Propósito: fueron investigados varios radiofármacos, respecto de su eficacia y toxicidad, en el tratamiento paliativo del dolor por metástasis óseas. Método: se analizó el efecto del ¹⁸⁸Re-HEDP, del ¹⁸⁶Re-HEDP y del ⁸⁹Sr sobre los síntomas dolorosos, calidad de vida y función de la médula ósea en 49 pacientes con cáncer prostático. Se trataron 24 pacientes con ¹⁸⁸Re-HEDP (3 034 ± 402 MBq), 12 con ¹⁸⁶Re-HEDP (1 366 ± 156 MBq) y los 13 restantes con ⁸⁹Sr (151 ± 18 MBq). Resultados: se obtuvo alivio del dolor después de administrarse ¹⁸⁸Re-HEDP en el 83% de los pacientes, así como en el 75% de los casos tratados con ¹⁸⁶Re-HEDP y en el 77% en los que aplicó ⁸⁹Sr. El índice de desempeño de Karnofsky (KI) aumentó desde 73 ± 9% a 85 ± 9% ´después del uso de ¹⁸⁸Re-HEDP,desde 71 ± 12% a 79 ± 13% después de administrar ¹⁸⁶Re-HEDP y de 65 ± 12% a 74 ± 11% posterior a la aplicación de ⁸⁹Sr. Se observó una disminución en el conteo de plaquetas de 33 ± 16% después de 2.9 ± 0.7 semanas por paciente tratado con ¹⁸⁸Re-HEDP, de 37 ± 19% después de 3.6 ± 1.0 semanas en pacientes tratados con ¹⁸⁶Re-HEDP y de 38 ± 27% después de 4.4 ± 1.0 semanas para los pacientes tratados con ⁸⁹Sr, en relación a los valores que presentaban los enfermos antes de la aplicación del tratamiento. Solamente 3 pacientes después del uso de ⁸⁹Sr, así como en un caso después de la utilización de ¹⁸⁸Re-HEDP y ¹⁸⁶Re-HEDP, presentaron trombocitopenia por debajo de 100 x 103/µl. Pero la diferencia no fue significativa entre los diferentes grupos de pacientes (p = 0.042 a 0.287). Conclusión: todos los radiofármacos evaluados fueron efectivos en el alivio del dolor sin inducir efectos secundarios severos. Solamente el incremento del IK después del uso de ¹⁸⁶Re-HEDP parece ser estadísticamente significativo (p = 0.001). Palabras clave: tratamiento con radionúclidos, ¹⁸⁸Re-HEDP, ¹⁸⁶Re-HEDP, ⁸⁹Sr, metástasis óseas. ABSTRACT

Aim: several radiopharmaceuticals were investigated concerning the efficacy and toxicity in pain palliation of bone metastases. Method: influence of ¹⁸⁸Re-HEDP, ¹⁸⁶Re-HEDP and ⁸⁹Sr on pain symptoms, life quality and bone marrow function were obtained in 49 patients (patients ) with prostate cancer. Twenty four patients with ¹⁸⁸Re-HEDP (3034 402 MBq), 12 patients with ¹⁸⁶Re-HEDP (1366 156 MBq) and 13 patients with ⁸⁹Sr (151 18 MBq) were treated. Results: eighty-three% of patients after ¹⁸⁸Re-HEDP, 75% after ¹⁸⁶Re-HEDP and 77 % after ⁸⁹Sr reported pain relief. The Karnofsky performance index (KI) increased from 73 9 % to 85 9 % after ¹⁸⁸Re-HEDP, from 71 12 % to 79 13 % after ¹⁸⁶Re-HEDP and from 65 12% to 74 11 % after Sr-89 therapy, respectively. A decrease of platelet counts of 33 16 % after 2.9 0.7 weeks for patients treated with ¹⁸⁸Re-HEDP, of 37 19 % after 3.6 1.0 weeks for patients treated with ¹⁸⁶Re-HEDP and of 38 27% after 4.4 1.0 weeks for patients treated with ⁸⁹Sr compared to the value before therapy was observed. Three patients after ⁸⁹Sr as soon as each one patients after ¹⁸⁸Re-HEDP and ¹⁸⁶Re-HEDP showed a thrombocyopenia below 100 * 103/ µl. But the difference was not significant between the different group of patients (p = 0.042 to 0.287). Conclusion: all evaluated radiopharmaceuticals. were effective in pain palliation, without induction of severe side effects. Only the increase of KI after ¹⁸⁸Re-HEDP HEDP seems to be statistically significant (p = 0.001). Key words: radionuclide therapy, ¹⁸⁸Re-HEDP, ¹⁸⁶Re-HEDP, ⁸⁹Sr, bone metastases, INTRODUCCIÓN

El cáncer prostático es una enfermedad maligna frecuente en hombres de más de 50 años. Los estudios por autopsia han demostrado que entre el 65% y el 85% de los pacientes con cáncer prostático en estadios avanzados tienen metástasis óseas [1]. El dolor por metástasis óseas es un problema serio para la calidad de vida y requiere un tratamiento eficaz. La radioterapia con rayo externo es adecuada para el tratamiento de metástasis óseas únicas bien definidas. Aunque la radiación de medio cuerpo puede ser útil en pacientes con recurrencias difusas o rápidas del dolor, esta terapia se acompaña de efectos colaterales serios. La terapia sistémica con radionúclidos emisores beta parece ser una mejor estrategia para la eliminación o alivio del dolor por metástasis múltiples. Entre los radiofármacos utilizados para el tratamiento paliativo de las metástasis óseas se incluyen ⁸⁹SrCl3, Na2H³²PO4, ¹³¹I-BDP3, ⁹⁰Y, ¹⁸⁶Re-HEDP y ¹⁵³Sm-EDTMP [2-7]. Más recientemente se ha informado que el ⁸⁵SrCl3, ^117mSn-DTPA, ¹⁸⁸Re-HEDP y el ¹⁸⁸Re-DMSA son eficaces para aliviar el dolor [8-11]. Actualmente, el ⁸⁹Sr y el ¹⁸⁶Re-HEDP son los radiofármacos más utilizados en Europa con este propósito. El ⁸⁹Sr, un análogo del calcio, es un emisor beta puro con una energía máxima de 1.49 MeV y una vida media física de 50.5 días. El estroncio reemplaza al calcio en la matriz inorgánica del hueso y se acumula en forma proporcional a la formación de hueso. El ¹⁸⁶Re es un emisor beta con una energía máxima de 1.07 MeV y una emisión gamma de 137 keV. Su vida media física es de 89.3 horas. El renio es complejado con hidroxietiliden difosfonato (HEDP), el cual se localiza en el hueso por la formación de puentes en la hidroxiapatita. Por su parte, el ¹⁸⁸Re-HEDP es un radionúclido nuevo en el área terapéutica, con una vida media física de 16.9 horas, una energía beta máxima de 2.1 MeV y un 15% de componente gamma de 155 keV. Por ser un productor del generador ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re, tiene una relación costo-beneficio favorable y es una herramienta conveniente para el uso clínico. La corta vida media del ¹⁸⁸Re-HEDP permite aplicar dosis de mayor actividad que la utilizada con radion{uclidos de mayor vida media [9]. MÉTODOS

En este estudio se evaluó la influencia del ⁸⁹Sr, ¹⁸⁶Re-HEDP y ¹⁸⁸Re-HEDP sobre el alivio del dolor (medido con escala visual analógica [EVA] de 5 segmentos: 0% = sin dolor, 25% = dolor leve, 50% = moderado, 75% = grave, 100% = insoportable), la reducción de la dosis de analgésicos, y los cambios en la calidad de vida (índice de desempeño de Karnofsky [IK]). Antes del tratamiento y a las 4, 8 y 12 semanas postratamiento se realizaron entrevistas con un cuestionario estándar. En los pacientes tratados con ¹⁸⁸Re-HEDP la entrevista se realizó también en las semanas 1, 2, 3, 5, 6, 7 y 10 postratamiento. Se consideró que el alivio del dolor era significativo cuando la reducción del índice de dolor era de al menos un 25% sin variación o reducción en el uso de analgésicos. Entre las semanas 6 y 12 se tomaron semanalmente muestras de sangre para evaluar mediante estudios hematológicos el deterioro de la función de la médula ósea. Los criterios de inclusión en el estudio fueron una imagen positiva por ^99mTc-HMDP que mostrara al menos 3 metástasis, dolor óseo refractario a toda otra terapia analgésica y función suficiente de la médula ósea con recuento plaquetario de al menos 105/µl, recuento leucocitario igual o mayor a 3.0 x 103/µl y hemoglobina de al menos 6.0 mmol/l. La quimioterapia y el tratamiento con bisfosfonatos fueron interrumpidos 6 semanas antes de la inyección del radiofármaco. No se incluyeron en el estudios pacientes con dolor por fracturas óseas patológicas, compresión de la médula espinal, columna vertebral inestable, tumores de tejidos blandos que comprimieran los nervios, o cuya expectativa de vida no superara los 4 meses. Se trataron en total 49 pacientes de entre 45 y 87 años (media 61 años) con metástasis óseas diseminadas a partir de una cáncer prostático. Se utilizó ¹⁸⁸Re-HEDP (3 034 ± 402 MBq) en 24 casos, ¹⁸⁶Re-HEDP (1 366 ± 156 MBq) en 12 casos y ⁸⁹Sr (151 ± 18 MBq) en 13 casos. Para la terapia con ¹⁸⁶Re-HEDP y ¹⁸⁸Re-HEDP los pacientes fueron hospitalizados por 2 días debido a las normas sobre protección radiactiva vigentes en Alemania. La terapia con ⁸⁹Sr se realizó en consultorios externos. Los participantes fueron sometidos a imagenología con ^99mTc-HMDP dentro de las 5 semanas previas al estudio y también a las 3 semanas postratamiento para evaluar posibles reducciones en la masa de las metástasis óseas. En cumplimiento con la declaración de Helsinki, todos los pacientes fueron exhaustivamente informados acerca del estudio y los posibles efectos secundarios, y proveyeron consentimiento escrito. El comité local de ética aprobó el estudio. El ¹⁸⁸Re-HEDP fue obtenido a partir de un generador ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re-HEDP basado en alúmina, tal como fue descripto previamente [12]. El ⁸⁹Sr y el ¹⁸⁶Re-HEDP son radiofármacos disponibles comercialmente. La significación de la mejoría en el IK y en la trombocitopenia y la leucopenia fue calculada con una prueba t apareada con un valor alfa de 0.01. RESULTADOS

En total, 39 de los 49 pacientes (80%) informaron alivio del dolor. Tal alivio se registró en 20 (83%) de los pacientes tratados con ¹⁸⁸Re-HEDP, 9 (75%) de los tratados con ¹⁸⁶Re-HEDP y 10 (77%) de los tratados con ⁸⁹Sr. Ninguno de los enfermos con alivio del dolor requirió un aumento en la dosis de analgésicos. Ocho pacientes (16%) pudieron abandonar por completo el uso de analgésicos y se hallaban libres de dolor (4 tratados con ¹⁸⁸Re-HEDP, 2 con ¹⁸⁶Re-HEDP y 2 con ⁸⁹Sr). En promedio, los síntomas dolorosos medidos por EVA pasaron del 50% al 25% al cabo de 12 semanas de tratamiento. (INSERTAR LA TABLA 1)Como se muestra en la tabla 1, al cabo de 12 semanas el IK se incrementó un 12% luego de la terapia con ¹⁸⁸Re-HEDP, un 8% luego del ¹⁸⁶Re-HEDP y un 9% luego del ⁸⁹Sr. Sin embargo, la diferencia sólo fue significativa para la terapia con ¹⁸⁸Re-HEDP. En cuanto a la toxicidad hematológica, la trombocitopenia limitó la dosis aplicada. El hemograma reveló una recuperación lenta, pero no siempre completa, al cabo de 12 semanas en todos los pacientes. Ningún participante tuvo una reducción del recuento leucocitario por debajo de 3.0 x 103/µl. Sólo 5 enfermos sufrieron una reducción del recuento plaquetario por debajo de 105/µl (trombocitopenia grado 1 o grado 2 según la OMS [13]). Tal grado de reducción se registró en 3 pacientes tratados con ⁸⁹Sr, uno tratado con ¹⁸⁸Re-HEDP (figura 1) y uno tratado con ¹⁸⁶Re-HEDP. (INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Deterioro de la médula ósea por la terapia con ¹⁸⁸Re-HEDP por alrededor de 6 semanas, expresado como declinación del recuento plaquetario en muestras seriadas de sangre.El nadir del recuento plaquetario se registró a las 2.9 ± 0.7 semanas del tratamiento con ¹⁸⁸Re-HEDP, a las 3.6 ± 1.0 semanas de la terapia con ¹⁸⁶Re-HEDP y a las 4.4 ± 1.0 semanas del tratamiento con ⁸⁹Sr (tabla 2). (INSERTAR LA TABLA 2)Las diferencias máximas entre los recuentos plaquetarios antes y después de la terapia no fueron estadísticamente significativas (p = 0.021 y p = 0.094). Las imágenes óseas con ^99mTc-HMDP no mostraron reducciones obvias de las metástasis óseas al cabo de 12 semanas de tratamiento en comparación con las imágenes obtenidas antes de la terapia. Sin embargo, un paciente tratado con ¹⁸⁶Re-HEDP tuvo una disminución en el número de metástasis un año después del tratamiento (figuras 2 y 3). El paciente relató un alivio significativo del dolor e interrumpió el consumo de analgésicos 5 semanas después del tratamiento. El IK aumentó de 63% a 75% en 12 semanas. Durante un seguimiento de aproximadamente 2 años el paciente se hallaba libre de dolor.(INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 2. Imagen de ^99mTc de un hombre de 59 años con cáncer prostático, 5 semanas antes de iniciarse el tratamiento con ¹⁸⁶Re-HEDP (metástasis óseas múltiples en costillas, esternón, columna vertebral, pelvis, hombros y fémures).(INSERTAR LA FIGURA 3)Figura 3. Imagen de ^99mTc del mismo paciente un año después de la terapia con ¹⁸⁶Re-HEDP (reducción del número de metástasis óseas en costillas, columna, pelvis, hombros y fémures e incremento en el esternón).DISCUSIÓN

Existen muchos informes acerca de los efectos terapéuticos de distintos radiofármacos sobre el hueso, con alivio del dolor en el 70% al 85% de los casos [7,10,14-18]. Los informes son escasos sólo en el caso del ¹⁸⁸Re-HEDP. Nuestros datos muestran que el ¹⁸⁸Re-HEDP, el ¹⁸⁶Re-HEDP y el ⁸⁹Sr tienen una tasa de respuesta comparable que promedia el 80%. Se ha descripto un alivio total del dolor en el 18% al 26% de los pacientes tratados con ¹⁸⁶Re-HEDP o ⁸⁹Sr [18,19]. En este estudio se observó una tasa levemente inferior de ausencia de dolor (16%). Por ser un producto de generador, existe buena disponibilidad de ¹⁸⁸Re-HEDP, lo cual permite la marcación in situ de manera similar a lo que ocurre con el generador de ^99mTc. En un estudio con dosis incrementales de ¹⁸⁸Re-HEDP [10] se observó una tasa de respuesta del 60% con dosis de entre 1 300 y 4 000 MBq y del 66% con una dosis de 3 300 MBq, pero el número de pacientes por grupo de tratamiento era reducido. En 24 enfermos bajo tratamiento con ¹⁸⁸Re-HEDP nosotros observamos una tasa de respuesta mayor (83%). En cuanto al IK, sólo los pacientes tratados con ¹⁸⁸Re-HEDP tuvieron un aumento estadísticamente significativo de este índice. La trombocitopenia constituyó el efecto tóxico limitante, mientras que la leucopenia tuvo un papel menor [19]. No se observaron efectos secundarios graves relacionados con la toxicidad de la médula ósea, ningún paciente tuvo una disminución de plaquetas a menos de 50000/µl, y sólo uno tuvo menos de 75000/µl. Se ha descripto una declinación reversible en el recuento plaquetario total, con un nadir típicamente entre la cuarta y la sexta semana [19]. En nuestro estudio el nadir se registró entre la segunda y la sexta semana, con una nadir más temprano para el ¹⁸⁸Re-HEDP (con una vida media más breve) y un nadir más tardío para el ⁸⁹Sr (con una vida media más prolongada). Esta diferencia tampoco tuvo significación estadística (p = 0.083 a 0.142). En la literatura se han descripto solamente casos individuales de reducción de las metástasis óseas luego del tratamiento con radionúclidos [15,20]. En nuestro estudio un paciente tratado con ¹⁸⁶Re-HEDP tuvo una disminución de metástasis óseas en las imágenes postratamiento obtenidas al cabo de 1 año. La razón de esta reducción puede ser un efecto sinérgico entre las terapias con hormona y con radionúclido. No obstante, estos son sólo casos individuales y el objetivo básico del tratamiento es paliativo. CONCLUSIÓN

Todos los radiofármacos evaluados fueron eficaces para aliviar el dolor, sin inducir efectos colaterales serios. El IK luego de la terapia con ¹⁸⁸Re-HEDP fue estadísticamente superior al alcanzado con los otros radiofármacos. BIBLIOGRAFÍA

1.
1. Koslowski JM, Ellis WJ and Grayhack JT: Advanced prostatic carcinoma- early versus late endocrine therapy, Clin North Am 1991; 18:509-5242.
2. Pecher P. Biological investigation with radioactive calcium and strontium. Preliminary report on the use of radioactive strontium in the treatment of metastatic bone cancer, University of California Publications in Pharmacology 1942; 2:117-1493.
3. Friedell HL, Storaassli JP: The use of radioactive phosphorus in the treatment of carcinoma of the breast with widespread metastasis in bone, AJR 1950; 64:559-5754.
4. Eisenhut M, Fritz P, Kimmig B, Wingen F, Krempen B: Iodine-131-labeled diphosphonate for the palliative treatment of bone metastases, Appl Radiat Isot 1986; 37:741-7475.
5. Kutzner J, Hahn K, Grimm W, Brod K, Rösler HP: Treatment of bone metastases of the prostate with yttrium isotope, In Limouris G, Shukla SK (ed.) Radionuclides for prostatic gland. Rome 1991:171-1836.
6. Maxon HR, Schroder L, Thomas SR: Re-186(Sn)HEDP for treatment of painful osseous metastases: initial clinical experience in 20 patients with hormone-resistant prostate cancer, Radiology 1990; 176:155-1597.
7. Collins C, Eary JF, Donaldson G, Vernon C, Bush N, Petersdorf S, Livingston RB, Gordon EE, Chapman CR, Appelbaum FR: Samarium-153-EDTMP in bone metastases of hormon refractory prostate carcinoma, J Nucl Med 1993; 34:1839-18448.
8. Giammarile F, Mognetti T, Blondet C, Desuzinges C, Chauvot P. Bone pain palliation with 85Sr therapy, J Nucl Med 1999; 40:585-5909.
9. Atkins HL, Mausner LF, Srivastava SC, Meiken GE, Cabahug CJ, D`Alessandro T: Tin-117m(+4)-DTPA für palliation of pain from osseous metastases: a pilot study, J Nucl Med 1995; 36:725-72910.
10. Palmedo H, Guhlke S, Bender H, Sartor J, Schoeneich G, Risse J, Grünwald F, F.F. [Russ] Knapp Jr, Boersack HJ: Dose escalation study with rhenium-188 hydroxyethylidene diphosphonate in prostate cancer patients with osseous metastases, Eur J Nucl Med 2000; 27:123-13011.
11. Blower PJ, Lam AS, O'Doherty MJ, Kettle AG, Coakley AJ, Knapp FF Jr.. Pentavalent rhenium-188 dimercaptosuccinic acid for targeted radiotherapy synthesis and preliminary animal and human studies, Eur J Nucl Med 1998 Jun; 25(6):613-21.12.
12. Callahan AP, Rice D, Knapp FF jr. Rhenium-188 for therapeutic application from an alumina based tungsten-188/Re-188 radionuclide generator, Am Commun Nucl Med 20:3-6; 198913.
13. World Health Organization. WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment; Geneve, Switzerland: World Health Organization; 1979: Offset publication 4814.
14. Laing A.H., Ackery D., Bayly J., McEwan A. Strontium-89 chloride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy, Brit. J Radiol 1991; 64:816-82215.
15. Robinson R., Blake G., Preston D., McEwan A., Spicer J., Martin N., Wegst A., Ackery D. Strontium-89 Treatment results and kinetics in patients with painful metastatic prostate and breast cancer in bone, Radiographics 1989; 9:271-28116.
16. Maxon H, Schroder L, Hertzberg V, Thomas S, Englaro E. Rhenium-186 HEDP for treatment of painful metastases: Results of a double blind crossover comparison with placebo J Nucl Med 1991; 32:1877-188117.
17. Palmedo H, Bender H, Schomberg A, Grünwald F, Schöneich G, Zamorra P, Reichmann K, Dierke-Dzierzon C, Mallmann P, Biersack HJ. Schmerztherapie mit Rhenium-186 HEDP bei multiplen Knochenmetastasen. Nuklearmedizin 1996; 35:63-6718.
18. Dafermou A, Colamussi P, Giganti M, Bestagno M, Piffanelli A. A multicentre observational study of radionuclide therapy in patients with painful bone metastases of prostate cancer. Eur J Nucl Med 2001; 28:788-79819.
19. de Klerk J, Zonnenberg B, Schip A, Dijk A, Han S: Dose escalation study of Rhenium-186 HEDP in patients with metastatic prostata cancer, Eur J Nucl Med 1994; 21:1113-111020.
20. Mertens WC, Porter AT, Reid RH, Powe JE. Strontium-89 and low dose infusion cisplatin for patients with hormone refractory prostate carcinoma metastatic to bone: a preliminary report. J Nucl Med 1992; 33:1437-1443