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Resumen.Se ha postulado que el microorganismo infeccioso Chlamydia pneumoniae podría desempeñar un papel patogénico en el desarrollo del proceso aterosclerótico en los seres humanos. Esta hipótesis se desprende de los resultados de estudios epidemiológicos que demuestran alta prevalencia de títulos elevados de anticuerpos séricos contra este organismo en pacientes con aterosclerosis, así como también de estudios anatomopatológicos que han documentado la presencia C. pneumoniae en diversos especímenes de tejidos ateroscleróticos. Además, se han realizado estudios experimentales en animales de laboratorio que han demostrado que la infección con C. pneumoniae produce una aceleración del proceso aterosclerótico, y que ésta respuesta puede ser atenuada con antibióticos. Recientemente se han publicado tres ensayos clínicos de tratamiento con antibióticos en pacientes con enfermedad coronaria con el fin de prevenir complicaciones cardiovasculares. No obstante, los resultados de estos estudios han sido variables e incluso conflictivos, y el posible papel del microorganismo C. pneumoniae en la aterogénesis no está plenamente definido. Este artículo intenta revisar y discutir la evidencia disponible actualmente en torno de la correlación existente entre la infección con C. pneumoniae y la evolución de aterosclerosis en los seres humanos. Palabras clave: aterosclerosis, enfermedad arterial coronaria, Chlamyidia pneumoniae, infección, macrólidos. Abstract. It has been postulated that the infectious microorganism Chlamydia pneumoniae could play a pathogenic role in the development of the atherosclerotic process in humans. This hypothesis stems from the results of epidemiologic studies that demonstrate a high prevalence of elevated serum antibody titers against this organism among patients with atherosclerosis, and also from anatomic pathologic studies that have documented the presence of C. pneumoniae in several atherosclerotic tissue specimens. In addition, experimantal studies in laboratory animals have shown that infection with C. pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis, and that this response could be atenuated with antibiotics. Recently, three clinical trials of antibiotic therapy to prevent cardiovascular complications in patients with coroanary artery disease have been reeported. However, these studies have rendered variable and even conflictive results, and the possible role of C. pneumoniae in atherogenesis remains to be fully characterized. The purpose of this article is to review and discuss the currently available evidence regarding the association between C. pneumoniae infection and the course of atherosclerosis in humans. Keywords: atherosclerosis, coronary artery disease, Chlamydia pneumoniae, infection, macrolides. Abreviaturas y acrónimos. C. pneumoniae: Chlamydia pneumoniae. TWAR: acrónimo en inglés de agente respiratorio agudo de Taiwan [Tai Wan Acute Respiratory] . IgG: inmunoglobulina G. IgA: inmunoglobulina A.EAC: enfermedad arterial coronaria. IM: Infarto de miocardio. ADN: ácido desoxirribonucleico. HSP-60: Siglas en inglés de proteina del shock térmico 60 [Heat Shock Protein]. ROXIS: acrónimo en inglés del estudio «Roxitromicina en síndromes isquémicos» [Roxithromycin in Ischemic Syndromes]. ACADEMIC: Acrónimo en inglés del estudio «Eliminación con azitromicina de la infección miocárdica por Chlamydia en la enfermedad coronaria» [Azythromycin in Coronary Artery Disease Elimination of Myocardial Infection with Chlamydia]. WIZARD: acrónimo en inglés del estudio «Intervención semanal con Zythromax(r) (azitromicina) contra trastornos relacionados con la aterosclerosis» [Weekly Intervention with Zythromax(r) Against Atherosclerotic Related Disorders]. ACES: acrónimo en inglés del estudio «Azitromicina y complicaciones coronarias» [Azythromycin Coronary Events Study].IntroducciónEn los últimos años ha resurgido el interés por la función que pudieran desempeñar los procesos inflamatorios e infecciosos en el desarrollo de la aterosclerosis. Existe amplia evidencia de que ciertos procesos inflamatorios tienen un papel interactivo con los factores de riesgo tradicionales en la evolución de la aterosclerosis desde sus inicios hasta el desarrollo de sus complicaciones.(1,2) Desde esta perspectiva, la aterosclerosis puede considerarse en sí misma una enfermedad autoinmune desencadenada por diversos mecanismos, entre ellos la infección por ciertos agentes patógenos. Si bien existe alguna evidencia en favor de otros microorganimsos (citomegalovirus, virus herpes simple o Helycobacter pylori), hasta el momento la evidencia más contundente favorece a la C. pneumoniae, como el agente infeccioso que con mayor probabilidad podría estar involucrado en el proceso aterosclerótico. Esta inferencia está basada en observaciones eroepidemiológicas y anatomopatológicas en seres humanos, así como en estudios experimentales realizados en animales de laboratorio y cultivos celulares.Chlamydia pneumoniae: generalidadesEl organismo que hoy conocemos como Chlamyida penumoniae fue identificado por primera vez en Taiwan en 1965, dándosele originalmente el nombre de agente TWAR (TaiWan Acute Respiratory agent). El género Chlamydia está constituido por un grupo de bacterias gramnegativas que tienen la característica de ser patógenos intracelulares obligados. Se han identificado cuatro especies: C. percorum, que no produce infección conocida en seres humanos; C. psitacci, que ocurre en diferentes especies de animales y que ocasionalmente puede provocar neumonía en seres humanos; C. trachomatis, causante del tracoma ocular y de ciertas infecciones del tracto genital; y C. pneumoniae, uno de los agentes causales más frecuentes de bronquitis y neumonía, pero cuya infección es casi siempre subclínica y de curso benigno. La suceptibilidad a la infección con C. pneumoniae comienza en la etapa escolar; al llegar a la edad adulta, aproximadamente el 50% de la población susceptible ha sido expuesta.(3) La tasa de reinfección anual es aproximadamente del 2% y se caracteriza por una elevación significativa en los títulos de anticuerpos IgG y en menor grado IgA. Se sabe que C. pneumoniae puede mantener un estado de infección crónica o latente, manifestado por elevación persistente de anticuerpos. Los organismos del género Chlamydia son sensibles al tratamiento con antibióticos del grupo de los macrolidos y de las tetraciclinas.Asociación entre la infección con Chlamydia pneumoniae y la aterosclerosisDebido a que el cultivo de esta bacteria es dificil, la mayor parte de los conocimientos sobre la infección con C. pneumoniae derivan de estudios serológicos, muchos de los cuales han demostrado una asociación con la aterosclerosis. Desgraciadamente los métodos serológicos tienen algunas limitaciones: por ejemplo, es dificil distinguir serológicamente entre una infección activa y la simple memoria inmunológica de una infección previa.(3) Si bien la documentación de la presencia de C. pneumoniae en ciertas lesiones ateroscleróticas ofrece una evidencia más sólida, esta asociación tampoco implica causalidad, dado que no es posible determinar si la infección con C. pneumoniae ocurre antes o después del desarrollo de la placa de ateroma.Estudios seroepidemiológicos El primer informe de una asociación entre la infección con C. pneumoniae y la ateroclerosis fue realizado en Finlandia y publicado en 1988 por Saikku et al.(4) En este estudio, 50% de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) crónica y 68% de los pacientes con infarto de miocardio (IM) tuvieron títulos elevados de anticuerpos IgG (>1:128) y/o IgA (>1:32) dirigidos contra C. pneumoniae, mientras que la prevalencia en la elevación de estos anticuerpos en el grupo control fue sólo del 17%. Desde entonces se han publicado numerosos estudios similares y la mayoría (un total de 21, en una serie de 27 estudios analizados por Wong et al.) han informado algún tipo de asociación seroepidemiológica positiva entre la presencia de anticuerpos contra C. pneumoniae y la aterosclerosis.(3-5) Sin embargo los criterios de seropositividad varían de un estudio a otro y muy pocos estudios de anticuerpos han utilizado concomitantemente el cultivo o la detección del antígeno o el ADN bacteriano como criterio absoluto de infección activa o persistente.De hecho, existen otros estudios en los que no se ha demostrado una correlación directa entre la presencia de anticuerpos anti-C. pneumoniae y el grado de extensión de la aterosclerosis coronaria o el desarrollo de sus complicaciones. Recientemente nuestro grupo publicó un estudio (6) realizado en pacientes provenientes de tres países (Italia, EEUU y Suecia) en el cual se encontró no solamente una prevalencia relativamente baja de elevación de anticuerpos (IgG e IgA) contra C. pneumoniae sino además una ausencia de correlación entre la elevación en los títulos de anticuerpos y la extensión o la severidad de la aterosclerosis coronaria. De manera similar, en su estudio, Altman et al. (7) encontraron la misma prevalencia de anticuerpos contra Chlamydia en pacientes con o sin EAC y la misma incidencia de complicaciones cardiovasculares en los pacientes seropositivos y seronegativos. Asimismo, Maas et al. (8) demostraron que existe baja correlación entre los niveles séricos de anticuerpos contra Chlamydia y la detección de este organismo en los vasos sanguíneos por el método de la reacción en cadena de la polimerasa.Estudios anatomopatológicosExisten numerosos estudios que han documentado la presencia de C. pneumoniae en especímenes ateroscleróticos de seres humanos. Estos estudios han sido realizados utilizando material de autopsia (9,10), aterectomía coronaria direccional percutánea (11,12), especímenes quirúrgicos tomados de pacientes sometidos a reparación de aneurismas de la aorta abdominal (13) o receptores de trasplante cardíaco (14), por mencionar sólo algunos. Vale la pena señalar que en los estudios en los que se utilizaron controles (9,13), la tasa de positividad para Chlamydia fue mayor en los especímenes ateroscleróticos que en los controles. Sin embargo, el porcentaje de detección de C. pneumoniae en estos especímenes varía considerablemente de un estudio a otro, y está determinado en gran parte por la sensibilidad y especifidad de los métodos de laboratorio utilizados, siendo notoriamente menor en los pocos estudios que han intentado documentar la presencia de C. pneumoniae mediante cultivo directo. Además del cultivo, las técnicas de laboratorio utilizadas para confirmar la presencia de C. pneumoniae en los tejidos incluyen la inmunocitoquímica, la reacción en cadena de la polimerasa y la microscopia electrónica, entre otras.Recientemente, Ericson et al.(15) publicaron un estudio realizado en 60 casos consecutivos de autopsia, que arrojó un alto índice de detección de C. pneumoniae en las arterias coronarias que mostraban aterosclerosis severa, 86% por inmunofluorescencia directa (figura 1) y 80% por tinción de inmunoperoxidasa (figura 2), y una incidencia mucho menor (6% y 38% respectivamente) en los vasos con aterosclerosis leve. Por otra parte, no se detectó una diferencia en la incidencia de elevación en los títulos de anticuerpos (IgG e IGA) contra C. pneumoniae entre los casos con aterosclerosis severa y aquellos con aterosclerosis leve. Estos hallazgos sugieren que en algunos sujetos la infección intracelular con C. pneumoniae puede estar relacionada con la severidad de la aterosclerosis coronaria. No obstante, la intensidad de la respuesta inmune en la circulación, manifestada por el grado de elevación en los títulos de anticuerpos séricos, no parece ser un factor predictivo del grado de infección a nivel arterial, ni de la extensión de la aterosclerosis.Evidencia anatomopatológica de infección por C. pneumoniae en placas de ateroma de la pared arteriales coronarias (figuras 1 y 2).(INSERTAR LA FIGURA 1)Figura 1. Placa ateromatosa coronaria humana, positiva para Chlamydia por el método de tinción de inmunofluorescencia directa utilizando un anticuerpo específico de género. Magnificación original 400X. Tomado de Ericson K, Saldeen GP, Lindquist O, Påhlosn C & Mehta JL. Relationship of Chlamydiae pneumoniae Infection to the Severity of Human Coronary Atherosclerosis. Circulation 2000;101:2568-2571. Con permiso del autor. Copyright: Lippincott Williams & Wilkins(c)(INSERTAR LA FIGURA 2)Figura 2. Placa ateromatosa coronaria humana, positiva para C. pnumoniae por el método de tinción inmunohistoquímica, utilizando un anticuerpo específico para C. pneumoniae. Dilución 1:5. Magnificación original 400X. Tomado de Ericson K, Saldeen GP, Lindquist O, Påhlosn C & Mehta JL. Relationship of Chlamydiae pneumoniae Infection to the Severity of Human Coronary Atherosclerosis. Circulation 2000;101:2568-2571. Con permiso del autor. Copyright: Lippincott Williams & Wilkins(c)Estudios experimentales Modelos animalesEl desarrollo de aterosclerosis después de la inoculación experimental con C. pneumoniae ha sido investigado en dos modelos animales. Muhlestein et al. (16) utilizando, como modelo experimental, conejos con aterosclerosis inducida mediante una dieta rica en colesterol, demostraron que la inoculación intranasal de C. pneumoniae provoca en estos animales un aceleración el proceso aterosclerótico, y que dicha respuesta puede atenuarse mediante el tratamiento antibiótico con azitromicina. Mozaed et al., (17) utilizando un modelo experimental con ratones transgénicos susceptibles a la aterosclerosis, demostraron que la inoclulación intranasal, de estos animales, con C. pneumoniae provoca la localización de esta bacteria dentro de las placas ateroscleróticas de la aorta.Estudios in vitro Otros estudios apoyan la hipótesis de que la C. pneumoniae puede infectar a las células involucradas en el proceso aterosclerótico de los seres humanos. Godzik et al. (18) en estudios in vitro demostraron la suceptibilidad a la infección con C. pneumoniae de tres tipos de células humanas que desempeñan un papel importante en la aterogénesis: la células endoteliales, las células de músculo liso y los macrófagos tisulares derivados de los monocitos circulantes. En un estudio similar, Gaydos et al. (19) demostraron que C. pneumoniae tiene la facultad de infectar diversas líneas celulares de macrófagos, varios tipos de células endoteliales y células del músculo liso de la aorta.Posibles mecanismos de ateroclserosis inducida por infecciónEl papel exacto de la C. pneumoniae en la aterosclerosis no ha sido escalrecido. La figura 3 intenta esquematizar los posibles mecanismos que supuestamente involucrados. La C. pneumoniae, o algún otro agente infeccioso, podría participar en la aterogénesis mediante la infección directa de la pared arterial, o bien mediante un mecanismo de infección a distancia. En ambos casos el resultado sería el desencadenamiento de una respuesta inmune, mediada a través de los macrófagos y la células T, que provocaría la exacerbación de los procesos inflamatorios observados en cualquier fase de la evolución natural de la placa ateromatosa.Posible integración de los mecanismos de infección e inflamación con otros mediadores de la aterosclerosis.(INSERTAR LA FIGURA 3)Figura 3. En individuos susceptibles, la infección intracelular puede activar las células endoteliales y de músculo liso, trayendo como consecuencia el reclutamiento y la activación de los leucocitos circulantes. La infección puede a su vez activar las células mononucleares y los linfocitos T, los cuales, mediante de una cascada de eventos, provocan la activación y el daño de las células endoteliales y del músculo liso vascular.Por otra parte, algunos estudios han documentado la participación de C. pneumoniae en ciertos eventos clave de la aterosclerosis. Se sabe, por ejemplo, que los organismos del género Chalmydia inducen la producción de citoquinas (20), y que estas moléculas tienen la propiedad de inducir una disfunción y un aumento en las propiedades procoagulantes del endotelio, así como de atraer a las células inflamatorias hacia los sitios de daño endotelial. Además, Kohl et al (21) han demostrado que C. pneumoniae expresa la proteína HSP-60 perteneciente a la familia de proteínas del shock térmico (HSP: heat shock proteins), que participan en la respuesta inmune de la aterosclerosis. Myer et al (22) han comprobado que los anticuerpos dirigidos contra la HSP de Chlamydia tienen un efecto de citoxicidad endotelial. Además un estudio reciente (23) demostró que la infección intracelular de los macrófagos con C. pneumoniae, en presencia de lipoproteínas de baja densidad, induce la transformación de aquellos en células espumosas, típicas de las placas ateromatosas. Asimismo, Fryer et al (24) encontraron que C. pneumoniae provoca una elevación en la expresión de factor tisular por parte de las células endoteliales. La elevación de este procoagulante se manifestó con un aumento significativo en la adhesividad plaquetaria.Ensayos clínicos de antibioticoterapia en pacientes con EACRecientemente han sido publicados tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, en los que se investigó el efecto del terapia con antibióticos del grupo de los macrólidos sobre la incidencia de complicaciones cardiovasculares en pacientes con EAC. En el primero de estos estudios -realizado en el Reino Unido por Gupta et al. (25)- se distribuyeron al azar 60 pacientes con títulos persistentemente elevados de anticuerpos anti-C. pneumoniae (IgG >1:64) provenientes de una serie de 220 pacientes post-IM. La incidencia de eventos cardiovasculares a los 18 meses (hospitalización por angina inestable, revascularización percutánea o quirurgica, IM o fallecimiento) fue del 8% en el grupo de 40 pacientes que recibieron alguno de los dos esquemas de tratamiento con azitromicina (300 mg/d x 3 días, o dos cursos del mismo esquema con un intervalo de 3 meses), mientras que el grupo de 40 pacientes no tratados (grupo placebo mas 20 pacientes no aleatorizados) tuvo una incidencia de eventos cardiovasculares del 28%.En un estudio piloto posterior -denominado ROXIS (ROXitromycin in Ischemic Syndromes) y realizado en la Argentina por Gurfinkel et al. (26)-, 202 pacientes con angina inestable o IM sin ondas Q fueron asignados, al azar, a recibir roxitromicina (150 mg/d x 30 días) o placebo. Los pacientes fueron incluidos en el estudio, independientemente de su nivel inicial de anticuerpos anti-Chlamydia, y la tasa de seropositividad fue similar en ambos grupos (ligeramente inferior al 50%). En este estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa en la incidencia, a 30 días del triple punto terminal primario (angina severa recurrente, IM o muerte debida a isquemia cardiaca), en el grupo asignado al tratamiento activo (2%) respecto del grupo placebo (9% ). Este efecto favorable del tratamiento con roxitromicina persistió, aunque de manera atenuada, durante el seguimiento a 3 y 6 meses.(27) Fue interesante comprobar que los títulos de anticuerpos anti-C. pneumoniae permenecieron inalterados, mientras que los niveles séricos de proteina C-reativa -un marcador inespecífico de inflamación- disminuyeron en ambos grupos, (mayormente en el grupo que recibió roxitromicina).El entusiasmo inicial generado por los resultados favorables de estos dos estudios disminuyó a raíz de la publicación posterior de un trabajo realizado en 302 pacientes con EAC seropositivos (con títulos IgG anti-C. pneumoniae 1 de16 o mayores) denominado ACADEMIC (Azythromycin in Coronary Artery Disease Elimination of Myocardial Infection with Chlamydia), realizado por Anderson et al. (28). Este estudio no demostró que existiera una diferencia significativa a los 6 meses en el número de complicaciones cardiovasculares entre los pacientes asignados al tratamiento con azitromicina (300mg/d x 3 días, seguido de 500 mg cada semana x 3 meses) y el grupo placebo, a pesar de que este tratamiento disminuyó los índicadores séricos de infección e inflamación.Una de las posibles explicaciones de los resultados observados, es el hecho de que no existe una forma efectiva de identificar los pacientes con aterosclerosis en los que la infección con C. pneumoniae desempeña un papel etiológico. Por otra parte, es factible que el efecto de los macrólidos en la EAC se deba a sus posibles propiedades antiinflamatorias (como lo sugiere la disminución en los niveles de proteína C-reactiva y otros marcadores séricos de inflamación) y sea independiente de sus efectos antibacterianos. Estos resultados enfatizan la necesidad de investigar más profundamente los posibles alcances de esta estrategia terapéutica, mediante la realización de estudios a mayor escala.(29) Actualmente están en curso otros ensayos clínicos multicéntricos de tratamiento antibacteriano en pacientes con EAC. Entre ellos se destacan el estudio WIZARD (Weekly Intervention with Zythromax(r) Against Atherosclerotic Related Disorders), que se está llevando a cabo en 7 500 pacientes post-IM, seropositivos, con seguimiento previsto de 2 años y medio, y el estudio ACES, (Azythromycin Coronary Events Study) que incluirá 4 000 pacientes con EAC, independientemente de sus niveles de anticuerpos, con un plan de seguimiento por 4 años.ConclusionesEl estímulo detonante o perpetuante de la respuesta inflamatoria observada en la aterosclerosis no ha sido identificado. Ultimamente se presta atención creciente a la hipótesis de que, al menos en algunos casos, podría tratarse de un agente infeccioso, siendo C. pneumoniae el principal candidato, de acuerdo con la evidencia disponible. Sin embargo, esta evidencia no es de ninguna manera concluyente. Por ejemplo, aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora demuestran una asociación entre los títulos de anticuerpos contra C. pneumoniae con el IM y la EAC crónica, no está claro si la elevación de anticuerpos refleja la presencia de infección activa o previa, y, dado que el cultivo de este organismo es difícil, no es posible determinar en que casos esta respuesta serológica se correlaciona con la presencia del organismo en las paredes arteriales. Por otra parte, la presencia de C. pneumoniae en ciertos tejidos ateroscleróticos, observada en algunos estudios, tampoco explica si este organismo es la causa primaria, un cofactor, o un simple comensal dentro de la evolución del proceso aterosclerótico. Si bien, los modelos de infección experimental con C. pneumoniae, en animales de laboratorio o cultivos celulares, sugieren que este organismo pudiera, participar de manera activa o pasiva en la patogenia de la aterosclerosis, los mecanismos de estas posibles interacciones no han sido elucidados con claridad. Estas limitaciones explican, al menos en parte, los resultados no del todo concluyentes de los ensayos clínicos de antibioticoterapia en pacientes con EAC.Lo anterior no descarta un posible papel de la infección en la aterogénesis. Es muy probable que, en un porcentaje variable de pacientes -particularmente en aquellos individuos genéticamente predispuestos o de alguna otra manera susceptibles- la infección con C. pneumoniae, o algún otro agente infeccioso, desempeñe un papel interactivo con otros factores de riesgo coronario, en alguna fase del proceso aterosclerótico.(30) Por otra parte, es poco probable que esto ocurra en todos los pacientes, y que el tratamiento con antibióticos resulte de utilidad en todos los casos. El reto reside en desarrollar alguna estrategia clínicamente aplicable, para identificar a los individuos. que pudieran beneficiarse de este tipo de medidas terapéuticas. Es evidente que hace falta realizar más estudios para alcanzar un esclarecimiento más preciso del fenómeno infeccioso en la aterosclerosis, antes de aceptar o rechazar esta premisa.AgradecimientosDeseo agradecer al Dr. Jay L. Mehta, Director de la División de Cardiología de la Universidad de Arkansas para las Ciencias Médicas (Little Rock, Arkansas, EE.UU.), y al Dr. Tom G.P. Saldeen, Director de la Unidad de Medicina Forense de la Universidad de Uppsala (Uppsala, Suecia), por su valiosa asesoría en la preparación de este trabajo.Bibliografía1. Dahlén GH, Boman J, Birgander LS, et al. Lp(a) lipoprotein, IgG, IgA, and IgM antibodies to Chlamydia pneumoniae and HLA class II genotype in early coronary artery disease. Atherosclerosis. 1995; 114:165-174.2.Ross R. Atherosclerosis -an Inflammatory Disease. N Engl J Med. 1999;340:115-263. Wong YK, Gallagher PJ, Ward ME. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. Heart 1999;81:232-2384. Saikku P, Mattila K, Nieminen MS, et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet. 1988; 2:983-986.5. Thom DH, Wang SP, Grayston JT, et al. 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Conclusión breve
Principal: Cardiología, 