GAMMAGRAFIA CON MIBI-<SUP>99M</SUP>TC EN EL DIAGNOSTICO DE LA INVASION GANGLIONAR AXILAR DEL CANCER DE MAMA

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INTRODUCCION

La presencia de ganglios locorregionales afectados debe considerarse como uno de los factores pronósticos más importante en el cáncer de mama. Actualmente el valor del N (TNM) clínico está condicionado por la escasez de métodos capaces de proporcionar un juicio preoperatorio fiable sobre los ganglios axilares que, en caso de negatividad, permita evitar su extirpación quirúrgica. Asimismo la valoración por cirugía radiodirigida del ganglio centinela puede evitar extirpaciones ganglionares axilares (1-6). El uso de PET ha supuesto un gran avance en el estudio de la invasión ganglionar axilar del cáncer de mama, y se han descripto sensibilidades de esta técnica del orden del 70% con una especificidad del 92%. Sin embargo, el uso de PET no está al alcance de todos los servicios de medicina nuclear (7-9). La exploración física de los ganglios es un indicador inexacto de su afectación histológica; y en la mamografía, a su vez, no existen signos elementales de semiología capaces de diferenciar los ganglios metastásicos de los normales (1).Holland y cols, 1985 (11), examinaron 264 muestras de pacientes con cáncer de mama unifocal clínicamente con un tamaño de 4 cm o menor y encontraron que (a) en sólo el 40% de los casos el cáncer estaba restringido a la masa palpable, (b) en un 19% existían focos adicionales adyacentes hasta unos 2 cm alrededor del tumor primario y (c) el 41% tenía focos más allá de 2 cm desde la masa palpable (11,12).La teoría de que la localización del tumor primario influye en la probabilidad de afectación ganglionar axilar se sustenta en estudios que indican que los ganglios axilares están más comúnmente infiltrados cuando el tumor se localiza en la porción lateral de la mama que cuando la localización es en la porción medial (3).Los ganglios de la región axilar conforman la zona de mayor drenaje regional de la mama. Aproximadamente el 50% de pacientes con cáncer de mama evidencia en el examen clínico alteraciones en región axilar, que pueden ser invasión tumoral o cambios inflamatorios. La probabilidad de invasión ganglionar axilar está directamente relacionada con el tamaño del tumor primario. Para tumores pequeños (menores de 0.5 cm) el riesgo de invasión ganglionar es ya alrededor de un 20% (12).Cuando los ganglios axilares son palpables y clínicamente sugestivos de malignidad se encuentra evidencia histológica de enfermedad metastásica en el 70% de los casos. Por el contrario, cuando no existen ganglios axilares a la palpación, la afectación histológica es detectada en el 30% de casos. Estos datos indican el limitado papel de la exploración clínica en la predicción de infiltración ganglionar axilar. Otro tanto ocurre, a su vez, con la mamografía (12).El tamaño del tumor y el grado de afectación axilar son, como ya se ha comentado, factores condicionantes del pronóstico de la enfermedad; sin embargo, son factores pronósticos independientes, probado por el hecho de que la supervivencia disminuye si aumenta el tamaño del tumor con afectación axilar constante, y la supervivencia disminuye si aumenta el número de ganglios axilares afectados con tamaño tumoral constante (13,14).La extirpación de ganglios axilares es un aspecto muy importante en el estadiaje del cáncer de mama (15,16). Es un factor pronóstico clave, y decisiones terapéuticas están basadas en la afectación ganglionar axilar (17). La gammagrafía mamaria con MIBI-^99mTc ha mostrado, en la detección del carcinoma de mama, una alta sensibilidad (hasta un 95.8%) con un alto valor predictivo negativo (97%) (18-20). También se ha descrito su posible utilidad en la detección de afectación ganglionar axilar previa a la cirugía.Taillefer y cols (21) han estudiado 65 pacientes consecutivas, en las que se realizó disección axilar en 41, encontrando captación del MIBI-^99mTc en territorio axilar en 16 de las 41 pacientes con linfadenectomía, con una sensibilidad de la gammagrafía para la detección de afectación axilar de un 84.2% y una especificidad del 90.9%. En este mismo estudio se obtuvo para la detección del tumor primario una sensibilidad del 91,5% y una especificidad del 94,4% (21).Burak y cols, 1994 (22), estudian 27 mujeres con metástasis axilares y sólo encuentran captación de MIBI-^99mTc en 8 de ellas. Khalkhali y cols (18) presentan en 21 pacientes con diagnóstico conocido de cáncer de mama; la sensibilidad y la especificidad en la detección de afectación axilar alcanzaron al 75% y 92.3%, respectivamente. Otro estudio que publica datos sobre la detección de afectación ganglionar axilar es el de Tolmos y cols, 1997 (23), realizado sobre 31 pacientes con carcinoma de mama; el método registró los siguientes valores: sensibilidad, 75%; especificidad, 82%; valor predictivo positivo, 88%; y valor predictivo negativo, 64%. En nuestro estudio pretendemos evaluar la utilidad de la gammagrafía mamaria con MIBI-^99mTc en el diagnóstico preoperatorio de la invasión ganglionar axilar y analizar la relación entre la captación del radiofármaco y la presencia de mayor número de ganglios afectados. MATERIAL Y METODO

El estudio se realizó en un conjunto de 84 pacientes con patología neoplásica de mama, con edad comprendida entre los 22 y los 81 años, media de 52.10 y una desviación típica de 12.7. A todas se les realizó exploración física, mamografía (con ecografía si era necesario) y gammagrafía previas a la confirmación anatomopatológica. El estudio gammagráfico se efectuó tras la administración intravenosa en forma de bolo de 740-925 MBq (20-30 mCi) de MIBI-^99mTc. La posibilidad de adherencia local del radiofármaco al sistema venoso regional tras la inyección puede dificultar la evaluación de la axila y la zona alta de la mama homolateral al brazo en el que se ha efectuado la inyección. Para minimizar los posibles artefactos por extravasación de la dosis, se inyectó el trazador en el brazo contralateral a la mama en la que se sospechaba patología. Tras la inyección se dejaron pasar por la vía unos 20 cc de suero salino para lavar y arrastrar el radiofármaco del vaso inyectado y mejorar su distribución. Se realizaron imágenes planares en una cámara gamma Elscint SP6 provista de colimador de alta resolución. Las imágenes se adquirieron a los 5 minutos y 1 hora de la inyección del trazador; las proyecciones efectuadas fueron laterales en decúbito prono, con camilla diseñada para tal fin, y anteriores en supino con los brazos tras la cabeza para valorar la axila. Las imágenes se realizaron tras 3 o 5 minutos posadministración de la dosis, con adquisiciones de 10 minutos cada una u obteniendo 1,5-2 millones de cuentas por minuto. La interpretación de las imágenes se realizó a ciegas, desconociendo cualquier dato de la patología de la paciente. Se informan como estudios positivos para carcinoma todos aquellos que presentan un área de hipercaptación focalizada en el área mamaria, valorándose, además, hipercaptaciones en el territorio axilar. El grado captación de MIBI-^99mTc se valoró de forma visual, subclasificándolo en alto, bajo, normal o no-captación y captación equívoca. También se evaluó la morfología de la captación, dividiéndola en focos bien delimitados y redondeados y focos mal delimitados e irregulares. De manera visual fueron valorados la intensidad de la captación (como focal o difusa) y el número de focos. Por tamaño del foco se clasificaron en pequeños, con un área menor de 60 pixeles, medianos, entre 60-160 pixeles, y grandes, mayores de 160 pixeles. Se cuantificaron las lesiones (áreas de hipercaptación) mediante el cálculo de la relación de captación tumor/fondo en las imágenes informatizadas de la cámara gamma, realizada de la siguiente forma:

Dibujo de un área de interés (ROI) sobre el foco hipercaptante y cuantificación del número de cuentas en dicha área (nº cuentas lesión / superficie de ROI = T).
Dibujo de un área de interés (ROI) sobre el fondo mamario y cuantificación del número de cuentas en dicha área ( nº cuentas fondo / superficie de ROI = F).
Expresión del resultado como la razón entre T y F.

El índice T/F se calculó en todas las proyecciones realizadas, es decir, en las laterales y anteriores precoces (5 minutos) y tardías (60 minutos), cuantificando tanto los nódulos mamarios como los ganglios axilares visualizados. Tanto los índices de captación T/F como el análisis de captación visual fueron realizados por separado por dos observadores, siguiendo las pautas de cálculo o descripción de las lesiones que se han especificado en el párrafo anterior. Además, después de 3 meses se volvieron a evaluar de nuevo las lesiones por uno de los observadores desconociendo los datos de las primeras observaciones. El estudio anatomopatológico de los carcinomas incluyó determinación del tamaño tumoral, existencia de invasión ganglionar axilar y número de ganglios afectados, grado histológico (Scarff-Bloom-Richardson), grado nuclear índice mitótico, atipia celular, formación tubular, expresión de receptores de estrógenos y progesterona. Todas las pacientes fueron debidamente informadas de la exploración que se les iba a realizar y todas dieron su consentimiento firmado. RESULTADOS

De las 84 pacientes con diagnóstico anatomopatológico de carcinoma, en 50 hubo invasión tumoral axilar (59%). La media del número de ganglios afectados fue de 1.5, la desviación típica de 3.5 y el rango de 1 a 18; y el porcentaje de ganglios afectados con respecto al total de ganglios extirpados fue de 12.5%, la desviación típica de 28% y el rango de 0 a 100%. Queda así revelada una gran dispersión de los datos respecto de sus valores medios, por lo que los resultados referentes a correlación con la invasión ganglionar se deben relativizar. El MIBI-^99mTc obtuvo los siguientes resultados en la detección de invasión ganglionar axilar: en 18 de los 50 casos con compromiso axilar detectó la presencia de afectación ganglionar, pero no lo hizo en los restantes 32 (la invasión axilar se diagnosticó por otro medio); en los 34 casos en los que no hubo invasión axilar, fue negativo para captación en axila. Por tanto, el MIBI-^99mTc demostró en la detección de invasión axilar sensibilidad de sólo el 36%, especificidad del 100%, valor predictivo positivo del 100% y valor predictivo negativo del 48% (tabla 1). INSERTAR LA TABLA 1 Fue posible observar 2 imágenes de gammagrafía mamaria, con captación del radiofármaco tanto a nivel axilar como en la mama. Se ha analizado la captación tumoral del MIBI-^99mTc de forma visual, sin cuantificar de forma automática por el ordenador, y hemos encontrado una correlación estadísticamente significativa entre el número de ganglios afectados y la morfología e intensidad de captación de MIBI-^99mTc en la lesión primaria. Así, lesiones bien delimitadas tienen una mayor afectación axilar que las lesiones irregulares; en este sentido, las captaciones de MIBI-^99mTc valoradas visualmente como intensas tienen mayor afectación ganglionar axilar que las lesiones con una captación de MIBI-^99mTc débil (tabla 2).

El número de ganglios axilares afectados y el porcentaje de ganglios invadidos respecto del total de ganglios extirpados tienen una correlación estadísticamente significativa con el tamaño de la captación de MIBI-^99mTc en la lesión primaria evaluada visualmente. Es decir, las lesiones focales pequeñas con área de aproximadamente 60 pixeles o menos tienen una afectación axilar menor que las lesiones valoradas visualmente como grandes, con una área de aproximadamente 160 pixeles o más (tabla 2).
Ya se ha comentado que no hay correlación estadísticamente significativa entre la razón de captación axilar y el número de ganglios afectados. Sin embargo, sí se demostró correlación entre la existencia de captación axilar y el número de ganglios; es decir, cuando no hay captación de MIBI-^99mTc a nivel axilar, el número de ganglios es menor que cuando sí la hay. Todos los datos de correlación con afectación ganglionar axilar se encuentran representados en la tabla 2.
No hubo correlación entre los índices de captación axilar y los diferentes parámetros anatomopatológicos (indice mitótico, grado nuclear, grado histológico, etc.)

INSERTAR LA TABLA 2 DISCUSION

La extirpación de los ganglios axilares es un aspecto importante en el estadiaje del cáncer de mama, es un factor pronóstico clave sobre el cual se van a tomar importantes decisiones terapéuticas. Además, la disección axilar en pacientes sin afectación ganglionar no ofrece beneficios terapéuticos y puede aumentar innecesariamente la morbilidad. Las complicaciones más frecuentes de la disección axilar son los seromas y las infecciones; y en el largo plazo, aunque con menor frecuencia, se pueden producir alteraciones de la movilidad del brazo, linfedema, déficit sensoriales, etc. Pese a la importancia del conocimiento de la existencia de afectación ganglionar, no hay aún técnicas capaces de diagnosticar preoperatoriamente la existencia de invasión ganglionar axilar. En nuestro estudio, el MIBI-^99mTc ofreció, en la detección de afectación ganglionar axilar, una sensibilidad del 36% y una especificidad del 100%. No hubo ningún falso positivo, es decir no se registraron casos de captación de MIBI-^99mTc en el territorio axilar de pacientes con axila libre de invasión. A pesar de tener esta baja sensibilidad, el MIBI-^99mTc puede aportar preoperatoriamente un apoyo diagnóstico a la exploración clínica, en el sentido de que si existe captación de MIBI-^99mTc en la axila tendremos elevada probabilidad de que exista invasión axilar. Si comparamos los datos del examen clínico (única técnica diagnóstica incruenta atendible) con los del MIBI-^99mTc encontramos que el porcentaje de falsos negativos del MIBI-^99mTc es del 16% frente al 32% de la exploración clínica (11). La experiencia actual en el uso de la gammagrafía mamaria con MIBI-^99mTc en la detección de infiltración ganglionar axilar es escasa, con resultados muy variables por el escaso número de pacientes y muy probablemente por las carencias técnicas, ya que la localización anatómica de la axila es un obstáculo para la aproximación total de la cámara gamma. En el diagnóstico de la afectación ganglionar axilar nuestros resultados están muy por debajo de los descriptos por otros autores. Por ejemplo, Taillefer y cols (21) obtienen sensibilidad del 84% y especificidad del 91%, frente al 36% y 100% de nuestro estudio. Tenemos que comentar al respecto que todos los autores que analizan la eficacia diagnóstica del MIBI-^99mTc en la valoración de la afectación axilar presentan series pequeñas, lo cual influye enormemente en el resultado final (15,17,21). En nuestro estudio, la sensibilidad en la detección de invasión ganglionar axilar es baja. A ello probablemente han contribuido tanto las dificultades derivadas de la gran distancia entre la axila y el cabezal de la cámara gamma como la valoración del territorio axilar en la imagen anterior, en la que gran parte de la actividad del MIBI-^99mTc se localizaba en el territorio cardíaco y de grandes vasos, hecho que puede enmascarar captaciones de baja intensidad a nivel axilar. Pensamos que la gran cantidad de falsos negativos que aparecen en nuestro estudio también pudieran estar causados por la dificultad de aproximación de la cámara gamma al territorio axilar, lo cual disminuiría el conteo en dicha zona, y por la obtención de la imagen anterior en último lugar, cuando ya han pasado en promedio unos 30 minutos de la inyección de trazador. Si se tiene en cuenta que la actividad metabólica de las células de los ganglios axilares es menor que la de las células tumorales (24), la fijación de MIBI-^99mTc en dichas células es menor que en el tumor primario; esto hace que la obtención de imágenes tardías (30 minutos) y la distancia del detector a la lesión disminuyan considerablemente la eficacia diagnóstica de la gammagrafía en la detección de invasión ganglionar axilar (25). Distintos estudios muestran que la realización de SPECT aumentó la sensibilidad de la gammagrafía planar y permitió obtener valores del orden del 93% (26,27). Estudiamos también la correlación entre el índice de captación axilar y los distintos parámetros anatomopatológicos, pero no encontramos correlación estadísticamente significativa con ninguno de ellos. En este aspecto debemos concretar que el número de pacientes que presentaban captación axilar era muy pequeño, como quedó demostrado en el estudio de sensibilidad del MIBI-^99mTc en la detección de invasión ganglionar axilar, en el que se describe, en nuestra serie, una sensibilidad del MIBI-^99mTc de un 36% en la detección de la afectación ganglionar: sólo 18 pacientes presentaban captación de MIBI-^99mTc en el territorio axilar frente a 50 pacientes que tenían realmente extensión tumoral ganglionar. Debido al pequeño número de pacientes en el que se estudió el índice tumor fondo axilar pensamos que estos datos no son concluyentes y que una muestra más amplia podría determinar en qué casos se producen variaciones en la captación del MIBI-^99mTc a nivel axilar. Sin embargo, cuando estudiamos la existencia o no de captación de MIBI-^99mTc a nivel axilar sin tener en cuenta el índice, encontramos que existe una relación entre la existencia de captación axilar y el número de ganglios axilares invadidos, por lo que a mayor número y porcentaje de invasión axilar mayor es la probabilidad de que exista captación del MIBI-^99mTc a nivel de la axila. En estudios comparativos de sensibilidad y especificidad entre la gammagrafia con MIBI-^99mTc y PET se demuestra mayor sensibilidad del PET en el diagnóstico de la invasión ganglionar axilar28 Cuando separamos la captación, atendiendo a que su morfología fuera redondeada o irregular, encontramos que sólo había diferencias estadísticamente significativas en el número de ganglios afectos. Los resultados del análisis de la morfología de las lesiones indican que captaciones pequeñas (menores de 60 pixeles), irregulares y mal delimitadas con captación débil, tienen menor número de ganglios axilares invadidos que las lesiones grandes (mayores de 160 pixeles), redondeadas y bien delimitadas con captación intensa. También encontramos una relación estadísticamente significativa entre la expresión de receptores estrogénicos con una captación intensa del MIBI-^99mTc valorada de forma visual. CONCLUSION Los resultados obtenidos con el MIBI-^99mTc en la detección de invasión axilar no parecen suficientemente esperanzadores por el momento y, con la instrumentación actualmente disponible, el método no puede contribuir en gran medida al diagnóstico preoperatorio de la afectación ganglionar. De todos modos, no se debería dejar de valorar este territorio pues la especificidad y el VPP son muy elevados y pueden proporcionar al clínico, en caso de existir captación en la axila, un nuevo criterio pronóstico preoperatorio de la paciente. Sin embargo, no corresponde otorgar valor a los casos en los que no exista captación axilar, ya que el porcentaje de falsos negativos supera el 30%.

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