoresistentes de la EC.78 En aquellos enfermos con genotipo heterocigoto o con actividad intermedia de la TPMT se debería reducir empíricamente la dosis inicial hasta aproximadamente el 50%. Finalmente, ante un paciente con genotipo o fenotipo homocigoto de baja actividad de la TPMT se debería contraindicar el empleo de AZA y 6-MP.122,125 o, en todo caso, sería obligado administrar dosis muy reducidas de estos fármacos (por ejemplo un 10-15% de la dosis estándar).73,107,121,127,145-147 En resumen, la determinación de la actividad de la TPMT constituye una atractiva opción para individualizar la dosis de AZA o 6-MP y prevenir el riesgo de efectos adversos, aunque está por demostrar si esta estrategia debe, definitivamente, aplicarse rutinariamente en todos los pacientes.

¿Cuánto tarda en aparecer la respuesta clínica a la AZA/6-MP
La vida media de los 6-TGN es de varios días, y el tiempo necesario para alcanzar la concertación basal de estos metabolitos activos puede variar entre 14 y 21 días.92-96 La existencia de esta latencia hasta alcanzar concentraciones umbrales podría explicar las observaciones clínicas de que se precisa un tratamiento prolongado –de varios meses con AZA o 6-MP en los pacientes con EII para conseguir la respuesta clínica. Así, el tiempo trascurrido hasta alcanzar la respuesta máxima con AZA/6-MP se ha establecido previamente en un valor medio de 3,1 meses.9 En un metaanálisis llevado a cabo por la colaboración Cochrane4 se demostró que la administración de AZA/6-MP durante 17 o más semanas incrementaba la probabilidad de respuesta al tratamiento. En resumen, clásicamente se ha considerado que existe una prolongada latencia desde el comienzo del tratamiento con AZA/6-MP hasta la comprobación de su respuesta, y que son precisos una media de 3-5 meses de tratamiento con estos fármacos para alcanzar el efecto terapéutico máximo.3,4,9 Sin embargo, los estudios en los que se basan estos cálculos tienen notables defectos metodológicos, como un reducido tamaño muestral, diseños cruzados inadecuados y empleo de variables de resultado no validadas. Por otra parte, algunos autores determinan la variable de interés la respuesta a intervalos tan prolongados que no permiten una estimación precisa del tiempo en que se alcanza el máximo efecto. Por ejemplo, en el estudio de Present et al,9 en el que el tiempo medio de respuesta fue de 3,1 meses, los pacientes fueron controlados clínicamente a intervalos tan largos como de 3 meses. Por otra parte, algún estudio muestra una latencia considerablemente menor que la mencionada,6 comprobándose un efecto beneficioso de la AZA a la octava semana. Por último, un reciente estudio realizado por Sandborn et al sugiere que el tiempo de respuesta a la AZA podría ser aún menor, de entre 4 y 8 semanas únicamente.84 No obstante, la ausencia de un verdadero grupo placebo sin tratamiento con AZA en este estudio limita considerablemente sus conclusiones y sugiere que, si bien es cierto que el comienzo de acción de estos fármacos puede ser considerablemente rápido en un porcentaje de los pacientes, en la mayoría son precisos varios meses de tratamiento para alcanzar el máximo efecto terapéutico.

¿Puede acelerarse el comienzo de acción de la AZA/6-MP mediante su administración por vía intravenosa
En 1995 Sandborn et al148 realizaron un estudio piloto en el que se concluía que una dosis "de carga" intravenosa de AZA podía acelerar el comienzo de acción en los pacientes con EC que inician tratamiento con este fármaco. Posteriormente se ha descrito el uso de AZA por vía intravenosa a dosis bajas en tres pacientes con EC/CU y colitis fulminante, con buena respuesta clínica en todos ellos.149 Sin embargo, un estudio posterior aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo84 no demostró ventaja alguna de la dosis de carga intravenosa de AZA en los pacientes que iban a comenzar tratamiento oral con este fármaco, por lo que actualmente no puede recomendarse esta nueva alternativa terapéutica en los pacientes con EC. La experiencia con dosis intravenosas de AZA en la CU es aún más escasa y, con independencia de la publicación previamente mencionada,149 únicamente se ha evaluado esta estrategia en otro estudio piloto que incluyó a nueve pacientes hospitalizados con CU grave refractaria a esteroides. Los enfermos recibieron entre 20 y 40 mg/kg i.v. de AZA en infusión continua durante 36 horas o en tres infusiones de 8 horas de duración, con lo que se obtuvo la respuesta y se evitó la colectomía en el 56% de los pacientes, alcanzando el 33% la remisión clínica. No obstante, la ausencia de un grupo control –y en concreto un grupo control con AZA oral limita considerablemente las conclusiones de este estudio.

¿Durante cuánto tiempo se debe mantener el tratamiento con AZA/6-MP
Por el momento no existe una respuesta definitiva a esta pregunta. Hace unos años Bouhnik et al25 observaron que el mantenimiento del tratamiento con AZA/6-MP más allá de los 4 años no se asociaba con beneficio alguno. Sin embargo, este estudio ha sido criticado por su diseño retrospectivo, su reducido tamaño muestral y la elevada incidencia de pérdidas, lo que dio lugar a que sólo un pequeño número de pacientes permanecieran en el estudio a los 5 años de haberse iniciado éste. Visto desde otra perspectiva, este estudio demuestra que cuando se suspende el tratamiento la probabilidad de recidiva es muy elevada. Así, la probabilidad de recidiva en los pacientes que continuaron tomando AZA/6-MP fue del 11% y del 32%, respectivamente a los 12 meses y a los 5 años; mientras que en los pacientes que suspendieron el tratamiento inmunodepresor estos porcentajes fueron considerablemente mayores, del 38% y del 75%, respectivamente. En otro estudio en el que participaron pacientes con CU refractaria tratados con 6-MP durante varios meses se comparó la tasa de recidiva en función de que dicho fármaco se mantuviera o fuera suspendido.18 En los pacientes que continuaron con 6-MP hubo un 35% de recidivas, mientras que esta cifra ascendió al 87% cuando se suspendió el fármaco, por lo que los autores concluyen que la 6-MP debe mantenerse a largo plazo. Más recientemente, Kim et al evaluaron a un grupo de pacientes tratados con 6-MP durante más de 6 meses y estudiaron la probabilidad de recidiva a los 5 años.150 En el grupo de pacientes que continuaron el tratamiento con 6-MP la tasa de recidiva fue del 61%, frente al 85% en los que abandonaron el tratamiento, por lo que los autores defienden el uso indefinido del fármaco una vez alcanzada la remisión. En resumen, una vez que se ha iniciado el tratamiento con AZA/6-MP éste debe mantenerse al menos durante varios años.151 Posteriormente, algunos autores han sugerido la conveniencia de reducir lenta y progresivamente la dosis a lo largo de muchos meses o incluso años,31,74 mientras que otros defienden el mantenimiento (indefinido) del tratamiento.

¿Cuál es el perfil de seguridad y cuáles los efectos adversos más frecuentes de la AZA/6-MP
Los efectos adversos consecuencia del tratamiento con AZA o 6-MP pueden dividirse en dos grandes categorías, alérgicas y no alérgicas36,77,141,152 Las reacciones de tipo alérgico aparecen generalmente en las primeras 3-4 semanas de tratamiento (y sólo excepcionalmente después de la 8ª semana). La reexposición al fármaco se sigue, con frecuencia en unas pocas horas, de la reaparición de los efectos adversos. Entre ellas se encuentran la pancreatitis aguda, fiebre, rash, artralgias, malestar, náuseas, diarrea y probablemente algunos casos de hepatitis. Estas reacciones estarían mediadas inmunológicamente y serían independientes de la dosis administrada. Por ejemplo, en el caso de la pancreatitis aguda, una dosis tan baja como 6 mg de 6-MP produjo una nueva reacción en un paciente con este antecedente,153 lo que recalca la necesidad de suspender definitivamente estos fármacos una vez que haya aparecido un episodio de pancreatitis. La diarrea es un efecto secundario poco frecuente pero problemático, ya que puede confundirse con un empeoramiento de la EII.154 El segundo tipo de reacciones adversas son las no alérgicas, que son dependientes de la dosis administrada y están correlacionadas con los niveles de 6-TGN. Típicamente ocurren más tardíamente, después de meses o incluso años de haber comenzado el tratamiento, como consecuencia de la necesidad de acumulación de metabolitos activos en el interior de las células precursoras de los eritrocitos. Incluyen la leucopenia, trombocitopenia, infecciones, neoplasias y algunos casos de hepatitis dosis-dependientes. Como ejemplo de la incidencia de efectos adversos, un amplio estudio dirigido a estudiar el perfil de seguridad de la 6-MP a corto y largo plazo155 demostró un riesgo global de efectos secundarios del 15%, con la siguiente incidencia, en orden decreciente, de cada uno de ellos: infecciones (7%), pancreatitis aguda (3%), mielotoxicidad (2%), reacciones alérgicas (2%) y hepatitis (0,3%). En el metaanálisis de la colaboración Cochrane previamente mencionado4 se calculó una OR de 3,01 (IC 95%, 1,3-6,96) para la aparición de efectos secundarios que requirieron la retirada del fármaco, con lo que el NNT para observar un efecto adverso en un paciente tratado con AZA/6-MP fue de 14. Algunos autores han evaluado el perfil de seguridad de la AZA cuando ésta se emplea como tratamiento coadyuvante de la ciclosporina en los pacientes refractarios a los esteroides y han demostrado que es similar al observado cuando la AZA se utiliza aisladamente.156 Con respecto a la toxicidad medular, la leucopenia "crónica" es el efecto adverso más frecuente, alteración analítica que aparece entre el 2% y el 25% de los pacientes que reciben AZA/6-MP.19,111,155,157-160 Más raramente, la mielotoxicidad se manifiesta como una forma más aguda y grave, generalmente de pancitopenia.111 Por ejemplo, en un estudio retrospectivo de 396 pacientes con EII que estaban recibiendo tratamiento con 6-MP, un 2% desarrolló una supresión medular grave, clínicamente relevante, que requirió hospitalización.155 En otra serie de 739 pacientes tratados con AZA se describió la aparición de leucopenia en el 3,8% de los casos, y ésta fue clasificada como grave en el 1,2%.160 En una última serie muy reciente de pacientes que estaban recibiendo estos fármacos se evidenció una incidencia de leucopenia significativa del 11%.161 En ocasiones se observa una elevación de las transaminasas, generalmente dependiente de la dosis de AZA/6-MP administrada.25 Esta alteración suele ser reversible al reducir la dosis en aproximadamente un 50%, aunque obliga a realizar un seguimiento clínico y analítico estricto.74 Raramente, estos fármacos pueden producir una ictericia colestásica grave que, a diferencia de lo que ocurría con la elevación de las transaminasas, puede progresar a pesar de suspender el tratamiento.162 Por tanto, la AZA/6-MP debería suspenderse, y no sólo reducirse, en aquellos pacientes que presenten una ictericia significativa durante el tratamiento. La depresión de la médula ósea incrementa el riesgo de infecciones microbianas, especialmente si, como suele ocurrir, se administran concomitantemente otros fármacos inmunodepresores, como esteroides o ciclosporina. Se han descrito casos de infección diseminada por citomegalovirus y de encefalitis herpética, varios casos de fallecimiento por mononucleosis e infecciones por herpes zoster, hepatitis virales, neumonías y abscesos.155,160,163-169 Aunque dichas infecciones son menos frecuentes si el recuento leucocitario es de 3,5 x 109/l o más,155 pueden también ocurrir sin leucopenia asociada. Recientemente se ha demostrado que la AZA/6-MP no incrementa el riesgo de sufrir infecciones postoperatorias en los pacientes con EII.170 La posibilidad de que la AZA o la 6-MP favorezcan la aparición de neoplasias se revisa en un apartado posterior. No existen datos publicados que indiquen claramente si hay diferencia en el perfil de tolerancia de la AZA y la 6-MP. Por el contrario, la experiencia clínica sugiere que ambos fármacos son equivalentes tanto en cuanto a su eficacia como en cuanto a su perfil de seguridad (obviamente, a condición de emplear dosis equipotenciales). No obstante, curiosamente, dos estudios recientes demuestran cómo aproximadamente la mitad de los pacientes con EII que tuvieron que suspender el tratamiento con AZA toleraron posteriormente sin problemas una terapia con 6-MP.171,172 Sin embargo, otros autores han demostrado que cinco de los seis pacientes que sufrieron complicaciones alérgicas al ser tratados con 6-MP volvieron a padecer los mismos efectos adversos al recibir AZA.173 Estos resultados paradójicos son difíciles de explicar y traducen la necesidad de realizar más estudios que esclarezcan la cuestión. A diferencia de los esteroides, la AZA y la 6-MP no tienen efecto sobre la masa ósea. En este sentido, un interesante estudio ha evaluado retrospectivamente si los pacientes con EC tratados con AZA mantienen su masa ósea mejor que aquellos que reciben únicamente esteroides.174 La conclusión de los autores es que la AZA/6-MP no sólo no parece afectar per se la densidad ósea, sino que al contrario, gracias a su efecto "ahorrador" de esteroides podría ayudar a conservar la masa ósea en estos pacientes. En resumen, la AZA y la 6-MP pueden considerarse unos fármacos relativamente seguros, con los que existe ya una considerable experiencia en el tratamiento de las EII. Además, no debemos olvidar nunca que los efectos adversos de estos fármacos son relativamente escasos si se comparan con los inducidos por el uso crónico de esteroides, muchos de los cuales pueden llegar a ser graves e invalidantes.

¿Qué controles analíticos, con qué frecuencia y hasta cuándo se deben realizar en los pacientes que reciben AZA/6-MP
El control analítico periódico debería incluir un hemograma con recuento del número de hematíes, leucocitos y plaquetas, con la intención de valorar la mielotoxicidad del tratamiento. Aunque el valor de la determinación rutinaria de otros parámetros, como la analítica hepática, no ha sido demostrada, parece sensata. La utilidad de la medición rutinaria de amilasa o lipasa en los controles analíticos periódicos no está establecida, y es probable que sólo sea precisa cuando el paciente presente clínica sugestiva de pancreatitis No existe acuerdo sobre la frecuencia ideal (la menor, pero suficiente) para detectar los efectos adversos, fundamentalmente hematológicos. Algunos autores sugieren realizar un control semanal durante el primer mes, cada dos semanas durante el segundo mes, y posteriormente con una periodicidad mensual o bimensual.36,74-76 Otros autores consideran este esquema excesivo y aconsejan realizar un control analítico trimestral.160,175 Un momento clave en el control analítico de la toxicidad medular es cuando se retiran los esteroides (tras haber sido administrados para tratar el brote de la enfermedad), ya que estos fármacos, como es sabido, inducen una leucocitosis y pueden estar enmascarando una leucopenia producida por la AZA. Por ello, parece prudente no esperar más de un mes, por ejemplo, para controlar analíticamente al paciente que suspende los corticoides. En el caso de la analítica hepática probablemente no sea preciso un control tan exhaustivo como el que se ha recomendado para la identificación de la mielotoxicidad. Puesto que las reacciones adversas de tipo no alérgico, fundamentalmente la toxicidad medular, pueden aparecer en cualquier momento tras haber iniciado el tratamiento se ha descrito mielotoxicidad hasta 11 años después de comenzarlo-160 los controles analíticos deberán prolongarse mientras se mantenga el tratamiento con AZA/6-MP, independientemente de la duración del mismo. Anteriormente se ha revisado cómo la actividad de la TPMT es un marcador útil para estimar el riesgo de sufrir toxicidad medular en los pacientes tratados con AZA o 6-MP. Cabría preguntarse, por tanto, si la monitorización de la actividad de la TPMT evita la necesidad de realizar controles analíticos rutinarios. Para responder a esta pregunta habría que platearse en primer lugar si el déficit de TPMT es responsable de todos los casos de mielotoxicidad o, por el contrario, existen otros factores que pueden desencadenar esta complicación. Diversos estudios han demostrado que el fenotipo o el genotipo asociado con el déficit de TPMP explica un porcentaje variable de casos de mielotoxicidad, pero que en ningún caso llega siquiera a aproximarse al 100%.121,122,127,135,142,176 Por tanto, se podría concluir que diversos factores algunos conocidos, ambientales o farmacológicos, y otros aún no identificados no relacionados con la actividad de la TPMP pueden ser responsables de la mielotoxicidad producida por la AZA, por lo que los controles analíticos periódicos deben seguir realizándose en estos pacientes a pesar de que la función de esta enzima sea normal.107

¿Son seguras la AZA y la 6-MP durante el embarazo
Aunque es sabido que estos fármacos son teratogénicos en animales, no existe evidencia actual para concluir que tienen efectos negativos sobre el feto humano, si bien los datos disponibles son bastante limitados.177 A modo de ejemplo, Alstead et a178 publicaron su experiencia con 16 mujeres que quedaron embarazadas mientras recibían tratamiento con AZA (de las cuales 7 continuaron con dicho tratamiento) y no evidenciaron problema alguno en los recién nacidos. Puesto que la AZA se metaboliza a 6-MP, en teoría sería indiferente el empleo de una u otra durante el embarazo. Sin embargo, el metabolismo placentario es diferente para cada uno de estos fármacos, lo que podría condicionar la exposición fetal a metabolitos que fueran también diferentes.179 No obstante, un estudio caso-control que ha revisado la evolución de 240 nacimientos de 155 mujeres con EII tratadas con 6-MP no ha demostrado diferencias en la tasa de prematuriedad, aborto, malformaciones congénitas ni infecciones neonatales.180 En cualquier caso, puesto que existe una mayor experiencia durante la gestación con la AZA que con la 6-MP, debido a que la primera ha sido empleada durante años sin complicaciones teratogénicas en los pacientes sometidos a trasplante renal,181 sería preferible la elección de la AZA en caso necesario. Aunque la inquietud indudable que los posibles efectos adversos plantea a los padres y al médico ha llevado a que se recomiende evitar en lo posible el empleo de AZA/6-MP cuando se planea la concepción o, al menos, durante el embarazo, debemos insistir en que, como se ha revisado previamente, no existe evidencia clara de teratogenicidad. Por otra parte, debemos recordar que en la mayoría de los casos la AZA/6-MP se ha prescrito, si la indicación ha sido la correcta, para controlar una enfermedad especialmente grave y refractaria al tratamiento convencional, y que en ocasiones éstos son los únicos fármacos capaces de mantener la remisión del paciente. Finalmente, debemos tener presente que en algunos casos la retirada de la AZA/6-MP y la consiguiente reactivación de la EII durante el embarazo puede asociarse con complicaciones, fundamentalmente del tipo de bajo peso del recién nacido.74,75,182 Existe mucha menos información respecto al riesgo que la ingestión de AZA/6-MP por el padre pueda tener en el feto.183 Un estudio retrospectivo sugiere que los padres que estén recibiendo estos fármacos deberían suspenderlos al menos 3 meses antes de la concepción con la intención de disminuir el riesgo de malformaciones fetales o aborto,184 aunque este estudio ha sido criticado por su reducido tamaño muestral y su diseño no aleatorizado.185 Otro estudio reciente demuestra que el tratamiento con AZA no tiene efecto sobre la calidad del semen de los varones con EII, por lo que no disminuye su fertilidad.186 Finalmente, puesto que la AZA y la 6-MP se detectan, aunque en pequeñas cantidades, en la leche materna, debe evitarse la lactancia en caso de que la madre esté recibiendo estos fármacos.74

¿Incrementa el tratamiento con AZA o 6-MP el riesgo de sufrir neoplasias
La incidencia de diversos tipos de neoplasias, especialmente del tipo linfoma no Hodgkin, está incrementada en los pacientes que reciben AZA o 6-MP a largo plazo como prevención del rechazo tras el trasplante de órganos. Sin embargo, este incremento del riesgo en los pacientes con EII tratados con AZA/6-MP no ha sido comprobado de modo inequívoco187-190 Además, el hecho de que algunas neoplasias como el linfoma intestinal puedan desarrollarse en los pacientes con EC en ausencia de tratamiento con AZA/6-MP191 complica aún más el tema. En una serie de 396 pacientes con EC o CU tratados con 6-MP a largo plazo, únicamente un paciente desarrolló un tumor (un linfoma cerebral) que podría ser atribuible al tratamiento.155 Si bien es cierto que algunas comunicaciones aisladas han descrito una asociación entre el tratamiento con AZA/6-MP y algún proceso linfoproliferativo,18,25,155,192-197 otros estudios que han incluido un elevado número de pacientes no han podido confirmar estos hallazgos. Así, por ejemplo, Connell et al198 estudiaron el riesgo de neoplasias en 755 pacientes con EII tratados con AZA (2 mg/kg/día) durante una media de 12,5 meses (con un rango que oscilaba entre los 2 días y los 15 años). La incidencia global de cáncer en los pacientes con EII fue similar a la estimada en la población general (el cociente de casos observados/esperados fue de 1,27). Aunque sí existió una mayor incidencia de la esperada de cáncer colónico y anal, es sabido que la frecuencia de ambas neoplasias está incrementada en los pacientes con EII, por lo que no se pueden atribuir al tratamiento con AZA. De hecho, el mayor riesgo de cáncer colónico en este estudio era atribuible a los pacientes con una pancolitis ulcerosa de más de 10 años de evolución, subgrupo en el que el riesgo observado coincidía con el calculado sin tratamiento con AZA. Por último, recientemente algunos autores han demostrado, empleando un modelo de análisis de decisión, que el tratamiento con AZA administrado con la intención de prevenir las recidivas se asocia con un incremento en la esperanza/calidad de vida, especialmente en los pacientes jóvenes, a pesar del riesgo potencial de linfoma.199

Conclusiones
La AZA y la 6-MP representan piezas clave en la terapia inmunodepresora de las EII, fundamentalmente en los casos corticoresistentes y corticodependientes. Existe evidencia sólida, basada en múltiples ensayos clínicos y dos metaanálisis, sobre su eficacia en la inducción de la remisión de la EC, mientras que la experiencia con estos fármacos en la CU activa es más limitada. En el mantenimiento de la remisión de la EEI la AZA y la 6-MP han demostrado también su eficacia, induciendo un importante efecto "ahorrador" de esteroides. Estos fármacos inmunodepresores parecen ser útiles en el tratamiento de la EC fistulizante, aunque, hasta ahora, la experiencia basada en estudios controlados frente a placebo es muy reducida. Clásicamente se ha sugerido que la AZA/6-MP podría ser efectiva para prevenir la recurrencia tras la cirugía de resección en los pacientes con EC, pero la experiencia que se tiene en esta indicación es muy escasa, si bien alentadora. Aunque recientemente se ha publicado un estudio que sugiere que el empleo de 6-MP desde el momento del diagnóstico podría ser beneficioso, se precisan estudios que confirmen que la administración precoz de estos fármacos se asocia con una modificación de la evolución de las EII, y que identifiquen qué pacientes serían candidatos a esta terapia preventiva, antes de poder recomendar su uso precoz de forma rutinaria. Recientemente se ha realizado el primer ensayo clínico aleatorizado y controlado con 6-MP en una población pediátrica con EC, confirmando la impresión previa de que tanto los efectos clínicos beneficiosos como el perfil de seguridad son muy similares a los descritos en la población adulta. Diversos ensayos clínicos controlados han demostrado que en la EC la dosis efectiva de AZA es de 2-3 mg/kg/día, mientras que la posología correspondiente para la 6-MP sería de 1,5 mg/kg/día. Existe controversia respecto a si la dosis de comienzo del tratamiento con AZA/6-MP debe ser inicialmente baja, para posteriormente incrementarse de forma progresiva, aunque últimamente existe una tendencia creciente a comenzar directamente con la dosis máxima de inmunodepresores. Se han sugerido diversas estrategias para monitorizar de forma individualizada la dosis de AZA/6-MP con la intención, por una parte, de identificar a los pacientes con riesgo de toxicidad por estos fármacos y, por otro, a aquellos con dosis subterapéuticas e inmunodepresión inadecuada. Entre estas estrategias se encuentra la determinación de los cambios en el VCM, la cuantificación de los 6-TGN y la monitorización de la actividad de la TPMT, destacando esta última opción como la más prometedora. Así, algunos estudios han demostrado una correlación entre el fenotipo o el genotipo de la TPMT y el riesgo de mielotoxicidad, por lo que ésta podría reducirse mediante la monitorización de la actividad enzimática, aunque ello no elimina la necesidad de continuar realizando controles analíticos periódicos. Clásicamente se ha considerado que existe una prolongada latencia, de entre 3 y 5 meses como media, desde el comienzo del tratamiento con AZA/6-MP hasta la comprobación de la respuesta máxima, aunque más recientemente se ha sugerido que dicha latencia podría ser considerablemente menor. Aunque inicialmente se sugirió que una dosis "de carga" intravenosa de AZA podría acelerar el comienzo de acción en los pacientes con EC, estos resultados no han sido confirmados posteriormente. Una vez que se ha iniciado el tratamiento con AZA/6-MP éste debe mantenerse al menos durante varios años, aunque la necesidad de continuar con él indefinidamente no está aún aclarada. Los efectos adversos consecuencia del tratamiento con AZA/6-MP aparecen en aproximadamente el 15% de los casos, destacando entre ellos las infecciones, pancreatitis aguda, mielotoxicidad, reacciones alérgicas y hepatitis. Aunque no existen datos que indiquen claramente si hay diferencia en el perfil de tolerancia d


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