Conclusión breve La expresión del receptor de interleuquina 4 en monocitos y macrófagos parece crucial en la regulación de la producción de citoquinas proalérgicas y antialérgicas.
En la patogenia de las enfermedades alérgicas están involucrados múltiples elementos, entre los que se cuentan la influencia del medioambiente y varios factores intrínsecos de los cuales las modificaciones en la función del sistema inmunológico, escasamente comprendidas aún, parecen los más importantes. Cada vez hay más evidencia a favor de la participación crucial del desequilibrio de la red de citoquinas regulatorias -descenso del interferón gamma (IFNþ) y mayor producción de interleuquina (IL) 4- en la patogenia de los trastornos alérgicos. Recientemente se informó que el descenso del IFNþ podría ser consecuencia de la disminución de otra citoquina importante, la IL-12, que ejerce un fuerte efecto estimulante sobre la producción de IFNþ. De hecho, se ha visto que los pacientes con patología alérgica producen menos IL-12 que los individuos no alérgicos. En un trabajo nuestro anterior observamos la mayor expresión de CD124, subunidad alfa específica del receptor de IL-4, en los monocitos de las personas con alergia. Más aún, encontramos que la mayor expresión de CD124 en monocitos se correlaciona con menor producción de IL-12 por células de individuos alérgicos después de la estimulación en presencia de IL-4. Nuestros estudios posteriores revelaron que la inmunoterapia específica podría indirectamente influir en la producción de IFNþ, dependiente del CD124 de los monocitos. En el artículo actual analizamos las posibles consecuencias de las observaciones. Palabras clave: alergia, CD124, IFNþ, IL-12, IL-4, monocitos. ABSTRACT
The pathogenesis of allergic diseases involves numerous elements, including influence of environment and several intrinsinc factors. Among them, the most important seem to be still poorly understood changes in the immunological system function. Currently, there is an increasing evidence suggesting pivotal role of some inbalance in immunoregulatory cytokines network. These changes include decrease of interferon- (IFN-) level and/or increase of interleukin-4 (IL-4) production. Recently, it has been reported that decrease of IFN- could be due to decrease of another important cytokine – IL-12, which is known as a strong stimulator of IFN- production. Indeed, it has been found that allergic patients produce less IL-12 than healthy individuals. In our previous study we emphasized increased expression of CD124 – the specific a subunit of IL-4 receptor on monocytes of allergic patients. Moreover, we found that increased monocyte CD124 expression correlates with lower IL-12 production by allergic monocytes after stimulation in presence of IL-4. Our further studies revealed that allergen-specific immunotherapy could indirectly influence monocyte CD124-dependent production of IFN-. In this report we anounce presumable implications of those peculiarities. Key words: allergy; CD124; IFN-; IL-4; IL-12; monocytes. La patogenia de las reacciones de hipersensibilidad no se ha esclarecido aún. Sin embargo, entre las numerosas hipótesis postuladas para explicar el desarrollo de alergia, importante cantidad de estudios indican que el desequilibrio entre las poblaciones de linfocitos colaboradores (Th1, Th2) tendría un impacto crucial [1,2]. La actividad de los linfocitos Th1 y Th2 se antagoniza recíprocamente mediante un patrón de citoquinas particular producido por cada uno de ellos.Sobre la base de la observación de varios grupos de que la producción de IFNþ es defectuosa en pacientes con alergia [3,4], la disminución de la influencia inhibitoria del IFNþ podría promover la actividad de los Th2. Cada vez existe mayor información que sugiere una actividad dominante de estos últimos o supresión de la actividad de los Th1 en pacientes alérgicos [5]. El resultado final es la mayor producción de IL-4. Sin embargo, el origen de dichas alteraciones aún se desconoce.La IL-4 tiene múltiples funciones. Es producida principalmente por los linfocitos Th activados, células cebadas, basófilos y eosinófilos [6,7]. La molécula blanco de la IL-4 es el receptor unido a la membrana celular [8]. El receptor de la IL-4 (IL-4R) está formado por dos componentes. La subunidad alfa específica de 140 kDa (CD124) es responsable de la unión de la IL-4 [9] mientras que el elemento de transducción de señales es la cadena gamma común (CD132) de 65 kDa. Esta cadena es compartida por los receptores de la IL-2, IL-7, IL-9 e IL-15 [10]. El IL-4R se expresa constitutivamente en muchos tipos de células, como linfocitos T y B, células cebadas, células endoteliales, fibroblastos y monocitos [11]. La función más importante de la IL-4 es regular el cambio de clase de inmunoglobulinas e inducción de la síntesis de IgE [12]. Además, aumenta la reacción inflamatoria mediante la inducción de algunas moléculas de adhesión (por ejemplo, VCAM-1 en células endoteliales) y por la activación de la 15-lipooxigenasa [13]. La IL-4 también aumenta la expresión de los componentes del receptor en las células blanco [14]. La estimulación de linfocitos CD4+ nativos purificados, derivados de sangre del cordón, con IL-4 y anticuerpos monoclonales antiCD3 se asocia con la formación de células Th2 [15]. En cambio, La IL-4 inhibe directamente la expresión del IFNþ y suprime la diferenciación de los linfocitos Th1, productores de este factor [16]. La importancia de la IL-4 quedó demostrada en ensayos en fase II que revelaron que el uso de IL-4R recombinante inhibe la actividad de la IL-4 [17].Recientemente se encontró que las biopsias de mucosa nasal y bronquial de individuos alérgicos tienen mayor expresión de IL-4R [18]. Sin embargo, las células responsables en este efecto aún no se han identificado con certeza. Los linfocitos T y B que infiltran la mucosa y, tal como ha sido demostrado en forma reciente, las células dendríticas CD1a positivas son posibles candidatos [19]. Los hallazgos nos estimularon a verificar la hipótesis que considera al IL-4R como un elemento esencial en la patogenia de la alergia.Inicialmente analizamos in vitro la síntesis de IL-4, IL-12 e IFNþ por parte de células mononucleares de sangre periférica [PBMC] de sujetos alérgicos con sensibilización única a polen de gramíneas. El estudio abarcó pacientes con pruebas cutáneas positivas, nivel sérico de IgE total por encima de las 400 IU/ml y síntomas moderados de alergia estacional. Los pacientes fueron evaluados en un período fuera de la época de polinización, al menos dos meses antes de la exposición natural esperada a los alergenos polínicos ambientales. Los enfermos no estaban tratados con esteroides ni con antiinflamatorios no esteroideos desde, por lo menos, un mes antes y durante el estudio. El grupo control estuvo integrado por voluntarios sanos sin historia de enfermedad alérgica y con una concentración plasmática de IgE total por debajo de las 50 IU/ml.La estimulación de los PBMC con fitohemaglutinina (PHA) durante 24 horas se asoció con marcado aumento de la concentración de IL-4 e IFNþ en los sobrenadantes de cultivo, en comparación con las células no estimuladas. El efecto de la PHA sobre la producción de IL-4 no difirió entre personas sanas y enfermos con alergia. Sin embargo, como era de esperar, el nivel de IFNþ sintetizado por los PBMC estimulados de pacientes alérgicos fue significativamente inferior, en comparación con las células de sujetos control. Sorprendentemente, a diferencia de la IL-4 e IFNþ, la estimulación de los PBMC con PHA se asoció con reducción significativa de la concentración de IL-12 en los sobrenadantes de cultivo. No obstante, el nivel promedio de la IL-12 no difirió significativamente entre los cultivos de pacientes y controles.Con la finalidad de explicar los mecanismos involucrados en las observaciones mencionadas, realizamos otros experimentos con anticuerpos neutralizantes de la acción de citoquinas, antiIL-4 y antiIFNþ. Ambos suprimieron la proliferación de los PBMC, tal como lo reveló la captación de timidina marcada (con H3) y los ensayos de proliferación. Más aún, el agregado de antiIL-4, aunque no de antiIFNþ, se asoció con la recuperación de la producción de IL-12 por PBMC de individuos alérgicos, estimulados con PHA. Los resultados sugirieron que el descenso en la producción de IL-12 por los PBMC después de la estimulación con PHA podría depender de la presencia de IL-4 en los sobrenadantes.Se sabe que los monocitos y macrófagos son los principales productores de IL-12 [20] por lo que también es posible que sean un blanco importante en la regulación de la IL-4 y en el desarrollo de alergia. Ciertamente, se ha visto que la IL-4 suprime la liberación de IL-12 por parte de los monocitos [21]. Se considera que la IL-12 que deriva de los monocitos es un potente estimulante de la producción de IFNþ [22]. Por lo tanto, es posible que la inhibición que ejerce la IL-4 sobre la producción de IL-12 se asocie finalmente con menor expresión de IFNþ. Esta teoría estaría avalada, en parte, por la demostración de varios grupos de que el menor nivel sérico de IFN, en pacientes alérgicos, se correlaciona con una menor producción de IL-12 [23].Recientemente, van der Pouw Kraan y colaboradores demostraron que los monocitos de individuos alérgicos producían menor cantidad de IL-12 [24]. Por lo tanto, realizamos nuevos experimentos utilizando la fracción adherente de los PBMC, que consiste en un 80% a un 90%, aproximadamente, de monocitos. Finalmente, pudimos observar que la estimulación de esta fracción de células con PHA se asociaba con incremento significativo en la expresión de IL-12. Sin embargo, la capacidad de los monocitos de producir IL-12 después de la estimulación con PHA fue comparable en pacientes y controles. No obstante, el agregado de IL-4 humana recombinante a los monocitos tratados con PHA inhibió más eficazmente la producción de IL-12 por parte de células de enfermos con alergia en comparación con controles. La distinta expresión de IL-4R en monocitos de sujetos con y sin alergia podría explicar esta distinta sensibilidad a la IL-4. Así, comparamos la expresión de la subunidad alfa del IL-4R, CD124, en PBMC recientemente aislados de sujetos con alergia y controles, mediante citometría de flujo. En el ensayo también empleamos anticuerpos antiCD14, un marcador específico de la población de monocitos.La citometría de flujo no reveló diferencias en el porcentaje de células CD124 positivas en alérgicos y controles. Al considerar aquellas células con expresión débil del marcador, aproximadamente la mitad de las células CD124 positivas también expresó la molécula de superficie CD14. En cambio, la mayoría de las células CD14 positivas expresaron intensamente CD124. En base a las propiedades morfológicas se vio que la población CD14+CD124+ tenía características de monocitos mientras que las células CD14-CD124+ y las CD14-CD124- fueron identificadas como linfocitos. No hubo diferencias significativas en el porcentaje de PBMC doblemente positivos (CD14+CD124+) entre pacientes con alergia o controles. Sin embargo, la intensidad de la fluorescencia, correspondiente a la expresión de CD124 en cada célula, fue significativamente más alta en los monocitos de los pacientes alérgicos. No hubo diferencias significativas en la expresión de CD124 sobre los PBMC CD14- entre enfermos y controles.La sobreexpresión de CD124, componente específico del IL-4R, en monocitos de pacientes con alergia podría ser responsable de su mayor sensibilidad a la inhibición de la producción de IL-12, mediada por IL-4, aún en concentración comparable a la de sujetos normales [figura 1]. El fenómeno podría asociarse con una menor estimulación en la expresión de IFNþ por linfocitos de individuos con alergia y, por lo tanto, inducción de la formación de la subpoblación Th2. Aunque la hipótesis parece muy atractiva, se requiere mayor investigación aún.INSERTAR LA FIGURA 1Figura 1. Papel potencial del receptor de la interleuquina 4 (IL-4R) en la inhibición de la expresión de IL-12. En pacientes alérgicos, en presencia de mayor cantidad de complejos de IL-4R en la superficie de los monocitos, una misma cantidad de IL-4 se asocia con mayor supresión de la producción de IL-12 en comparación con lo que ocurre en personas sanas. Fue interesante constatar que en el transcurso de la inmunoterapia específica se registra menor expresión de IL-4R en la superficie de los monocitos.La inmunoterapia específica con alergenos (AIT) podría ser un modelo interesante para comprobar las observaciones comentadas. Se ha visto que la AIT es un tratamiento eficaz para la alergia polínica o alergia al veneno de Hymenopthera [25,26]. El tratamiento reduce la mayoría de las manifestaciones clínicas, probablemente al modificar la producción de citoquinas regulatorias [27]. De hecho, varios grupos encontraron descenso de IL-4 y aumento en el nivel de IFNþ en asociación con la AIT [25,27]. Al menos, la AIT podría restaurar parcialmente el equilibrio entre Th1 y Th2 [28] mediante el incremento en la producción de IL-12 por los monocitos de los pacientes con alergia.Por este motivo, analizamos los cambios en la producción de IL-4, IFNþ e IL-12 y en la expresión de la molécula CD124 en PBMC de individuos alérgicos en tratamiento con AIT. El estudio incluyó a un pequeño número de pacientes (n = 16) sensibilizados exclusivamente al polen de gramíneas, seleccionados en base a los siguentes criterios clínicos: rinitis alérgica estacional importante, conjuntivitis o asma y escaso control de los síntomas en años anteriores a pesar del uso regular de drogas antialérgicas. Los enfermos debían tener un nivel de IgE en suero por encima de las 400 IU/ml, IgE específica para el polen involucrado, confirmado por el ensayo AllergodipTM y pruebas cutáneas positivas. La AIT se realizó con una preparación alergoide de polen de gramíneas (AllergovitTM) según un protocolo estándar. Durante las primeras cinco a seis semanas se aplicaron inyecciones semanales con concentraciones crecientes de AllergovitTM. En cada paciente, la AIT se realizó al menos un mes antes de la época esperada de polinización. En ese tiempo y durante el estudio, los pacientes no recibieron corticoides sistémicos o antiinflamatorios no esteroides. Sólo se permitió el uso de drogas sintomáticas, como antihistamínicos orales y locales, beta agonistas en aerosol y bajas dosis de esteroides tópicos. La estimación de la eficacia de la AIT durante el primer año se efectuó en la estación de la exposición natural, mediante el registro sintomático en planillas diarias. Los parámetros valorados incluyeron rinitis (rinorrea, estornudos y obstrucción nasal), conjuntivitis (secreción conjuntival, congestión o prurito) y asma (sibilancias y dificultad para respirar). La gravedad de los síntomas y la medicación empleada se cuantificaron y se calculó un puntaje promedio para cada individuo. El puntaje máximo fue de 10 (síntomas extremos y necesidad de usar frecuentemente medicación sintomática) y el mínimo de 0, sin manifestaciones clínicas y uso esporádico de drogas antialérgicas. La evaluación clínica se realizó durante la época de polinización natural y se comparó con el período previo a la AIT. El cálculo del puntaje de síntomas y de medicación reveló mejoría moderada o escasa después del primer año de estudio.La concentración promedio de IL-4 en el sobrenadante de cultivos de PBMC no estimulados, antes y después de la AIT, fue comparable. La estimulación de los PBMC con PHA se asoció con un aumento marcado en el nivel de IL-4 en los sobrenadantes. Sin embargo, la AIT no afectó en forma visible el efecto de la estimulación con PHA sobre la producción de IL-4. Tampoco se comprobó efecto de la AIT sobre la producción espontánea de IFNþ pero, al contrario de lo que ocurrió con la síntesis de IL-4, la AIT se asoció con aumento significativo de la concentración de IFNþ en los sobrenadantes de cultivos de PBMC estimulados con PHA.La concentración promedio de IL-12 en los sobrenadantes de la fracción adherente de los PBMC no estimulados no fue distinta antes y después de la AIT. Si bien en el transcurso de la AIT registramos un incremento en el nivel promedio de IL-12 en sobrenadantes de cultivos de monocitos de pacientes estimulados con PHA, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Una observación sorprendente fue el aumento marcado en la concentración de IL-12 en los sobrenadantes de cultivos de monocitos estimulados con PHA, en presencia de IL-4, después de la AIT. Más aún, la influencia inhibitoria mínima de la IL-4 sobre la producción de IL-12 por la fracción de monocitos adherentes fue significativamente más baja luego de la AIT en comparación con los registros anteriores al tratamiento. Debido a que la producción de IL-4 por los PBMC no se vio afectada por la AIT, es posible que la menor sensibilidad de los monocitos a la IL-4 dependa de la menor expresión del IL-4R o de su componente específico, CD124.Por ende, mediante citometría de flujo analizamos PBMC frescos y encontramos que la AIT no influía visiblemente en el número total o el porcentaje de células CD124 positivas. Más aún, no hubo modificaciones significativas en la cantidad y proporción de las subpoblaciones CD14-CD124+ o CD14+CD124+. El análisis de la población CD14+CD124+ reveló un descenso significativo en la expresión de la subunidad alfa -CD124- después de la inmunoterapia. En cambio, la expresión de CD124 en la población CD14-CD124+ (identificada como linfocitos), no se modificó significativamente en el curso de la AIT.Nuestro resultados confirman y extienden observaciones anteriores que sugerían la importancia del IL-4R en la patogenia de la alergia [18,29]. Además explicarían, al menos en parte, la mayor producción de IL-12, seguida de un aumento en la liberación de IFNþ (figura 2). Por lo tanto, las modificaciones en la expresión del CD124 en los monocitos podría ser responsable de la restauración del equilibrio normal de la red de citoquinas.INSERTAR LA FIGURA 2Figura 2. Regulación de la expresión del interferón gamma (IFNþ) por la interleuquina 4 (IL-4). El linfocito colaborador (Th) 1 es la célula blanco en la acción inhibitoria directa de la IL-4. La inhibición indirecta de la IL-4 sobre el IFNþ ocurre a través de la supresión de la liberación de IL-12, potente estimulante de la producción de IFNþ, por parte de monocitos.La estimación clínica de la eficacia de la AIT reveló una mejoría relativamente débil en el grupo analizado. Sin embargo, nuestros resultados coinciden con observaciones de otros grupos que no encontraron efecto alguno o sólo observaron un efecto mínimo después del primer año de estudio [30], seguido de una reducción significativa de los síntomas clínicos de alergia después del segundo o tercer año de tratamiento [31]. Más aún, nuestros hallazgos sugieren que la normalización de algunos parámetros inmunológicos -como el incremento en la producción de IFNþ- podría preceder y, habitualmente se correlaciona con la mejoría clínica obtenida con la AIT [32]. Por lo tanto, en el trabajo actual, a pesar de no registrarse una mejoría sintomática satisfactoria después del primer año de inmunterapia, creemos que las modificaciones inmunológicas inducidas por el tratamiento podrían, al menos, anunciar la respuesta clínica esperada. El monitoreo de la expresión del CD124 en monocitos de pacientes con alergia parece interesante ya que podría representar un marcador inmune precoz para anticipar la mejoría clínica. Sin embargo, el motivo por el cual la AIT induce cambios en la expresión del CD124 en monocitos de pacientes con alergia requiere mayor investigación aún.AGRADECIMIENTOS
El estudio fue apoyado por el Comité de Investigación Nacional, subsidio Nº 6 P05E 159 21. Allergodip TM y AllergovitTM son preparados comerciales de Allergopharma, Rainbek, Alemania.BILIOGRAFIA
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Conclusión breve
Principal: Alergia, 