DIFERENCIAS SEXUALES Y EFECTO DE LA EDAD SOBRE LOS TRANSPORTADORES DE DOPAMINA EN EL CEREBRO

Artículo completo
RESUMEN

El neurotransmisor dopamina tiene un papel central en las funciones motoras y cognitivas y se halla alterado en varios trastornos neuropsiquiátricos. Las imágenes de tomografía computada por emisión fotónica simple (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET) del sistema dopaminérgico cerebral hacen posible actualmente acrecentar el conocimiento de la fisiología y la fisiopatología de este sistema. Este artículo describe el hallazgo de un efecto de la edad y el sexo sobre el sistema dopaminérgico central, con una mayor densidad de transportadores de dopamina en las mujeres. Estos hallazgos son importantes para la comprensión de trastornos graves como la esquizofrenia y de trastornos muy comunes, como las adicciones. SAMENVATTING

De neurotransmitter dopamine speelt een sleutelrol in motorische en cognitieve taken en is verstoord in diverse neuropsychiatrische aandoeningen. SPECT (single photon emission computed tomography) en PET (positron emission tomography) maken het mogelijk om afbeeldingen van het dopamine systeem te maken waardoor het mogelijk is om meer inzicht te krijgen in zowel de fysiologie als de pathofysiologie van dit systeem. Dit artikel beschrijft de bevinding van een effect van geslacht op dit systeem, met een hogere dichtheid van dopamine transporters bij vrouwen. Ook werd een effect van leeftijd op het centrale dopamine systeem gevonden. Deze bevindingen zijn relevant voor het begrip van ernstige stoornissen zoals schizofrenie en veelvoorkomende stoornissen zoals verslaving. ABSTRACT

The neurotransmitter dopamine plays a key role in motor and cognitive tasks and is disturbed in various neuropsychiatric disorders. SPECT (Single photon emission computed tomography) and PET (positron emission tomography) imaging of the dopamine system in the brain make it now possible to get more insight in both the physiology as well as the pathophysiology of this system. This article describes the finding of a gender effect, with a higher density of dopamine transporters in females, as well as an age effect on the central dopaminergic system. These findings are relevant to the understanding of severe disorders as schizophrenia and widespread disorders such as addiction. INTRODUCCION

El sistema dopaminérgico cerebral se halla involucrado en las funciones motoras y cognitivas, pero también se relaciona estrechamente con la recompensa, el refuerzo y la adicción. La mayor densidad de dopamina se halla en el cuerpo estriado, localizado centralmente en el cerebro. La sustancia negra se proyecta al cuerpo estriado, donde se libera la dopamina. Una vez liberada en la brecha sináptica, se une a los receptores de dopamina, situados principalmente en las células postsinápticas, con lo cual transmite una señal. A continuación, la dopamina es transportada activamente de vuelta a la célula presináptica por el transportador (o sitio de recaptación) de dopamina. Las técnicas de imagenología neural hacen posible visualizar y cuantificar tanto el receptor como el transportador de dopamina en el cerebro de personas vivas. Esto es interesante porque la densidad de los transportadores de dopamina es una medida de la densidad de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado. Las técnicas imagenológicas, como la tomografía computada por emisión fotónica simple (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET), han hecho posible realizar estudios por imágenes del sistema dopaminérgico, utilizando radioligandos fácilmente disponibles y cámaras gamma estándar (1). Los estudios pueden llevarse a cabo en cualquier departamento de medicina nuclear equipado con una cámara gamma dual o de cabeza triple. LA DENSIDAD DEL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA ES MAYOR EN LAS MUJERES

Los estudios realizados en animales ya habían sugerido una diferencia en la densidad del transportador de dopamina entre machos y hembras. En nuestro estudio demostramos que las mujeres tienen en el cuerpo estriado una densidad de transportadores significativamente mayor que los varones (2). Posteriormente, otros 2 estudios hallaron este mismo efecto del sexo sobre los transportadores de dopamina. En uno de ellos, que se centró sobre la interacción entre el funcionamiento cognitivo y el sexo, se confirmó que las mujeres tienen mayor densidad de transportador de dopamina en el núcleo caudado (3). Además, las densidades fueron especialmente elevadas en las mujeres jóvenes. El segundo estudio, que examinó los transportadores de dopamina y serotonina en fumadores y no fumadores, también halló una mayor densidad del transportador de dopamina en las mujeres, y en este caso se detectó también una mayor densidad del transportador de serotonina (4). Sin embargo, no se halló ningún efecto del tabaquismo sobre los transportadores de dopamina. La confirmación de nuestros resultados por otros grupos indicaba que efectivamente existe una diferencia entre hombres y mujeres respecto de los niveles del transportador de dopamina. La explicación más verosímil para el efecto sexual es la diferencia hormonal entre ambos sexos, especialmente en lo referido a estrógenos. Las ratas hembra tienen una mayor densidad del transportador de dopamina que su contraparte masculina, y se ha demostrado que esta diferencia desparece luego de la ovariectomía (5). La mayor liberación y recaptación de dopamina en las ratas hembras fue confirmada por un estudio en el que se midió la liberación de dopamina en forma directa (6). Los estrógenos podrían ser una explicación plausible para las diferencias en la densidad del transportador de dopamina entre hombres y mujeres. Hasta la fecha no se han realizado estudios que tuvieran en cuenta las diferentes fases del ciclo menstrual o la menopausia. Sin embargo, se ha demostrado que la densidad del receptor de dopamina no varía entre fases del ciclo menstrual. La disminución de los niveles de estrógenos en las mujeres añosas podría explicar los hallazgos de un estudio que demostró que las diferencias entre los sexos respecto de la densidad del transportador de dopamina desaparecen a edades avanzadas. Pueden hallarse implicaciones del efecto del sexo sobre el sistema dopaminérgico en muchos trastornos neuropsiquiátricos en los que está involucrada la dopamina. Un ejemplo es la esquizofrenia, en la que existe una diferencia clara en la incidencia y curso de la enfermedad, con menor afectación en las mujeres (7). La situación más favorable de las pacientes femeninas nos forzó a examinar esas diferencias por sexo y a evaluar nuevos tratamientos relacionados con el sexo. En un estudio, por ejemplo, se agregó estrógenos a la medicación antipsicótica de las pacientes (8). Ese estudio sugirió que el estradiol puede tener propiedades antipsicóticas. Muchas más mujeres que hombres son afectadas por la depresión. Sin embargo, los estudios por imágenes arrojaron resultados conflictivos, ya que en uno de ellos se halló una menor densidad del transportador de dopamina (9) y en otro se halló una densidad mayor (10). Por lo tanto, todavía no está clara la asociación entre la densidad del transportador de dopamina y la depresión en las mujeres. Es necesario llevar a cabo estudios de mayor envergadura con análisis separados de hombres y mujeres para evaluar la base fisiopatológica de la depresión y el efecto del sexo. Es interesante señalar que existen diferencias notorias en la reacción a los antidepresivos entre los hombres y las mujeres (11).En el campo de investigación de las drogas de abuso y las adicciones, la diferencia de densidad en el transportador de dopamina entre los sexos también tiene un papel. El sistema dopaminérgico se halla involucrado en el efecto farmacológico de varias drogas de abuso, como la cocaína y la anfetamina, las cuales se unen al transportador de dopamina. Se ha demostrado que la cocaína tiene un efecto directo sobre el transportador de dopamina y que la densidad de éste es incrementada por la cocaína (12). Existen además diferencias entre los sexos respecto de la incidencia y recaída de la mayoría de las adicciones (13,14). Un mayor entendimiento de las distintas vías de adicción podría incrementar la especificidad de los tratamientos. Otros trastornos psiquiátricos en los que la dopamina desempeña un papel exhiben un menor efecto del sexo. Por ejemplo, la densidad del transportador de dopamina en los pacientes con fobia social es menor en comparación con los controles (15), pero hasta el momento no se ha encontrado un efecto específico de género. En el trastorno de déficit de atención con hiperactividad existe un aumento de densidad del transportador de dopamina (16,17), sin diferencias entre los sexos.LOS TRANSPORTADORES DE DOPAMINA DISMINUYEN CON LA EDAD

Al igual que en otros sistemas de neurotransmisión, la densidad del transportador de dopamina disminuye con la edad. Este fenómeno afecta tanto a los transportadores presinápticos como a los postsinápticos, y ambas disminuciones están asociadas (18). Varios estudios han analizado esta reducción y en uno de ellos se demostró que correlaciona con la declinación cognitiva (19). Distintas investigaciones han sugerido diferentes modos de disminución de la densidad del transportador. En algunos estudios se propuso una declinación no lineal (20) y en uno en particular se sugirió un modelo de vara quebrada, con una disminución rápida a edades más tempranas y más lenta luego de los 36 años (21). Sin embargo, el estudio de mayor envergadura realizado hasta el presente (126 individuos sanos) demostró un efecto casi lineal de la edad (22). Esto concuerda con nuestros hallazgos en un grupo de 45 personas (2). Las diferencias en cuanto al modo de declinación podrían deberse a una mayor varianza de la densidad del transportador de dopamina en los jóvenes, como se halló en la mayoría de los estudios. Podría existir una relación entre la alta varianza de la densidad del transportador en los jóvenes y la ocurrencia de trastornos neuropsiquiátricos a esas edades (esquizofrenia, adicción, depresión). Además, el efecto del sexo podría ser más manifiesto en ese grupo etario. La reducción de densidad del transportador de dopamina con la edad resulta interesante si se tiene en cuenta la indicación clínicamente más relevante de los estudios imagenológicos del sistema dopaminérgico: la sospecha de enfermedad de Parkinson. En esta patología, las neuronas que sintetizan dopamina y la densidad del transportador de dopamina se hallan seriamente disminuidas, lo cual produce manifestaciones típicas tales como la lentitud de movimiento y el temblor. Estudios recientes sugieren una disminución de la densidad del transportador de dopamina inclusive en pacientes sin síntomas clínicos (23). El efecto del sexo también es importante en la enfermedad de Parkinson, ya que los hombres sufren esta patología con mayor frecuencia que las mujeres. Se ha sugerido que el estrógeno también está involucrado en este proceso y en las diferencias entre sexos (24).CONCLUSION

Tres estudios clínicos recientes con imagenología neurológica han establecido que las mujeres tienen mayor densidad de transportadores de dopamina en el cuerpo estriado que los hombres. Este hallazgo tiene implicaciones para los trastornos neuropsiquiátricos en los que se halla involucrada la dopamina, incluyendo la esquizofrenia, la depresión y la adicción. Todos los estudios imagenológicos futuros sobre el sistema dopaminérgico deberán tener en cuenta la influencia del sexo. Por otra parte, las diferencias por sexo puede permitir mayor comprensión de la fisiopatología y podría derivar en tratamientos específicos de género. El efecto de la edad sobre el sistema dopaminérgico ha sido más largamente estudiado e integrado a la evaluación clínica de la densidad del transportador de dopamina en pacientes con sospecha de enfermedad de Parkinson. RECONOCIMIENTOS

El autor agradece al Dr. J. Booij la lectura crítica del manuscrito. BIBLIOGRAFIA

Booij J, Tissingh G, Winogrodzka A, Van Royen EA. Imaging of the dopaminergic neurotransmission system using single-photon emission tomography and positron emission tomography in patients with parkinsonism. Eur.J.Nucl.Med. 1999;26:171-182.
Lavalaye J, Booij J, Reneman L, Habraken JB, Van Royen EA. Effect of age and gender on dopamine transporter imaging with [123I]FP-CIT SPET in healthy volunteers. Eur.J Nucl.Med. 2000;27:867-869.
Mozley LH, Gur RC, Mozley PD, Gur RE. Striatal dopamine transporters and cognitive functioning in healthy men and women. Am J Psychiatry 2001;158:1492-1499.
Staley JK, Krishnan-Sarin S, Zoghbi S, et al. Sex differences in [123I]beta-CIT SPECT measures of dopamine and serotonin transporter availability in healthy smokers and nonsmokers. Synapse 2001.Sep.15.;41.(4.):275.-84. 2001;41:275-284.
Morissette M, Di Paolo T. Sex and estrous cycle variations of rat striatal dopamine uptake sites. Neuroendocrinology 1993;58:16-22.
Walker QD, Rooney MB, Wightman RM, Kuhn CM. Dopamine release and uptake are greater in female than male rat striatum as measured by fast cyclic voltammetry. Neuroscience 2000;95:1061-1070.
McGlashan TH, Bardenstein KK. Gender differences in affective, schizoaffective, and schizophrenic disorders. Schizophr.Bull. 1990;16:319-329.
Kulkarni J, Riedel A, de Castella AR, et al. Estrogen - a potential treatment for schizophrenia. Schizophr.Res. 2002;48:137-144.
Neumeister A, Willeit M, Praschak-Rieder N, et al. Dopamine transporter availability in symptomatic depressed patients with seasonal affective disorder and healthy controls. Psychol.Med. 2002;31:1467-1473.
Laasonen-Balk T, Kuikka J, Viinamaki H, Husso-Saastamoinen M, Lehtonen J, Tiihonen J. Striatal dopamine transporter density in major depression. Psychopharmacology (Berl.) 1999;144:282-285.
Kornstein SG, Schatzberg AF, Thase ME, et al. Gender differences in treatment response to sertraline versus imipramine in chronic depression. Am.J.Psychiatry 2000;157:1445-1452.
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Elevated striatal dopamine transporters during acute cocaine abstinence as measured by [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry 1998;155:832-834.
Wasilow-Mueller S, Erickson CK. Drug abuse and dependency: understanding gender differences in etiology and management. J Am Pharm.Assoc.(Wash.) 2001.Jan.-Feb.;41.(1.):78.-90. 2001;41:78-90.
Weiss RD, Martinez-Raga J, Griffin ML, Greenfield SF, Hufford C. Gender differences in cocaine dependent patients: a 6 month follow-up study. Drug Alcohol Depend. 1997;44:35-40.
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamine reuptake site densities in patients with social phobia. Am J Psychiatry 1997;154:239-242.
Dougherty DD, Bonab AA, Spencer TJ, Rauch SL, Madras BK, Fischman AJ. Dopamine transporter density in patients with attention deficit hyperactivity disorder. Lancet 1999;354:2132-2133.
Krause KH, Dresel SH, Krause J, Kung HF, Tatsch K. Increased striatal dopamine transporter in adult patients with attention deficit hyperactivity disorder: effects of methylphenidate as measured by single photon emission computed tomography. Neurosci.Lett.2000.May.12.;285.(2.):107.-10. 2000;285:107-110.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Parallel loss of presynaptic and postsynaptic dopamine markers in normal aging. Annals of Neurology 1998;44:143-147.
Volkow ND, Gur RC, Wang GJ, et al. Association between decline in brain dopamine activity with age and cognitive and motor impairment in healthy individuals. Am.J.Psychiatry 1998;155:344-349.
Mozley PD, Kim HJ, Gur RC, et al. Iodine-123-IPT SPECT imaging of CNS dopamine transporters: nonlinear effects of normal aging on striatal uptake values. J.Nucl.Med. 1996;37:1965-1970.
Mozley PD, Acton PD, Barraclough ED, et al. Effects of age on dopamine transporters in healthy humans. J.Nucl.Med. 1999;40:1812-1817.
van Dyck CH, Seibyl JP, Malison RT, et al. Age-related decline in dopamine transporters - Analysis of striatal subregions, nonlinear effects, and hemispheric asymmetries. American Journal Of Geriatric Psychiatry 2002;10:36-43.
Berendse HW, Booij J, Francot CM, et al. Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Parkinson's disease patients' relatives with a decreased sense of smell. Ann.Neurol.2001.Jul.;50.(1.):34.-41. 2001;50:34-41.
Cyr M, Calon F, Morissette M, Di Paolo T. Estrogenic modulation of brain activity: implications for schizophrenia and Parkinson's disease. J.Psychiatry Neurosci. 2002;27:12-27.