Conclusión breve
Resumen
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Principal: Oncología,
Relacionadas: Anatomía Patológica, Epidemiología, Hematología, Medicina Interna, Obstetricia y Ginecología, Introducción
Al último encuentro Innovative Cancer Therapy for Tomorrow, simposioorganizado anualmente por la Chemotherapy Foundation, en Nueva York,EE.UU., asistieron la Dra. Celia Brosio y el Dr. Salvador Bruno en calidad decorresponsales de Salud(i)Ciencia. La reunión, que dura 3 días y medio,es una verdadera maratón oncológica. El Dr. Ezra Greenspan, creador delsimposio, Profesor de Oncología de la Escuela de Medicina del Hospital"Mount Sinai" de Nueva York, es al mismo tiempo Director Médico de laChemotherapy Foundation. Es conocido mundialmente por su trabajo comopionero en el desarrollo de la quimioterapia de combinación en el tratamientode las enfermedades neoplásicas. La Chemotherapy Foundation fue creadaen 1968 para sostener proyectos de investigación en oncología en lasinstituciones del área metropolitana de Nueva York. Este simposio es su ramaeducativa, con énfasis en el papel del oncólogo clínico en el control y lacuración del cáncer. El primer simposio, que se llevó a cabo en 1972, seorientó a las nuevas terapias emergentes en el campo de la quimioinmunoterapiay contó con 100 concurrentes. En 1984, el Dr. Greenspan ofreció la primeraconferencia sobre Quimioprevención del Cáncer de Mama, que fue seguida en 1987de un workshop internacional sobre Quimioprevención, y contaron con laasistencia de 300 profesionales. En virtud de los avances biotecnológicos, quehan trascendido la quimioterapia y ampliado la agenda terapéutica, en laactualidad este encuentro se denomina Innovative Cancer Therapy for Tomorrow.En el transcurso de la reunión, investigadores de EE.UU., Canadá y Europainforman los resultados y conclusiones de ensayos clínicos con nuevos agentes ytratamientos combinados, tanto para tumores sólidos como hematológicos. Lamiríada de conocimientos disponible en la actualidad es cubierta con informesque abarcan los últimos conocimientos en biología molecular, su aplicaciónclínica, técnicas de prevención y rastreo, y demás intervenciones terapéuticas.Para apreciar la importancia del encuentro internacional, es de destacar que enla década del \'70 y principios de los \'80 la reunión era bianual y contaba conuna concurrencia de 300 a 400 profesionales. Paulatinamente la inscripción fuecreciendo a 500 y la llegada de Internet ha permitido su difusión amplia y rápidocrecimiento: 600 en 1996, más de 900 en 1997, más de 1 000 en 1998, 1 300 en1999, y 1 600 en 2000. Junto con el reconocimiento del valor del simposio en laeducación médica, ha crecido su carácter internacional: el 12% de losinscriptos provienen del resto del mundo. En brillantes exposiciones de 15minutos de duración, renombrados presentadores ponen al día la experiencia en30 años de tratamiento de algún tumor en particular. Las presentaciones, que sellevan a cabo desde las 8 hasta las 17, están concentradas en un único sitio,por lo que no existen exposiciones simultáneas que obliguen a elegir un tema uotro. La posibilidad de presenciar todas las ponencias, sin excepción, es unade las características destacadas del simposio, que este año contó con 1 800asistentes. Es importante enfatizar la calidad de la organización y lapresencia permanente de sus organizadores, en particular de Jaclyn Silverman,quien hasta 1999 fue responsable del evento junto con el Dr. Greenspan. Apartir de esa fecha, el Dr. Edward Ambinder, Presidente de la New York StateSociety of Medical Oncologists and Hematologists y Presidente Electo de la NewYork Cancer Society, fue nombrado Director de Programa y ha puesto el acento enla difusión electrónica del simposio, creando medios para facilitar lacomunicación de los asistentes con los presentadores. La información secompleta con un foro permanente de discusión en www.mssmtv.org/chemo y laposibilidad de revisitar el simposio on line en www.mssm.edu/tcf. En síntesis,se trata de una reunión de alto rédito académico y científico, en la cualconviven las últimas novedades, aplicaciones y resultados. Los informes delencuentro, elaborados por nuestros corresponsales, serán oportunamentepublicados en las páginas de Salud(i)Ciencia y siicsalud en Internet. Lareunión de 2003, que tendrá lugar del 12 al 15 de noviembre, como siempre serealizará en la ciudad de Nueva York.
Talidomida
En el curso de las recientes jornadas organizadas por la ChemotherapyFoundation, la talidomida ocupó un lugar destacado. Esta droga, de efectosedante pero conocida capacidad teratogénica, es asimismo inmunomoduladora yantiangiogénica. Tales propiedades la han transformado en una moléculainteresante para el tratamiento de diversas enfermedades neoplásicas en las queestos dos factores tienen preponderante papel, como sucede en los tumores decélulas renales, melanomas y ciertas leucemias. Al referirse a la farmacogenéticade la talidomida, el Dr. William Fig, de Bethesda, EE.UU., señaló que la drogadebe activarse en el hígado por medio del citocromo p450, y que las propiedadesinhibidoras de la angiogénesis dependen de sus metabolitos 5\' OH. Se trata deuna enzima polimorfa, de forma tal que existirían subgrupos de pacientes condiferente capacidad de activación de la talidomida. El responsable de lahidroxilación de la talidomida es el CYP2C19, que sería deficitario en el 2.5%de la población blanca y el 20% de la de origen oriental. Esto explica laexistencia de metabolizadores lentos, homocigotas para el alelo responsable,que alcanzan niveles plasmáticos bajos y no responden al tratamiento. Elexperto explicó que la antiangiogénesis depende de la inhibición delprocesamiento de ciertos ARNm, factor de necrosis tumoral
Respuesta en los tumores de células renales
El Dr. Robert Amato, del Baylor College, Houston, se refirió a la respuesta enlos tumores de células renales, particularmente resistentes y que habitualmenteson tratados con bioterapia. El beneficio clínico se estimó en 40% a 45%.También se informaron casos de toxicidad, como letargo y constipación, quepueden manejarse clínicamente, y otras complicaciones como neuropatía sensitivaen tratamientos prolongados y trombosis venosa profunda o tromboembolismopulmonar, descripta en 3% a 23% de los casos. Dada su actividad como monodroga,se la ha combinado con Interferón ( y capecitabine. Un estudio realizado en 19pacientes tratados previamente con bioterapia y quimioterapia detectórespuestas parciales, menores y estabilización en 9 de ellos (47%), que semantuvieron entre 10 y más de 18 meses. Los pacientes que no respondieron altratamiento, en cambio, empeoraron en 3 a 6 meses. Es también promisoria sucombinación con interleuquina-2, como pudo observarse en 37 pacientes vírgenesde tratamiento, en los cuales se registraró 40% de respuestas duraderas,incluyendo 2 respuestas completas.
Respuesta en los carcinomas de tiroides
El Dr. Kenneth Ain, de Lexington, Kentucky, abordó el tema de la respuesta a latalidomida en los carcinomas de tiroides, en sus tipos folicular, papilar ymedular. El experto explicó que los medulares no tienen grandes opcionesterapéuticas eficaces, y tampoco los dos primeros cuando no responden al yodoradiactivo. Fueron presentados los resultados preliminares de un estudio defase II, con dosis crecientes de talidomida como monodroga, de 200 a 800 mg/día(dosis medias 250-400 mg). En este trabajo se evaluaron hasta el momento 23pacientes, 17 casos correspondientes a tipos foliculares/papilares y 7pacientes con tipo medular. En el primer grupo la respuesta favorable sealcanzó en el 76%, con prolongación de la sobrevida media (7.7 meses vs.3.3 meses) y reducción de la mortalidad (33% vs. 63%). En el segundogrupo pudieron ser evaluados 6 pacientes, con sólo dos respuestas favorables.La toxicidad fue moderada (10%).
Respuesta en el hepatocarcinoma
Por tratarse de un tumor altamente vascularizado, con elevados niveles de VEFG,otro de los posibles blancos de la talidomida es el hepatocarcinoma, explica elDr. Jonathan Schwartz, del Mount Sinai School of Medicine, Nueva York. En elestudio presentado por el disertante fueron tratados, durante un mínimo de 8semanas, 31 pacientes con diagnóstico presuntivo o confirmado (80% conantecedentes de hepatitis B o C, masa y AFP > 500 ng/ml). Los pacientes secategorizaron en childs A (77%), childs B (23%), metastásicos(50%) y pretratados (48%). A diferencia de otras patologías, la dosis fue de250 mg/día, observándose que los pacientes cirróticos toleran dosis moderadas.Fundamentalmente se observaron estabilizaciones de enfermedad y respuestasmenores, y sólo 2 respuestas mayores. La invasión de la vena porta o de la venacava inferior son factores de mal pronóstico, asociados a menor respuesta ysobrevida. La supervivencia al año fue del 25%. El experto comenta que dado quelas respuestas no han sido todo lo favorables que se preveía, en el futuro seexplora su asociación al interferón a.
Talidomida en el tratamiento del melanoma metastásico
Por último, el Dr. Wen Jen Hwu, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,Nueva York, se refirió al uso de talidomida en el tratamiento del melanomametastásico. Este tumor comparte con los anteriores las características dequimiorresistencia, alta vascularización y sensibilidad a la inmunomodulación,y es habitualmente incurable en estadíos metastásicos. En un ensayo de fase Ique incluyó a 11 pacientes, la asociación de talidomida con temozolamida tuvorespuestas objetivas (1 completa y 4 parciales). Los resultados permitieron larealización de otro estudio en 17 pacientes con metástasis en sistema nerviosocentral que previamente habían recibido cirugía, radioterapia o quimioterapia.Como resultado del tratamiento se informaron 4 respuestas completas y 2parciales, con sobrevida superior a 9 meses. En la actualidad se está llevandoa cabo un protocolo de fase II, en pacientes con melanoma diseminado, vírgenesde tratamiento, con o sin metástasis en el sistema nervioso central. Losparticipantes recibieron talidomida en dosis de 100 o 200 mg/día, según fueranmenores o mayores de 70 años, asociado con 75 mg/día de temozolamida, durante42 de cada 56 días. El investigador informó que al cabo de 8 semanas, 19 de los38 pacientes sin metástasis cerebrales se beneficiaron con el tratamiento (1respuesta completa, 10 parciales y 8 menores). La sobrevida media de lospacientes que respondieron al tratamiento fue de 13.6 meses, en contraste conlos que no respondieron, que tuvieron sobrevida de 5.8 meses. También sedestaca que de los 19 pacientes que ingresaron al protocolo con metástasis enel sistema nervioso central, 11 han completado un ciclo de tratamiento, y seregistraron 3 respuestas completas y 2 parciales. El informante comenta que setrata de una molécula promisoria para patologías cuyo tratamiento sistémico escon frecuencia desalentador, de toxicidad manejable y con potencial deasociación tanto a otros agentes biológicos como a quimioterapia.
Utilidad terapéutica del pemetrexed
En la conferencia dictada por el Dr. A Adjei, de la Mayo Clinic de Rochester,EE.UU., el experto efectuó una reseña de pemetrexed (MTA, LY231514, nombreregistrado Alimta(r)) que tiene la particularidad de interferir la síntesis tantode purinas como de pirimidinas mediante interacción con por lo menos 3 enzimasfolato-dependientes. Es por eso que también se la denomina "antifolatomúltiple". Al hablar de sus aspectos farmacológicos, el conferencistaexplicó que el fármaco inhibe la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofólicoreductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formil transferasa (GARFT). Deeste modo altera la síntesis de ADN y ARN, compartiendo propiedades de drogasconocidas de larga data como el 5-fluorouracilo (5-FU) y el metotrexato. Entreotras características, tiene alta retención intracelular y es activo en célulasresistentes al 5-FU. Doscientos sesenta y siete pacientes han sido tratados envarios ensayos fase II, observándose los siguientes datos relativos al perfilde toxicidad:
La interferencia de pemetrexed con el metabolismo dehomocisteína, cistatión y ácido metilmalónico profundiza la toxicidad,observándose disminución significativa de ésta al procederse al suplemento defolatos (350-1000 µg/d; media 450 µg) y de vitamina B12 (1 000 µgantes de la primera dosis y luego cada 21 días por vía parenteral). De estamanera, la toxicidad hematológica se reduce de 22% a 11% y la mucositis de 3% a0.5%. La dosis recomendada es de 500 mg/m2 cada 21 días en infusiónintravenosa de 10 minutos, con suplemento de folatos y vitamina B12.Los ensayos en fase II y sus resultados se describen en la tabla 1, en tantoque en la tabla 2 se detallan los de la combinación de pemetrexed con otrosagentes antineoplásicos.
INSERTAR LAS TABLAS 1 y 2
Ya desde los primeros estudios los resultados han sido sorprendentes, y en especiallos observados con este compuesto en pacientes portadores de mesoteliomapleural. Se ha presentado un ensayo aleatorizado que compara monoterapia conpemetrexed contra su combinación con cisplatino en el tratamiento de estapatología, que constituye un clásico de la resistencia a quimioterapia (tabla3).
INSERTAR LA TABLA 3
El experto afirma que nos encontramos ante una molécula de grandesposibilidades terapéuticas, teniendo en cuenta su amplio espectro de accióncomo antimetabolito, posibilidades de combinación con otros agentesantitumorales y los resultados que ya se evidencian en varias patologías. Alfinalizar, destacó los resultados obtenidos en el tratamiento del mesoteliomapleural y postuló que la asociación de pemetrexed con cisplatino podríaconvertirse en la combinación estándar de tratamiento en esta patología, en laque históricamente los resultados han sido frustrantes.
Alteraciones cognitivas en mujeres con cáncer de mama enestadios iniciales que reciben quimioterapia adyuvante
En la disertacíón ofrecida por J. O\'Shaugnessy, de la Baylor University,Dallas, Texas, se señaló que los ensayos realizados con altas dosis dequimioterapia y soporte medular para el tratamiento del cáncer de mama enestadios tempranos de alto riesgo ya se había evidenciado una mayor incidenciade deterioro cognitivo en las pacientes que recibían altas dosis (32%) poroposición al tratamiento con antracicilinas a dosis estándar (17%) o el control(9%). Estas observaciones fueron confirmadas también en ensayos que utilizabanquimioterapia tipo CMF (ciclofosfamida + metrotrexato + fluorouracilo) (28%) encomparación con la ausencia de tratamiento (12%). El deterioro cognitivo semanifiesta fundamentalmente como afectación de la memoria, de la fluidez dellenguaje oral y de la destreza visual, y puede presentarse entre 2 y 10 añosdespués del tratamiento. La alteración estaría producida por un desequilibriode la secreción paracrina de eritropoyetina (EPO) a nivel cerebral. Se postulaque en esta situación los cerebros isquémicos presentarían sobrerregulación dela EPO a como manera de protegerse deldaño por radicales libres, evitando así la apoptosis neuronal. Los autorespresentaron un estudio realizado en pacientes con cáncer de mama estadios I aIII, que recibieron tratamiento con doxorrubicina + ciclofosfamida por cuatroseries. Las pacientes presentaron determinaciones basales de hemoglobina queoscilaban entre 9 y 14 gramos. Cuarenta y seis fueron asignadas en formaaleatoria a recibir EPO a razón de 40.000 UI por vía subcutánea por semana, entanto que cuarenta y siete pacientes recibieron placebo. Al cabo de tres mesesno se observó anemia en las pacientes tratadas con EPO, en tanto que las querecibieron placebo presentaron disminución de la hemoglobina en una media de2.7 g/dl. Las enfermas de este último grupo manifestaron disminución de laenergía, de su actividad y calidad de vida, con incremento de la fatiga comosíntoma agudo. Se presume que estas son las pacientes que a largo plazo podríantener alteraciones en la esfera cognitiva. El daño cerebral por quimioterapiaafectaría a entre 17% y 30% de las enfermas así tratadas. Los autores destacanla importancia de su identificación, dado que son pacientes sometidas aterapéutica que tiene aspiraciones curativas para la neoplasia, y seríafundamental evitar injertar toxicidades irreversibles. Se supone que laspacientes añosas, con enfermedades asociadas y polimorfismo de la EPO, estaríanen mayor riesgo y se beneficiarían con profilaxis con eritropoyetina durante laquimioterapia.
PS-341 (Velcade): nuevo inhibidor de proteasomas eficaz enmieloma múltiple
Investigadores del Harvard Medical School. Boston, Massachussets y MillenniumPharmaceuticals, Cambridge, Massachussets, EE.UU., liderados por P Richardson,presentaron los primeros resultados del PS-341, inhibidor de proteasomasorientado al tratamiento del mieloma múltiple. El proteasoma, según explicanlos autores, es una enzima que juega un papel muy importante en la regulacióndel ciclo celular y en mecanismos proapoptóticos. Estructuralmente se componede una unidad central o 20S, coronada en cada extremo por un complejo reguladoro 19S, el cual reconoce las proteínas previamente "marcadas" para sudegradación y favorece su unión a los sitios proteolíticos ubicados en la porción20S. Los miles de proteasomas existentes, además de cumplir su función dedegradación de proteínas, también actúan sobre proteínas reguladoras del ciclocelular (como la p21, p53, BCL2, NF-KB) induciendo apoptosis celular, sobreproteínas de estrés y sobre factores de transcripción. Clínicamente, losestudios de fase I demostraron actividad antitumoral dentro de un marco detoxicidad humana aceptable. Esto pronto llevó a estudios multicéntricos de faseII en mieloma múltiple previamente tratado, incluyendo pacientes postrasplanteautólogo de médula ósea, con droga sola o combinada con dexametasona. Elestudio piloto inicial incorporó 202 pacientes tratados con PS-341 a dosis de1.3 mg/m2 administrado por vía EV, bisemanal en las 2 primerassemanas, de cursos de 21 días. El uso de dexametasona fue permitido enpacientes con progresión o enfermedad estable luego de 2 o 4 ciclos. Utilizandoel criterio de análisis por intención de tratar, se observó respuesta dedisminución del componente M de más del 90% en 20% de los primeros 70 pacientestratados, y el 77% del total mostró algún grado de respuesta (menor del 90%) oenfermedad estable. Incluso se observaron algunas remisiones completas. Latoxicidad fue mínima y manejable. Entre los mecanismos mejor conocidos de ladroga y las proteasomas se describe su relación con el factor de transcripciónNF-kB. Este se sitúa normalmente en el citoplasma celular unido a un complejoinhibidor llamado IkB y a ubiquitinas. Cualquier daño producido a la célula,como ocurre durante el tratamiento de quimioterapia o rayos, promueve laactivación del NF-KB. Las proteasomas reconocen el complejoNF-kB/IkB/ubiquitinas, favoreciendo la degradación del inhibidor IkB que liberaal NF-KB, el cual puede ahora trasladarse al núcleo para unirse al ADN einiciar la transcripción de factores de crecimiento de la célula mielomatosa:IL6, factores angiogénicos (VEGF) y moléculas de adhesión celular como elVCAM-1 y el ICAM-1. Normalmente, las células mielomatosas se unen al estromamedular que las protege de su apoptosis induciéndolo a la elaboración de losantedichos factores de crecimiento de las células malignas. El PS-341, alinhibir proteasomas, previene la degradación del complejo ubiquitinadoNF-KB/IkB abrogando el efecto del NF-KB sobre la proliferación y la expresióngenética de factores de crecimiento, que conduce a la detención del ciclocelular y a la apoptosis de la célula mielomatosa. Según informan los autores,debido a los prometedores resultados del PS-341, el laboratorio que la produceha comenzado estudios multicéntricos internacionales en el tratamiento delmieloma múltiple recidivado o refractario.
Clofarabina: un análogo de nucleósido con significativaactividad en leucemias
Los análogos de nucleósidos siempre han sido importante fuente de agentesquimioterápicos activos contra leucemias y otras enfermedades hematológicas.Entre los análogos de la citosina se incluyen: citarabina, que constituye ladroga más activa en leucemia mieloblástica aguda; gemcitabina, con amplia actividaden tumores sólidos y en la enfermedad de Hodgkin, linfomas y algunas neoplasiasde células T; y los agentes hipometilantes como 5-azacitidina y decitabina,ambos con buenas perspectivas en el tratamiento de los síndromesmielodisplásicos. Entre los análogos de la guanosina se cuentan:6-mercaptopurina, 6-tioguanina y nelarabina o compuesto 506 U (prodroga delarabinósido de guanina), con actividad en leucemia aguda linfoblástica T (LLA)y en leucemia linfática crónica (LLC). Los análogos de la desoxiadenosina son:fludarabina, cladribidina (clorodesoxiadenosina o CDA) y desoxicoformicina. Lostres compuestos son activos en trastornos linfoproliferativos: LLC, linfomas,leucemias a células vellosas y macroglobulinemia de Waldestrom. Estos agentesson también activos en leucemias agudas, pero en dosis más altas de 50-200 mg/m2/ día durante 5 días, que causan severa neurotoxicidad (trastornos de laconciencia, incluyendo ceguera y coma). En su exposición, H Kantarjian, de TheUniversity of Texas. MD Anderson Cancer Center, de Houston, EE.UU., informó quecomo extensión de los análogos de desoxiadenosina fue sintetizada laclofarabina (Cl-F-ara A; 2 cloro-2\' fluoro-desoxi-9-beta-D- arasinofuranosiladenina). Presumiblemente esta droga incorpora las propiedades más favorablesde fludarabina y de cladribidina, en cuanto a su potencial de mayor eficacia ymenor toxicidad. La sustitución del Cl evita la deaminación del grupo amino(NH2), mientras que la sustitución F\' en el carbono 2 (C\'2) de la ribosa evitael accionar de las histonas impidiendo la fosforolisis del azúcar. Esta drogase fosforiliza dentro de la célula por acción de la desoxicitidina quinasa a laforma de trifosfato, necesaria para su efecto citotóxico. Mientras que eltrifosfato de fludarabina inhibe primariamente las ADN polimerasas, eltrifosfato de cladribidina lo hace sobre las nucleótido reductasas. Actuaría enforma combinada, con menos posibilidad de degradación, y por un mecanismoadicional de inhibición mitocondrial. Los estudios preclínicos demostraron queclofarabina es activa en líneas celulares como la CEM, K562, Hep 2, leucemiasL1210 y P388, colon 36, y otras. La toxicología animal sugirió la dosis humanainicial de 15 mg/m2, endovenosa, administrada en 1 hora, diaria x 5días, pero esta dosis resultó ser demasiado mielosupresora para tumoressólidos, por lo que se redujo a 7.5, 4 y 2 mg/m2 x 5 días. Estaúltima es la dosis aconsejada para estudios de fase II en sólidos. En leucemiasagudas la dosis inicial utilizada fue de 7.5 mg/m2, diario x 5, conincrementos progresivos hasta 55 mg/m2/día x 5. La dosis máximatolerada se manifestó con hepatotoxicidad severa reversible, con elevación debilirrubina y transaminasas. También se observaron fiebre, rash cutáneo y otrasmanifestaciones tóxicas menores. La dosis recomendada para fase II en leucemiasagudas es de 40 mg/m2/día x 5. Los resultados iniciales en 32leucemias agudas fueron de 2 remisiones completas y 3 parciales (por falta derecuperación de las plaquetas), con respuesta global del 16%. Los estudiosfarmacocinéticos llevados a cabo mostraron incremento lineal en laconcentración plasmática de la droga con el aumento de la dosis. A la dosis demáxima tolerancia (40 mg/m2 x 5), los niveles plasmáticos fueron de1.5 µM y los niveles intracelulares del trifosfato de clofarabina mostraronvariaciones marcadas, pero con tendencia a coincidir los niveles más altos (30mg/m2) con la respuesta clínica a la droga. Debido a los resultadosalentadores, se incluyeron 72 pacientes adicionales (57 evaluables) en estudiosde fase II. En 30 de ellos con leucemia mieloblástica aguda, las respuestasfueron de 13/30 (43%); en 12 leucemias linfoblásticas agudas, del 33%; en 8leucemias mieloides crónicas en crisis blástica, del 37%; en 7 mielodisplasias,del 29% y en 11 leucemias mieloides crónicas del 50%. En la evaluación final,de los 57 pacientes evaluables, 19 (35%) respondieron, con resultados similareso mejores que los obtenidos con las dosis altas de citarabina, la droga másactiva en leucemias agudas. Según informó el expositor, al presente se planeannuevos estudios en los que se asociará clofarabina con el régimen estándar de 7días de citarabina y 3 de antracíclicos, clofarabina e idarrubicina, ycomparación de la nueva droga con el esquema 7/3.
