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Resumen El cáncer colorrectal no asociado a poliposis o síndrome de Lynch es el cáncer hereditario más frecuente y alcanza al 6-8% del total de cánceres colorrectales. A pesar de esta relativa alta frecuencia, su diagnóstico suele dificultarse por la falta de un marcador característico como, por ejemplo, el desarrollo de numerosos pólipos en la poliposis adenomatosa familiar. Dado las limitaciones de las pruebas genéticas, actualmente su diagnóstico debe realizarse sobre la base de la confección de un detallado árbol genealógico. Conocer sus características es indispensable para efectuar una adecuada prevención y efectivo tratamiento. Las múltiples y complejas características de esta afección hacen que la recomendación mundial sea que estas familias sean manejadas a través de registros multidisciplinarios. En la presente revisión se detallan las características biomoleculares, clínico-quirúrgicas y anatomopatológicas. También se presenta la experiencia del Programa de Cáncer Hereditario del Hospital Italiano de Buenos Aires (www.procanhe.org.ar) con más de 27 familias que cumplen los criterios originales de Amsterdam.IntroducciónActualmente se reconocen dos tipo de cáncer colorrectal hereditario. Uno es el cáncer asociado a la poliposis adenomatosa familiar, que, a pesar de constituir sólo el 1% de las neoplasias colorrectales, es fácilmente diagnosticado por expresarse a través de un fenotipo de identificación simple tal como los pólipos. El espectro de las manifestaciones que puede presentar esta afección, así como las normas para su manejo, son ampliamente conocidos. Distinto es lo que ocurre con la otra variedad, el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNAP) o síndrome de Lynch que, a pesar de tener una incidencia varias veces superior,11,16,26,27,29 estimada en un 6-8%, al no tener un marcador fenotípico fácilmente reconocible es pocas veces diagnosticada. Sin embargo, esta entidad presenta una serie de características particulares que la diferencian del cáncer colorrectal esporádico y obligan a adoptar conductas terapéuticas y preventivas diferentes.Reseña histórica En 1913 Alfred Warthin publicó el relato de su costurera, quien le aseguró que moriría de un cáncer colónico o ginecológico a una temprana edad ya que «la mayor parte de mi familia murió de estos cánceres». Efectivamente, ella falleció de un cáncer de endometrio. Esta familia, conocida como «Familia G», fue extensamente estudiada por Warthin32 y más tarde por Hauser,3 y se encontró una agregación de cáncer de colon (en ausencia de poliposis adenomatosa múltiple), estómago y endometrio. La importancia de esta primera descripción no fue realmente valorada hasta una publicación de Henry Lynch en 1966 sobre dos familias con transmisión autosómica dominante para tumores colorrectales, que introdujo el término de «síndrome de cáncer familiar».17 Posteriormente, este término fue reemplazado por el de cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (hereditary non-polyposis colorectal cancer) o síndrome de Lynch. Características clínico-genéticas Es una enfermedad hereditaria autosómica dominante con una penetración mayor al 80%,10,12 que se caracteriza por la presentación temprana de cáncer colorrectal (promedio 45 años), con predominio de localizaciones próximas al ángulo esplénico (70%), una mayor frecuencia de tumores sincrónicos (18%) y metacrónicos (50% a los 10 años), y neoplasias extracolónicas en ausencia de poliposis colónica múltiple.1,25 Existen dos formas de presentación clínica: síndrome de Lynch I (afectación colorrectal exclusiva) y síndrome de Lynch II (forma asociada con neoplasias de otros órganos, fundamentalmente endometrio y ovario). La incidencia de su aparición de novo no ha sido establecida todavía. Hasta el momento se han identificado 5 genes implicados en el 90% de los casos: MSH2, 50%; MLH1, 30%; PMS1 y PMS2, 10%;24 y MSH6 (una familia). Estos genes son del tipo reparador (mismatch repair genes), y su función es detectar y reparar los errores de combinación de bases durante la replicación de ADN. Además de la presencia de la mutación heredada, el desarrollo de la enfermedad requiere una segunda mutación somática que puede ser detectada en el tumor. Estas mutaciones determinan la acumulación de errores de replicación (RER) en segmentos denominados microsatélites, produciéndose la inestabilidad del gen (inestabilidad microsatélite) con la consiguiente tendencia al desarrollo de la neoplasia.21 El riesgo acumulativo para el cáncer colorrectal es del 80% y para el de endometrio del 30%.27 El diagnóstico clínico se basa en los denominados «criterios de Amsterdam». Estos fueron propuestos por el International Collaborative Group on Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer en el año 1990.26 El seguimiento estricto de ellos predispone al subdiagnóstico, ya que el desconocimiento familiar, el fallecimiento temprano por otras causas o la falta de familiares en ocasiones impiden su cumplimiento. Esto motivó la aparición de criterios más flexibles tales como los de la Japanese Research Society for Cancer of the Colon and Rectum (tabla 1).8 INSERTAR TABLA 1Otros múltiples criterios han sido propuestos por varias entidades, incluidas 2 modificaciones del ICG-HNCC. Sin embargo, en la práctica el análisis de cada familigrama en particular es el que en equipos de experiencia permite establecer el riesgo y la necesidad de un test genético.Anatomía patológicaLa lesión precancerosa es el pólipo adenomatoso. En relación con la forma esporádica, se caracterizan por un comportamiento más agresivo, una mayor incidencia de displasia moderada y severa y una mayor proporción de componente velloso.6,9,20 Si bien en la definición se incluye el concepto de «no asociado a poliposis», pueden presentarse pólipos sincrónicos (que habitualmente no superan a los 10) en el resto del colon o recto. La lesión cancerosa se caraócteriza por un patrón de crecimiento exofítico y una reacción peritumoral tipo Crohn. Otras diferencias con los CCR esporádicos son la mayor proporción de tumores diploides,2,7 de componente mucinoso, de células en anillo de sello y tendencia a la pobre diferenciación histológica.14,20 A pesar de que estas últimas variables histológicas se asocian a un peor pronóstico en el CCR esporádico, el CCHNAP presenta a una mejor sobrevida a largo plazo.14 En una reciente publicación, Sankila y colaboradores, basados en estudios clínico-genéticos encuentran una sobrevida relativa a 5 añóos del 65% (intervalo de confianza del 95%: 57-72%) versus 44% (43%-45%) comunicada en los tumores esporádicos.23 Sobrevida a largo plazoLos mejores resultados se mantuvieron en todos los estadios. La causa de este mej pronóstico es desconocida y probablemente sea compleja. La distinta vía genética implicada ha sido propuesta como posible explicación.23 Esta implicaría la denominada «malignidad infrucosa»: la acumulación de mutaciones celulares autolimitaría la progresión tumoral.24 La reacción inflamatoria tipo Crohn, ya sea como reacción del huésped o inducida por el tumor, también limitaría la expansión tumoral. Otros autores han mencionado la tendencia a la diploidía como factor pronóstico favorable.2 Tumores extracolónicosSi bien los carcinomas de endometrio y ovario son los más frecuentes, el espectro de tumores extracolónicos que se presentan en el síndrome de Lynch II es amplio y no está completamente definido. En su mayoría son adenocarcinomas que se caracterizan, a semejanza del colorrectal, por su presentación en edades más tempranas que sus formas «esporádicas». La bibliografía es contrapuesta con relación a la asociación de tumores de mama, pulmón y páncreas.4,16,18 Mayor consenso existe en la ausencia de relación con tumores vesicales, de cuello uterino, linfohemáticos, cerebrales y laríngeos. El síndrome cutáneo de Muir-Torre15 (asociación de carcinoma, adenoma e hiperplasia sebácea, carcinoma de células basales y/o queratoacantoma con tumores viscerales) fue observado en un paciente que previamente había desarrollado dos tumores colorrectales metacrónicos. TratamientoLa alta incidencia de tumores metacrónicos justifica que el tratamiento de elección sea la resección colónica ampliada (colectomía total o subtotal) aun cuando por la localización pueda efectuarse una resección segmentaria. Esta fue la conducta en nuestros 3 casos con diagnóstico preoperatorio. Debemos destacar que de los 6 pacientes en los que por no haber sospechado el diagnóstico se efectuó sólo una colectomía segmentaria, 3 desarrollaron con posterioridad tumores metacrónicos y uno de ellos tuvo un tercer tumor.La alta frecuencia del adenocarcinoma de útero y ovario hacen que la anexohisterectomía profiláctica esté indicada al momento de la colectomía en mujeres menopáusicas. Incluso hay autores que la recomiendan a toda edad y en el seguimiento de pacientes ya operados de cáncer colorrectal.5,19 En la presente serie, una paciente que no aceptó la exéresis profiláctica al momento de la colectomía desarrolló un adenocarcinoma de endometrio 2 años más tarde.Pautas de vigilancia y seguimiento Las pautas de prevención y seguimiento del síndrome de Lynch I, si bien con algunas variantes, están bien definidas.5,16,26,28,30,31 El screening debe comenzarse a los 20 años con una colonoscopia total, que debe repetirse cada 1-3 años. El predominio de lesiones próximas al ángulo esplénico determina que una sigmoidoscopia sea insuficiente para la detección temprana. El óptimo screening para las neoplasias extracolónicas en miembros de familias con síndrome de Lynch II aún no está determinado. Las normas aconsejadas para vigilar el cáncer de endometrio son: examinación pélvica y biopsia endometrial por aspiración desde los 25-35 años repetidas cada 1-3 años.19,26,33 Algunos autores recomiendan complementar con una ecografía endovaginal y CA-125 en las familias con antecedente de cáncer ovárico.16 La incidencia de carcinoma biliopancreático hallada por Mecklin18 hace concluir a este autor que la endoscopia digestiva alta debe ser incluida como parte de la evaluación preoperatoria y el seguimiento del CCHNP. Casuística En nuestro hospital contamos con un Programa de Prevención y Tratamiento del Cáncer Hereditario (ProCanHe) que funciona desde 1996 y centraliza los datos de las familias con todo tipo de cáncer hereditario. La confección de árboles genealógicos y su archivo se realiza en un programa computarizado especialmente diseñado para este fin. En relación con el síndrome de Lynch, el registro cuenta actualmente con 24 familias que cumplen con los criterios originales de Amsterdam y 3 con los de la Sociedad Japonesa. Una de estas familias fue referida por el Hospital Francés de Buenos Aires, cuyo grupo médico ha demostrado un gran interés en esta patología y el desarrollo del registro. De este total de 27 familias, 15 casos corresponden a pacientes tratados en nuestro hospital; representan el 0.4% de los 2 582 pacientes operados por cáncer colorrectal desde el año 1970 a la fecha. Con seguridad, ésta no es la verdadera incidencia sino que es evidencia de un alto subdiagnóstico. De las 27 familias, 9 corresponden al síndrome tipo I y 18 al tipo II. El total de miembros registrados es de 753 con 191 afectados, de los cuales 141 tienen diagnóstico de cáncer colorrectal. La edad promedio de diagnóstico de cáncer colorrectal es de 52 (rango 22-90) con un 51% de pacientes masculinos. Las lesiones extracolónicas se detallan en las tablas 2 y 3. En 18 (12,6%) casos se vio una asociación metacrónica entre éstas y las lesiones colorrectales. En el año 1997 hemos iniciado un trabajo cooperativo con la Universidad de Creighton, a cargo del Dr. H. Lynch, para diferentes determinaciones genéticas en 3 de nuestras familias. El detalle de las mismas será presentado durante la exposición. INSERTAR TABLAS 2 Y 3Importancia de la creación de un registro nacionalEl amplio espectro de especialidades que implica el correcto manejo de esta patología exige la formación de grupos interdisciplinarios integrados por cirujanos, médicos generalistas, gastroenterólogos, epidemiólogos y genetistas. Esto ha llevado a la formación de unidades especializadas en los principales hospitales y universidades del mundo para facilitar el manejo de la patología, que se encuentran abiertos a todo médico que quiera incorporarse enviando el familigrama de la familia afectada. En los afectados debe figurar la localización tumoral (lo más precisa posible), la edad de diagnóstico y la edad actual o de fallecimiento. A cada integrante afectado se le asignará un número de 10 cifras, divididas cada dos dígitos. Los 2 primeros identificarán el hospital o centro de atención y los 2 siguientes el médico tratante. Estos cuatro dígitos serán asignados por el ProCanHe. Los siguientes dígitos identificarán el numero de familia (2), el número de generación (2), y el número de miembro de esa generación (2). Estos serán asignados por el médico de cabecera. Por ejemplo, Caso número 01-01-01-01-01 significa: Centro H. Italiano - Dr. X - Familia 1 - Generación 1 - Miembro 1.La información deberá enviarse a Potosí 4044 (1181) Cap.Fed. Buenos Aires, con los datos personales del médico referente. Se podrá acceder a la ayuda que se requiera para facilitar la correcta confección de los datos al fax (54-11) 4958-2200;
Conclusión breve
Principal: Oncología, 