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Muitos fatores como exposiƒËo é radiaƒËo U.V., condiƒões climáticas, predisposiƒËo genética, estado imunológico e mais recentemente, a presenƒa do papilomavírus humano (HPV) t„m sido implicados na g„nese de algumas lesões da conjuntiva, especialmente os carcinomas.Com o objetivo de investigar, em uma amostra de nossa populaƒËo, a presenƒa do DNA do HPV, nas lesões da conjuntiva e na mucosa normal, iniciamos o estudo, que concluído em 1996, resultou na 1” publicaƒËo brasileira sobre o assunto e, cujo resumo apresentamos a seguir.Objetivos. Avaliar a presenƒa do DNA do HPV em lesões adquiridas da conjuntiva e na mucosa normal.Tipo de estudo. «Cross-Sectional».Material e Métodos. Trinta pacientes com (31) lesões adquiridas da conjuntiva e 60 controles (pareados por sexo e faixa etária) foram avaliados no período entre junho de 1993 e marƒo de 1995.O estudo foi realizado no Hospital do C?ncer de SËo Paulo (Hospital A.C. Camargo / FundaƒËo A. Prudente) com a colaboraƒËo do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o C?ncer, SP.Compuseram esta amostra: vinte carcinomas (64,5%); tres displasias (9,8%); dois papilomas (6,4%); dois nevos amelanóticos (6,4%) e quatro alteraƒões proliferativas nËo neoplásicas (12.9%), as quais foram incluídas no estudo por serem lesões que surgiram após a exérese de carcinomas, previamente existentes, na mesma localizaƒËo conjuntival. Entre os 19 pacientes com carcinoma, desta amostra, 4 apresentavam Xeroderma pigmentoso.Método. A detecƒËo do DNA do HPV e sua identificaƒËo, na mucosa normal e nas lesões adquiridas da conjuntiva, foi feita através da técnica de PCR e da hibridizaƒËo em pontos (dot blot).Tres amostras de cada uma das lesões foram coletadas para estudo do DNA viral, a partir de: raspado da superfície das lesões, no pré-operatório; fragmento congelado fresco, é - 20 °C, de imediato, após exérese; material incluído em parafina.O material proveniente dos controles do estudo foi obtido através 7É3 de raspado da mucosa normal, na regiËo compreendida entre limbo e fórnice inferior.Resultados. Sequ„ncias do DNA do HPV foram detectadas em 4 de 31 lesões avaliadas (12,9%) e na mucosa normal de um indivíduo do grupo controle (1,6%). O HPV tipo 11 foi demonstrado em 2 papilomas de um paciente com lesões bilaterais. O HPV tipo 16 foi detectado em 2 carcinomas e, na mucosa normal de um indivíduo do grupo controle. O DNA do HPV 16 foi identificado nos carcinomas de 2 dos 4 pacientes portadores de Xeroderma Pigmentoso.Conclusões. A baixa frequ„ncia de DNA do HPV encontrada nas lesões desta amostra de pacientes e a detecƒËo do genoma viral na mucosa normal apontam para uma fraca possibilidade de associaƒËo entre a infecƒËo pelo HPV e o desenvolvimento do carcinoma da conjuntiva, nestes casos.Observaƒões. Num período de seguimento de seis anos, após a conclusËo do estudo, nËo houve desenvolvimento de qualquer lesËo, na conjuntiva do indivíduo controle, portador de infecƒËo conjuntival, subclínica, pelo HPV tipo 16. Consideraƒões sobre o papilomavírus humano (HPV)O estudo dos papilomavírus comeƒou a se desenvolver rapidamente, na década de 70, em consequ„ncia do desenvolvimento tecnológico. O emprego da hibridizaƒËo molecular teve um papel muito importante no avanƒo dos estudos sobre o HPV e das lesões a ele associadas, bem como na rápida identificaƒËo de novos tipos de HPV.1Os primeiros relatos sobre a pluralidade dos tipos de HPV datam de 1976 e 1977 mas, a pesquisa no campo destes vírus, de fato, explodiu a partir da década de 80, com o isolamento de tipos específicos de HPV em verrugas genitais e em biópsias de cancer do do útero. A partir de entËo, um número crescente de pesquisas conduzidas em diferentes países t„m demonstrado a presenƒa do papilomavírus em lesões benignas, malignas e também no tecido normal, em diferentes orgËos.Até o final de 1983, apenas 11 tipos de HPV tinham sido identificados. Em seis anos, mais de 50 tipos de HPV já haviam sido identificados.2 No presente, 85 tipos de HPV foram totalmente clonados e sequenciados e há evid„ncias que sugerem a exist„ncia de pelo menos 70 genotipos adicionais.3 O HPV é um DNA vírus da família Papovaviridae. Seu genoma cont„m aproximadamente 8 000 pares de bases(bp). Apesar de suas diferenƒas biológicas, os HPVs tem uma organizaƒËo genŠmica semelhante.4Alguns tipos de papilomavírus como os HPV 6 e 11, por serem, quase exclusivamente, restritos és lesões benignas, foram chamados HPVs de baixo risco. Infectam a mucosa orogenital e conjuntival, sendo responsáveis, nestas localizaƒões, pelo aparecimento de papilomas, especialmente, em indivíduos jovens.1,5A descoberta, na década de 80, de que certos papilomavírus eram capazes de imortalizar um grande espectro de diferentes células humanas revelou o potencial carcinog„nico destes vírus, os quais 7É3 passaram entËo a ser denominados HPVs de alto risco (HPVs 16,18,31,33, entre outros). Tal achado impulsionou grandemente as pesquisas subsequentes que foram demonstrando, a presenƒa destes tipos virais, de forma constante, nas neoplasias malignas, sobretudo da regiËo genital.4Estudos mostraram que o potencial oncong„nico de certas proteínas virais (E6 e E7) era determinado, primariamente, por sua capacidade de ligar-se a proteínas celulares supressoras de tumor, interferindo com suas funƒões: E6 associando-se a p53 e E7 ligando-se a pRB.4Estudos mais recentes, entretanto, t„m revelado que os mecanismos de imortalizaƒËo e conversËo maligna de células infectadas pelo HPV sËo muito mais complexos do que se supunha, anriormente.3A maioria dos HPVs cresce no epitélio escamoso. Entretanto, embora sejam seletivos do epitélio, alguns tipos de HPV podem ser encontrados em diferentes localizaƒões anatŠmicas. Os diversos tipos de HPV mostram uma prefer„ncia muitas vezes específica pelo tecido que infectam, mas, a base desta especificidade tissular ainda nËo foi plenamente esclarecida. Acredita-se que possa ser devido é presenƒa de receptores específicos na superfície das células epiteliais ou de fatores intracelulares essenciais para a replicaƒËo e/ou transcriƒËo dos genomas virais.4Papel do HPV no cancer humanoA Ag„ncia Internacional de Pesquisa em C?ncer (IARC) concluiu, em consenso, em 1995, que "os HPVs dos tipos 16 e 18 sËo carcinog„nicos para os humanos", com base no expressivo número de pesquisas experimentais e especialmente nos estudos epidemiológicos e sero-epidemiológicos que t„m demonstrado a presenƒa constante dos HPVs de alto risco, em quase todos os carcinomas do colo do útero.1,6Apenas um número limitado, dos cerca de 40 tipos de HPV que infectam o trato anogenital, sËo encontrados nas lesões malignas anogenitais.Os tipos mais representativos de HPV de alto risco sËo: HPV 16, 18, 31, 33, 39, 45, 52, 58 e 69. Estes vírus possuem propriedades de imortalizaƒËo e transformaƒËo maligna de células que justificam sua denominaƒËo, de alto risco. A presenƒa dos HPVs de alto risco, em alta percentagem de casos, tem sido demonstrada também em outros tumores anogenitais, como os carcinomas da vulva, ?nus, p„nis e vagina e ainda em, aproximadamente, 20% dos casos de cancer da cavidade oral, língua e, em menor percentagem, os de laringe.6,7Alguns tipos de HPV, tem sido identificados em carcinomas da pele.1,8 Cerca de 15% dos carcinomas do esŠfago estËo associados a algum tipo de HPV. Entretanto, o papel da infecƒËo viral na induƒËo destes e de outros tumores permanece por ser estabelecida.As razões da aparente aus„ncia de infecƒões pelo HPV em orgËos internos e, no epitélio do trato gastrointestinal, sËo ainda desconhecidas. Este último representa um local frequentemente, exposto a partículas do papilomavírus, pelo consumo de alimentos contaminados.3 Em síntese, os HPVs de alto risco t„m estabelecida, uma associaƒËo definitiva, com todos os tipos de carcinoma do colo 7É3 uterino e, com os carcinomas de células escamosas do p„nis, vulva, vagina e ?nus.6 Alguns tipos de HPV, tem sido identificados em carcinomas da pele.1,8 Cerca de 15% dos carcinomas do esŠfago estËo associados a algum tipo de HPV. Entretanto, o papel da infecƒËo viral na induƒËo destes e de outros tumores permanece por ser estabelecida.As razões da aparente aus„ncia de infecƒões pelo HPV em orgËos Considera-se que os maiores fatores de risco para o desenvolvimento das lesões genitais neoplásicas sËo, além de uma alta carga viral, sua persist„ncia, nas células hospedeiras.9Presenƒa do vírus na mucosa normalA detecƒËo do HPV na mucosa aparentemente sË (infecƒËo sub-clínica), já foi relatada na literatura, em diferentes localizaƒões anatŠmicas, como colo do útero, laringe e conjuntiva.10-16Cerca de 30% a 40% das mulheres, sem lesões genitais aparentes, sËo portadoras de HPV, incluindo os de alto risco.17A presenƒa destes HPVs também tem sido relatada em parceiros sexuais, com e sem lesËo genital aparente.18-21Sua detecƒËo também já foi relatadana pele de indivíduos sem qualquer lesËo clínica e, também, em células mononucleares do sangue periférico de mulheres com, e sem, infecƒËo genital pelo HPV.8,22,23 HPV na superfície ocular e no tecido anexoEstudos conduzidos em diferentes países, envolvendo populaƒões etnicamente distintas, t„m relatado, nas últimas duas décadas, a detecƒËo do HPV, em lesões benignas e malignas da conjuntiva, vias lacrimais, pálpebras e supercílios e, também na mucosa normal.5,12-16,22,24-45O acesso do HPV é conjuntiva ainda é objeto de investigaƒões.Muitas das infecƒões sexualmente transmissíveis podem afetar o olho (infecƒões por Clamidia, Neisseria, Sífilis, herpes simplex, HPV, HIV), ocasionalmente, com consequ„ncias graves.46A auto-inoculaƒËo é sugerida como a principal via de transmissËo de algumas destas infecƒões, enquanto para outras, a transmissËo pode ocorrer pela contaminaƒËo das mËos ou objetos, ou mesmo, pelo contato com insetos ou água de piscinas, inadequadamente cloradas.46A possibilidade de inoculaƒËo direta, como a que pode ocorrer no contato orogenital, também nËo pode ser excluída.No caso dos papilomavírus, (na depend„ncia de tipo d HPV e local de infecƒËo), a transmissËo pode ocorrer por contato físico casual, contato sexual ou contaminaƒËo peri-natal. Neste caso, a transmissËo é conjuntiva ocorreria como resultado do contato do feto com o tecido materno infectado pelo vírus.47 Este modo de transmissËo poderia explicar a presenƒa dos papilomas orofaríngeos e conjuntivais encontrados em neonatos.48,49A detecƒËo do HPV na mucosa conjuntival comeƒa a ser relatada, inicialmente, a partir da identificaƒËo de antígenos virais, pelo emprego da imunohistoquímica.A primeira demonstraƒËo do vírus na conjuntiva foi relatada em 1983 por Lass e col. que detectaram a presenƒa de informaƒões 7É3 genéticas do papilomavírus, em um papiloma conjuntival.32,33A partir de entËo, a identificaƒËo de partículas virais, na mucosa conjuntival, em casos isolados ou séries de pacientes, foi relatada por vários pesquisadores.12,24-28 Entretanto, a baixa taxa de positividade, contrastava com a relatada, na mesma época, para as verrugas cut?neas, papilomaos laríngeos, condilomas vulvares e displasias cervicais.50,51,52Subsequentemente, ano após ano, pesquisadores, em diferentes países, empregando técnicas de hibridizaƒËo molecular do DNA, t„m apresentado seus resultados que acabaram por revelar a grande variabilidade na frequ„ncia dos HPVs de alto risco, nas lesões malignas da conjuntiva.15,29-31,34,36,53,54Os tipos de HPV já descritos em lesões benignas e malignas da conjuntiva, vias lacrimais e pálpebras sËo:(INSERTAR TABLA SIN NUMERO)A ocorr„ncia de lesões bilaterais benignas e malignas, na conjuntiva, associadas ao HPV é fato descrito na literatura, assim como a associaƒËo de mais de um tipo de HPV na mesma lesËo, a exemplo do que ocorre na mucosa genital.31,35,56,57O desenvolvimento de lesões verrucosas, em múltiplas localizaƒões, como na mucosa genital e na conjuntiva, em um mesmo indivíduo, também tem sido apontado na literatura, e sugere a possibilidade de auto inoculaƒËo.28,35A presenƒa do HPV, especialmente os tipos de alto risco, na mucosa normal, sem qualquer lesËo clínica aparente, bem como sua persist„ncia na aus„ncia de lesões, tem sido relatada, em diferentes países, fato que levanta o questionamento do papel etiopatog„nico destes vírus na conjuntiva.13,15,16O HPV tem sido investigado também em lesões nËo neoplásicas como pterígios, pinguéculas e nevos, lesões em que sua presenƒa tem se mostrado inconstante, diferentemente, do observado com os papilomas.13,15,38,39É fato relatado pela maioria dos investigadores que os HPVs de baixo risco, dos tipos 6 e 11, parecem ser os responsáveis pela maioria dos papilomas, dos indivíduos jovens.Entretanto, há discrep?ncia expressiva no que se refere aos achados da investigaƒËo do HPV, nos carcinomas da conjuntiva. A frequ„ncia do HPV nestas lesões é muito variável, segundo demonstra a literatura.15,39,54Tipicamente o carcinoma de células escamosas da conjuntiva desenvolve-se em pacientes mais velhos (em geral acima dos 50 anos) e t„m crescimento relativamente lento.14,58,59A evid„ncia de danos teciduais causados pela luz solar (radiaƒËo ultravioleta), traduzida pela observaƒËo de elastose no exame histopatológico da maioria dos carcinomas, aponta a radiaƒËo UV como um forte agente etiopatog„nico, no desenvolvimento destas lesões.12,60 A radiaƒËo UV é sabidamente mutag„nica para o gene supressor p53. A nivel molecular a expressËo aumentada de p53, sem apoptose, observada em células epiteliais do limbo, em pinguéculas, pterígios e em alguns tumores pode indicar a exist„ncia de mutaƒões pontuais (de causa actínica) como o evento inicial no 7É3 desenvolvimento destas lesões.38,54A alteraƒËo no mecanismo de morte celular programada (apoptose), consequente as mutaƒões pontuais de p53 poderiam levar as células a sofrerem progressivas mutaƒões em outros genes, culminando no desenvolvimento de lesões proliferativas.54Interaƒões virais: HIV/HPVA presenƒa de lesões neoplásicas, com comportamento bastante agressivo, tem sido relatada em pacientes infectados pelo vírus da imunodefici„ncia humana (HIV).40Em indivíduos jovens, a presenƒa de carcinoma da conjuntiva, de desenvolvimento rápido e agressivo, tem sido descrito em pacientes com infecƒËo pelo HIV, em diversos países.40,60,62,63,64 O aparente aumento na incid„ncia do carcinoma da conjuntiva, em alguns países da œfrica, parece estar fortemente associado ao aumento, avassalador, Da infecƒËo pelo HIV, nestes países.60,62A falha na vigil?ncia imunológica que, se seguiria é imunosupressËo celular mediada pelo HIV, poderia constituir, um aspecto facilitador da atuaƒËo de outros agentes infecciosos, entre eles o HPV.60,64É possível que a presenƒa do HIV, na comunidade, esteja também promovendo a transmissËo de outros agentes infecciosos, mesmo entre a populaƒËo HIV- negativa.62A imunossupressËo pode levar é ativaƒËo de vírus presentes em diferentes tecidos.22Um aspecto que chama a atenƒËo em relaƒËo aos carcinomas da conjuntiva, em algumas regiões da œfrica é a idade dos paentes. A idade precoce de aparecimento dos carcinomas de células escamosas, (abaixo de 15 anos), em indivíduos sem infecƒËo detectada pelo HIV, tem surpreendido. Uma vez que, estes tumores sËo raros nesta faixa etária, na aus„ncia de fatores genéticos predisponentes, como o Xeroderma pigmentoso.65,66O Xeroderma pigmentoso (XP) é uma condiƒËo genética rara, autossŠmica recessiva, que se manifesta desde a inf?ncia. Caracteriza indivíduos que apresentam grande fotosensibilidade e alteraƒões pigmentares cut?neas associadas a uma predisposiƒËo ao desenvolvimento de tumores cut?neo-mucosos múltiplos.65,66NËo há na literatura, até o presente, menƒËo especial sobre a associaƒËo do HPV com neoplasias da conjuntiva, em pacientes com Xeroderma pigmentoso, com exceƒËo dos casos relatados no estudo de Palazzi, 1996.ConclusõesA tumorig„nese é sabidamente um processo de múltiplas etapas e provavelmente múltiplos determinantes.Embora inúmeros fatores físicos, químicos e biológicos sejam implicados com adjuvantes ou responsáveis pelo desenvolvimento do c?ncer, a etiopatogenia de grande parte das lesões neoplásicas ainda é uma incógnita. Enquanto para a vasta maioria dos papilomas conjuntivais em indivíduos jovens parece ter-se estabelecido uma associaƒËo definitiva com os HPVs de baixo risco (HPV 6 e 11), persiste a incógnita quanto ao papel dos HPVs de alto risco na g„nese dos carcinomas. A presenƒa inconstante destes vírus, nas lesões 7É3 malignas, conforme mostra a literatura e, seu encontro na mucosa normal, e sua persist„ncia, por anos, no local, sem induzir lesões clínicas, sËo aspectos que sugerem a exist„ncia de outros fatores etiopatog„nicos no desenvolvimento das lesões, sobretudo, malignas da conjuntiva.O HPV parece nËo ser necessário para o desenvolvimento dos carcinomas da conjuntiva ou de lesões como pinguéculas e pterígios recorrentes, diferentemente do que ocorre com os papilomas. É possível que o HPV aja como co-adjuvante, nËo obrigatório, no desenvolvimento de certos tipos de tumores ou lesões conjuntivais.54 A interaƒËo entre a radiaƒËo UV, os HPVs, o HIV e outros fatores, nËo está totalmente esclarecida. Mas é provável que os carcinomas da conjuntiva representem mais um modelo de carcinog„nese epitelial multifatorial.Bibliografía1. zur Hausen H. «Yohei Ito Memorial Lecture: Papillomavirus in Human cancers», Leukemia 1999; 13:1-5.2. 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Conclusión breve
Principal: Oftalmología, 