EL PAPEL DE LOS MODIFICADORES DE LEUCOTRIENOS EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA INDUCIDA POR ASPIRINA

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Epidemiología e historia natural del asma inducida por aspirina (AIA)
Alrededor del 10% de los pacientes con asma tiene intolerancia a la aspirina (AAS). En ellos, dentro de las 3 horas de la ingestión de AAS y la mayoría de los antiinflamatorios no esteroides (AINE), que inhiben las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), ocurre una crisis aguda de asma habitualmente acompañada de rinitis, angioedema local o generalizado, urticaria y shock anafiláctico.^1-3 La incidencia de la intolerancia a la AAS varía de 0.3% a 0.9%.^4,5 En asmáticos es generalmente de 2%-23%,^3,5,6 en asmáticos leves de 2%-10% y en los casos graves aproximadamente del 20%.⁶ Dos tercios de los asmáticos intolerantes a la AAS son mujeres.^2,4-7 La ocurrencia familiar de esta enfermedad es bastante rara y es muy extraño que suceda en niños.⁷Se encontró que el 25% de los pacientes asmáticos que requieren asistencia respiratoria mecánica son intolerantes a la AAS.⁸ La intolerancia a la AAS y a los AINE es un problema clínico entre los sujetos con asma.^7-9 Una vez que la intolerancia se manifiesta, ésta es permanente, con muy pocas excepciones. Por esta razón debe ser diagnosticada temprana y correctamente.¹⁰

Diagnóstico de AIA
El diagnóstico de AIA se establece únicamente por la prueba de provocación con AAS,^3,10,11 la que debe llevarse a cabo sólo en establecimientos con médicos especializados y que cuenten con las medidas para el tratamiento de emergencia. A los pacientes se les permite efectuar la prueba cuando el asma está en remisión y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo supera el 60%-70% de su mejor marca personal o del valor esperado y sobrepasa los 1 200 ml.^10,11 La administración de teofilina oral y de α2-adrenérgicos debe suspenderse 48 horas antes de la prueba; las drogas inhalatorias β2-adrenérgicas de corta duración, 12 h antes, y las de larga duración, 24 h antes; los agentes anticolinérgicos, 12 a 24 h antes; el cromoglicato sódico y el nedocromilo sódico, 12 a 24 h antes.¹¹Existen cuatro tipos de prueba de provocación de acuerdo con la vía de administración: oral, inhalatoria, nasal o intravenosa.^10-12 La provocación por vía intravenosa se ha realizado en escasas ocasiones en Japón utilizando indometacina. La prueba oral es la que se efectúa comúnmente. Cada prueba comienza con placebo o dosis de 1 o 30 mg de AAS que se administran con intervalos de 2 horas hasta alcanzar los 300 a 600 mg.¹³ La reacción es considerada positiva si ocurre un descenso de al menos 15% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo o en el flujo pico espiratorio, acompañándose de síntomas de obstrucción bronquial e irritación ocular o nasal. En la mayoría de los pacientes las dosis iniciales que producen reacción son de 30 a 250 mg de AAS (promedio 60 mg). La prueba de provocación oral no se puede realizar en todos los casos debido a los riesgos que conlleva.^{6,10,11,13,14}La broncoestimulación con lisina aspirina, descripta originalmente por Bianco S. y col. en 1977,¹⁵ es tan sensible como la provocación oral.^11,16 La sensibilidad y la especificidad de la prueba inhalatoria rondan valores de 90%-100%.¹⁷ La estimulación bronquial se limita a la vía aérea, causa menos grado de obstrucción bronquial y se revierte más sencillamente.^11,16La prueba de provocación nasal con AAS ha alcanzado alto grado de sensibilidad (80%) y especificidad (92.5%-94%) para el diagnóstico de AIA con la utilización de novedosos métodos tales como la rinometría acústica, aunque aún no existen protocolos estandarizados.¹⁸Las pruebas inhalatoria y nasal pueden, debido a su seguridad, reemplazar a la prueba oral para diagnosticar AIA, pero la prueba oral podría indicarse para descartar la sensibilidad a la AAS cuando las otras pruebas sean negativas.¹⁰

Mecanismos del AIA
Las diferencias exactas entre la patogénesis del AIA y otros tipos de asma todavía no han sido aclaradas totalmente. El ácido araquidónico se metaboliza principalmente por dos vías:

la vía de la ciclooxigenasa (COX) hacia prostaglandinas (PG) G2/H2, las cuales son metabolizadas en prostaciclinas (PGE2/I2) y en tromboxanos (TX)^19,20
la vía de la 5-lipooxigenasa (5-LO), para formar cisteinil leucotrienos (cys-LT)^{21, 22}

En 1971, Vane y col. identificaron el mecanismo de acción de la AAS como inhibidor de la COX.²³ Las células inflamatorias de la vía aérea producen ambos prostanoides proinflamatorios como la PGD2 y PGF2α y prostaglandinas antiinflamatorias como la PGE2.²⁴ La PGE2 inhalatoria no sólo protege contra las crisis inducidas por AAS,²⁵ sino también contra la excreción urinaria de LTE4 en pacientes con AIA.²⁶ Otros autores comunican la inhibición de la biosíntesis de cys-LT por parte de la PGE2.^27,28 Células de la sangre periférica y de cultivos epiteliales de pacientes con AIA secretan menos PGE2 que aquellos con asma tolerante a la AAS (ATA).^29,30Los cys-LT componen una familia de mediadores de ácidos grasos bioactivos, originariamente descrita en 1940 como una sustancia de lenta acción en la anafilaxia.³¹ En 1979 se esclareció su estructura y se describió la molécula padre, LTC4,³² así como la de sus 2 metabolitos biológicamente activos sobre receptores (LTD4 y LTE4).³³La interrupción en la síntesis de PGE2 por parte de la AAS y los AINE no induce reacciones respiratorias en todos los individuos o al menos en todos los asmáticos. Pero en los pacientes con AIA, los cys-LT se sintetizan continua y agresivamente ante cualquier exposición a AAS o AINE,¹³ y la consecuente sobreproducción de cys-LT sumada a la eliminación del "freno" impuesto por los fármacos mediante el broncodilatador PGE2 puede ocasionar en ellos crisis de asma.^3,23,34-36

Tratamiento
Las reglas generales en relación con el tratamiento del AIA no difieren de las publicadas en las guías de tratamiento para otros tipos de asma.³⁷ La meta del tratamiento es el control del asma, esto es, reducir sus síntomas y exacerbaciones para mejorar la calidad de vida y la función pulmonar, y prevenir la progresión en la remodelación de la vía aérea.^37,38. Sin embargo, no siempre se logra el control total, incluso con altas dosis de glucocorticoides inhalatorios.³⁹ La mayoría de los pacientes con AIA tienen asma moderado o grave persistente. De entre los 365 pacientes con AIA en el estudio Europen Network on Aspirin-Induced Asthma,⁷ la mitad fue tratada con corticoides sistémicos y 32% solamente con corticoesteroides inhalatorios en relativas altas dosis (800 a 2 000 µg/día). Casi 20% de los pacientes con AIA fueron tratados con corticoesteroides intravenosos durante el año en que participaron del estudio. Estudios recientes sugieren que la combinación de fármacos antiasmáticos con diferentes efectos farmacológicos puede llevar a mejor control del asma que los glucocorticoides aislados.⁴⁰Las drogas anti-LT se presentaron mundialmente como una alternativa al tratamiento del asma.^41,42 Si los leucotrienos juegan un importante papel en el AIA, los antagonistas de los receptores de LT (LTRA) o los inhibidores de la 5-LO podrían atenuar farmacológicamente estas reacciones.^13,43-46Varios informes han demostrado que los modificadores de LT atenúan la respuesta asmática con liberación de cys-LT en orina, fluido del lavado bronqueoalveolar y esputo luego de la provocación bronquial oral o inhalatoria con AAS o AINE.^13,43-46 Nosotros informamos que en 7 pacientes con AIA, el tratamiento de 7 días con pranlukast suprimió el decaimiento del volumen forzado espiratorio en el primer segundo y aumentó el número de proteínas catiónicas eosinófilas en el esputo durante la provocación con AAS.¹³Estudios in vitro de neutrófilos aislados de humanos han demostrado que los corticosteroides en general no inhiben la producción de LT.⁴⁷ El antagonista de los receptores de leucotrienos pranlukast ejerce un efecto de adición con la dexametasona contra alergenos del ácaro, induciendo producción de TNF-α y activación de NF-κB en monocitos de asmáticos atópicos. El tratamiento con corticosteroides sistémicos o inhalatorios no consigue alterar la excreción urinaria de LTE4 ya sea de base⁴⁷ o luego de la broncoprovocación alergénica en pacientes asmáticos.⁴⁹ Al parecer los anti-LT y los glucocorticoides tratan diferentes aspectos de la inflamación de la vía aérea. Sin embargo, las concentraciones significativamente mayores de condensados de cys-LT en la exhalación de pacientes con AIA vírgenes de tratamiento esteroideo, que en la de pacientes tratados con esteroides, sugieren que la terapia con corticoides inhalatorios puede suprimir la producción local de cys-LT en la vía aérea de estos pacientes, directamente⁵⁰ o mediante la supresión del influjo de eosinófilos a la vía aérea.⁵¹Dahlén y col. demostraron que la adición de un LTRA, montelukast, mejoró el asma en pacientes con AIA, por sobre lo que se puede alcanzar con los glucocorticoides.⁵² Ochenta pacientes con asma y AIA, de los cuales 90% habían sido tratados con dosis moderadas a altas de glucocorticoides, fueron asignados aleatoriamente a recibir 4 semanas de tratamiento oral de 10 mg de montelukast o placebo. El grupo que recibió montelukast mostró considerable mejoría en la calidad de vida relacionada con el asma, volumen espiratorio forzado en el primer segundo y flujo pico espiratorio matutino, y sufrió menor número de exacerbaciones.⁵² La adición de un LTRA puede reducir en los pacientes con AIA la necesidad de tratamiento con altas dosis de corticosteroides. A pesar de ello, existe evidencia de que los modificadores de leucotrienos pueden no ser mejores en pacientes con AIA que en los que presentan ATA.⁵³En el Panel de Expertos 2, revisado recientemente, los modificadores de LT se recomiendan solamente para el 2do. (leve persistente) y 3er. paso (moderado persistente) de la enfermedad, como una de las posibilidades para el tratamiento alternativo en la aproximación paso a paso para el manejo del asma en adultos y niños mayores de 5 años.³⁸ Sin embargo, para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con AIA debemos considerar las características de esta enfermedad. Los modificadores de LT pueden ser útiles como medicación adicional preferida para el control a largo plazo en pacientes con AIA, sin tomar en cuenta la gravedad de la enfermedad. En cuanto a la efectividad de los modificadores de LT, un artículo proveniente de Japón indica que el polimorfismo de la LTC4 sintasa (LTC4S) predice la respuesta a la terapia anti-LT.⁵⁴ En 50 pacientes con ATA que se hallaban bien controlados con corticoides inhalatorios, se observó importante mejoría en la función pulmonar luego del tratamiento con pranlukast en los portadores del alelo C444 de la LTC4S en comparación con los portadores homocigotas del alelo A444.⁵⁴ Esto es un indicio de que es posible utilizar el alelo C444 de la LTC4S como marcador de aquellos pacientes que se verían beneficiados con la adición de un LTRA a su tratamiento.En raros casos de asma, incluyendo pacientes con AIA, el tratamiento con LTRA se asocia al síndrome de Churg-Stauss.^55,56 Se asume que estos individuos ya padecen vasculitis eosinofílica, y el retiro del tratamiento esteroideo sistémico durante la terapia con LTRA es lo que lleva a reaparición de la enfermedad. Sin embargo, hay informes de 2 pacientes que no recibían tratamiento esteroideo sistémico y durante el tratamiento con zafirlukast presentaron el sindrome57. Es por ello que las drogas anti-LT pueden causar o exacerbar la enfermedad.Cómo evitar la AAS y los AINE. Eficacia de los inhibidores de la COX-2
A pesar de que los modificadores de LT parecen ser útiles en la prevención de exacerbaciones en individuos con AIA13, para evitar las reacciones que amenazan la vida, éstos no deberían utilizar AAS o AINE, por más que hayan sido previamente tratados con modificadores de LT. Por ello, la educación de médicos, farmacéuticos y pacientes es importante. Los pacientes con AIA deberían recibir una lista de drogas que estén contraindicadas, preferentemente con los nombres genéricos y comerciales. Si es necesario, el paciente puede tomar acetaminofeno (paracetamol); se informó que la prevalencia de reacción cruzada tras la ingestión de 1 000 y luego 1 500 mg del fármaco asciende al 34%. El mecanismo antiinflamatorio de la AAS y los AINE es debido a la reducción de la síntesis de prostaglandinas por inhibición directa de la COX. La capacidad de los AINE para inhibir la COX-2 puede explicar su potencial terapéutico como drogas antiinflamatorias, mientras que la inhibición de la COX-1 sería la causante de sus efectos adversos, como daño gástrico y nefrotoxicidad.¹⁹ La nimesulida y el meloxicam, drogas conocidas por un mayor efecto inhibidor sobre la COX-2 que sobre la COX-1, son bien toleradas en pacientes con AIA en dosis terapéuticas promedio, pero causan rinorrea y leves crisis asmáticas a mayores dosis.^23,59,60Los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) deberían ser teóricamente seguros para pacientes con AIA, ya que la COX-1 constitutiva continúa sintetizando el prostanoide protector PGE2.²⁰ Martin Garcia y col.⁶¹ recientemente demostraron que el rofecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2 (25 mg), es un AINE adecuado para el tratamiento de pacientes con AIA. Otros demostraron que el celecoxib (100-200 mg) no induce la tríada sintomática en pacientes con AIA,^62,63 Los coxibs no interfieren con el metabolismo del ácido araquidónico (LTE4 urinario y 9α11βPGF2) en los pacientes con AIA.⁶⁴ Estos hallazgos proveen una interesante base para poder determinar en el futuro el papel de las isoformas de la COX en el AIA. Sin embargo, la COX-2 también existe de forma constitutiva en el epitelio,⁶⁵ cerebro,⁶⁶ mucosa gástrica⁶⁷ y células estructurales de la vía aérea.⁶⁸. Además, ratones desprovistos genéticamente de COX-2 presentaron insuficiencia renal severa o peritonitis y murieron al cabo de 8 semanas.⁶⁹. Estos descubrimientos son importantes con respecto a la posible aparición de efectos adversos de los inhibidores de la COX-2 en el futuro.Desensibilización a la AAS
Cuando los pacientes con AIA requieren AAS para un efecto inhibitorio de la COX-1 (por ejemplo, para enfermedades tromboembólicas o luego de un infarto de miocardio o un ACV), deben ser primero desensibilizados bajo el estricto cuidado de médicos especializados.^45,70-74 Primero se ingieren dosis pequeñas de AAS que se incrementan en el curso de 2 a 3 días hasta alcanzar 400 a 650 mg; luego se puede administrar AAS diariamente, en dosis de 80 a 325 mg para la desensibilización.^70-73 De acuerdo con varios informes sobre estudios realizados durante períodos de entre 115 días a 102 meses, el porcentaje de pacientes que obtuvo buena o excelente respuesta fue de 78%.⁷⁰ La mayoría de las mejorías se obtuvo en los síntomas nasales, sentido del olfato, número de sinusitis y operaciones de senos, síntomas de asma y número de hospitalizaciones y consultas al servicio de emergencia para asma.^70-73 Las dosis de corticoides sistémicos e inhalatorios y el número de cargas de esteroides fueron reducidas.^70-73 Entre 0 y 14% de los pacientes con AIA no pudieron continuar con la desensibilización debido a los efectos adversos (por ejemplo, dolor estomacal o hemorragia, tendencia al sangrado, erupción, hipertensión y mareos). Una observación interesante fue que el tratamiento con modificadores de LT no afectó la respuesta al tratamiento con AAS. Los 10 pacientes con AIA que no reaccionaron al tratamiento con AAS, tampoco mostraron respuesta con los modificadores de LT.⁷⁰Si los pacientes interrumpen la AAS por varios días, la sensibilidad puede regresar a los valores previos a la desensibilización, y así precipitar una crisis aguda de asma ante la exposición a AAS o AINE. Existen estudios sobre el período refractario luego de la reacción a la AAS (que es de generalmente 2-5 días).⁷⁵ Pacientes que mantienen por meses un estado de desensibilización igual responden a la prueba oral de AAS con un aumento de la excreción urinaria de LTE4, a pesar de que la respuesta fue contundente cuando se compara con las pruebas originales de AAS y los pacientes eran todos asintomáticos.⁷⁶ Estos hallazgos sugieren un cambio en el equilibrio entre los mediadores de la inflamación luego de la desensibilización, lo que lleva a la aparición de tolerancia en la población con AIA.⁴⁵Conclusión
Parece que los modificadores de LT ofrecen ventajas clínicas en el control a largo plazo de los pacientes con AIA, sin tener en cuenta la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, esta medicación no permite a los pacientes con AIA tomar AAS o AINE inocuamente durante el tratamiento.Todavía no se conoce con precisión cómo se adquiere y cómo es activada la reacción de intolerancia en algunos individuos. Se necesita más investigación en los mecanismos moleculares y celulares, aunque la comprensión del AIA también nos podría ayudar a entender mejor la patogenia general del asma.

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