El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la mujer. La endocrinoterapia y en concreto el tamoxifeno representan uno de los pilares terapéuticos de esta enfermedad. El fármaco tiene acción antiestrogénica en la mama y estrogénica a nivel endometrial, lo que da lugar a efectos secundarios entre los que se destacan elevada frecuencia de lesiones benignas como pólipos e incremento en 2 o 3 veces de la frecuencia de carcinoma de endometrio. Este carcinoma, según los estudios más recientes, parece tener factores de mal pronóstico como diagnóstico en estadios más avanzados y tipos histológicos más agresivos. Se presentan los datos de un estudio realizado por nosotros del que destacamos una elevada frecuencia de lesiones endometriales benignas en mujeres con cáncer de mama antes de tratamiento coadyuvante; el 9.3% tenía pólipos endometriales diagnosticados por histeroscopia. Tras uno o dos años de tratamiento, la frecuencia ascendía al 29.4%. En el 55.9% se observaron lesiones de atrofia glanduloquística, típica del tratamiento con tamoxifeno. Asimismo, estudiamos un grupo de 78 mujeres asintomáticas en tratamiento con tamoxifeno, entre las que hallamos un carcinoma endometrial. El dilema con el que se encuentra el ginecólogo es el control de este grupo de mujeres. No existen evidencias científicas que recomienden un control diferente que el de otras mujeres salvo que presenten sangrado uterino. En caso de tener que realizar pruebas diagnósticas nosotros proponemos el uso de la histeroscopia, ya que permite hacer un diagnóstico preciso de las lesiones e incluso extirparlas para su estudio histológico.Palabras clave. Tamoxifeno, histeroscopia, lesiones endometriales, pólipos endometriales, carcinoma de endometrio. Introducción

El tamoxifeno es un antiestrógeno que tiene efectos y trayectoria paradójicos. Fue sintetizado en la década del 60 para ser empleado como anticonceptivo, pero se observó que inducía la ovulación en mujeres anovulatorias. En los años 70 quedó definido cuál iba a ser su uso clínico al observar cómo suprimía los tumores mamarios en ratas de experimentación. En la década del 80 se generalizó su empleo en el cáncer de mama de mujeres posmenopáusicas y en los 90 se amplió a premenopáusicas. En el milenio actual, el debate está en su uso para la profilaxis del cáncer de mama en mujeres sanas con factores de riesgo. Efectos del tratamiento

Su efecto en el ámbito de los diferentes tejidos con receptores de estrógenos es contradictorio. Así, actúa como antiestrógeno a nivel de la mama y sin embargo tiene efecto estrogénico en el endometrio, principalmente en mujeres posmenopáusicas. Hace 8 años hicimos una revisión de conjunto sobre los efectos endometriales del tamoxifeno; concluimos que, si bien había notables evidencias de su acción endometrial, no existía acuerdo sobre su relación con el carcinoma de endometrio [1]. En la actualidad podemos afirmar que el empleo de este fármaco está relacionado con un incremento de lesiones endometriales benignas tales como pólipos e hiperplasias, además de aumentar el riesgo de carcinoma endometrial en 2 o 3 veces; otro efecto ginecológico es que en premenopáusicas produce alteraciones menstruales y puede dar lugar a formaciones ováricas quísticas [2]. El cáncer de mama es una enfermedad cuya presencia se ha incrementado en los últimos años hasta convertirse en el tumor maligno más frecuente en mujeres. La hormonoterapia y, en concreto, el tratamiento con tamoxifeno constituyen uno de los pilares terapéuticos de esta enfermedad. El fármaco ha demostrado su eficacia al reducir las recurrencias y aumentar la supervivencia global [3,4]. Además presenta otros beneficios, como la mejoría en el perfil lipídico y el efecto protector óseo. Sin embargo, como ocurre con todas las medicaciones, no está exento de efectos secundarios, entre los que se destacan mayor riesgo de enfermedad tromboembólica y los relacionados con la patología ginecológica, especialmente el cáncer de endometrio. Se ha publicado que las pacientes con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno tienen un riesgo relativo de cáncer endometrial con respecto a las no tratadas de 7.5 (95% IC, 1.7-32.7) [5]. Asimismo, la literatura indica que estas mujeres tienen un riesgo alto de patología benigna, especialmente pólipos endometriales. Nuestro trabajo en la Unidad de Prevención de Cáncer Ginecológico e Histeroscopia, donde acuden estas pacientes para control ginecológico, nos animó a realizar un estudio con el objeto de delimitar los cambios que se producen a nivel endometrial en este grupo de mujeres. Para ello, diseñamos un estudio prospectivo, en el que participaban 3 grupos de pacientes. El primero se compuso de 43 mujeres asintomáticas operadas de cáncer de mama en nuestro hospital (grupo sin tamoxifeno). El segundo se trataba de 34 de las 43 iniciales, a las que se les instauró terapia con tamoxifeno y eran controladas en un período de 1 o 2 años (grupo pareado). El tercer grupo constaba de 78 mujeres tratadas con tamoxifeno durante un período de entre 5 y 72 meses, asintomáticas, que eran remitidas a nuestra consulta para control ginecológico (grupo con tamoxifeno). A todas se les explicaba el procedimiento y se les realizaba exploración ginecológica, citología cervical, histeroscopia diagnóstica con CO₂ y biopsia endometrial con cánula de Novak (BE). De nuestros resultados, destacamos, en cuanto al grupo sin tamoxifeno, la elevada frecuencia de patología endometrial que presenta este grupo de mujeres (con cáncer de mama). El 9.3% tenía pólipos endometriales y en el 16% se hallaron quistes endometriales. La elevada frecuencia de patología intrauterina encontrada en pacientes con cáncer de mama no había sido descripta en ocasiones anteriores mediante estudio histeroscópico. Pensamos que puede estar favorecida por determinado perfil hormonal endógeno de este grupo de mujeres. En los resultados del grupo pareado, compuesto por las mismas mujeres estudiadas antes y después de uno a dos años de tratamiento con tamoxifeno, se halló un aumento significativo de pólipos (29.4%), de imágenes histeroscópicas de quistes (55.9%) y de adherencias intrauterinas (35.3%). Estos datos sugieren una relación causal entre la medicación y la aparición de patología endometrial benigna. En cuanto a los resultados del estudio del grupo con tamoxifeno (78 mujeres), no encontramos diferencias significativas cuando analizamos las lesiones en función del tiempo de tratamiento. Ello sugiere que estos cambios aparecen a los pocos meses de iniciado. Si observamos las alteraciones endometriales en función del estado menopáusico, comprobamos mayor frecuencia de lesiones típicas de tamoxifeno (quistes endometriales) en mujeres posmenopáusicas (66.1%) que en premenopáusicas (26.3%) [6]. En este grupo de 78 mujeres diagnosticamos un cáncer endometrial en una paciente con 5 años de tratamiento con tamoxifeno a la que se le diagnosticó un gran pólipo endometrial, siendo la biopsia con cánula de Novak negativa. Se le realizó una histeroscopia quirúrgica para extirpar el pólipo. En su extremo se encontró un carcinoma de endometrio grado 1. Un estudio longitudinal basado en el seguimiento histeroscópico durante el tratamiento con tamoxifeno revela una frecuencia parecida de lesiones benignas (29.4% de pólipos y 58.8% de atrofia glanduloquística), confirmando asimismo que el efecto del tiempo no es significativo para la aparición de lesiones [7]. Estos autores emplearon el concepto de tamoxifen-like para describir los cambios histeroscópicos observados en el endometrio de estas pacientes: endometrio blanquecino, atrófico, con protuberancias que contienen líquido y cuya superficie transparente, presenta una gruesa vascularización. Estas lesiones se acompañan en ocasiones de sinequias y llegan a deformar la cavidad uterina. La consistencia de este endometrio es llamativamente dura, lo que hace que sea difícil obtener material para biopsia, incluso con técnicas dirigidas bajo visión directa. Otro nombre es atrofia glanduloquística y se observa también en pacientes tras muchos años de menopausia. A pesar de la gruesa vascularización, la capacidad de sangrado de estas lesiones es pequeña, por lo que si esto se produce, habrá que descartar un pólipo u otra lesión más agresiva. Uno de los aspectos más debatidos en estos momentos es el pronóstico del carcinoma endometrial en pacientes con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno. En 1993 Magriples y colaboradores [8] presentaron un estudio sobre 53 pacientes con carcinoma de endometrio, de las cuales 15 habían sido tratadas con tamoxifeno y presentaban tumores de grado más alto. Esta mayor agresividad no pudo ser probada en los ensayos realizados en épocas posteriores. Sin embargo, un estudio reciente, publicado por Bergman y colaboradores [9] ha vuelto a desatar la polémica. Estos autores describen las características biológicas y la evolución a tres años de 108 cánceres de endometrio en mujeres tratadas con tamoxifeno. Sus resultados indican que estos tumores presentan variedades histológicas de peor pronóstico, se diagnostican en estadios más avanzados, tienen receptores negativos y una p53 elevada con relación al grupo control. Se ha criticado que la dosis de tamoxifeno en 2/3 de los casos era de 30 o 40 mg al día, superior a los 20 mg que se emplean en la actualidad. Estos datos estaban en desacuerdo con el estudio NSABP-1 sobre 36 casos, en el que no se describían fallecimientos por carcinoma endometrial [10]. La asociación con tipos histológicos más agresivos ha sido remarcada por otros autores. Sin embargo, en este estudio sobre 70 tumores uterinos en mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno, frente a 66 no tratadas, los estadios fueron similares [11]. En otro estudio francés compararon 41 tumores endometriales sin tamoxifeno frente a 73 con antecedente de ingesta de esta medicación, y observaron que los estadios II y los tumores no endometrioides (peor pronóstico) eran más frecuentes en las que habían tomado tamoxifeno [12]. Estos trabajos nos llevan a reflexionar sobre el empleo más racional del tamoxifeno. Su uso en el tratamiento del cáncer de mama, está fuera de toda duda, ya que los beneficios esperados superan a los riesgos; queda por dilucidar si la duración de esta terapia debe sobrepasar los 5 años. Su empleo para prevenir el cáncer de mama en mujeres que presentan un alto riesgo de padecerlo está pendiente de estudios cuyos datos deben divulgarse en un plazo corto. En estos momentos, en mujeres seleccionadas, parece razonable el empleo de un gestágeno local (dispositivo liberador de levonorgestrel) para contrarrestar el efecto endometrial del tamoxifeno. El control ginecológico

El aspecto que tiene más importancia para los ginecólogos en relación con el tamoxifeno es la definición del control ginecológico que requiere este grupo de mujeres. En Estados Unidos, el ACOG sugiere una revisión anual con test de Papanicolaou, dejando a criterio de cada especialista el empleo de otros métodos diagnósticos; en caso de sangrado vaginal, recomienda realizar una biopsia de endometrio. En Europa, las recomendaciones varían desde no realizar ningún screening a otros métodos como la ecografía vaginal, reservando la biopsia endometrial para los sangrados uterinos anormales. Hay que ser prudentes con las pruebas que se solicitan a este grupo de pacientes, ya que un exceso de estudios puede contribuir a aumentar su ansiedad más que a dar tranquilidad. Estamos de acuerdo que una exploración ginecológica con citología cervical, si la edad lo aconseja, es adecuada en cualquier mujer y se debe proceder con una periodicidad que todavía está sin definir. La realización de más pruebas por el hecho de tener un cáncer de mama y estar en tratamiento con tamoxifeno no ha demostrado su validez, ya que se relacionan con mayor costo económico y morbilidad (conllevan procedimientos asociados por el elevado número de falsos positivos). Estos procedimientos deben reservarse para las mujeres con sangrado vaginal. Se ha promovido el control de este grupo de mujeres mediante biopsias endometriales (BE) periódicas. En un trabajo prospectivo sobre 635 BE a mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno, se demostró que este procedimiento tiene una utilidad limitada cuando se usa de rutina [13]. Además, tenemos que remarcar que dadas las características del endometrio, cuya consistencia se vuelve dura por los cambios que produce el tamoxifeno, es difícil en ocasiones obtener suficiente material para estudio histológico. El uso de la ecografía transvaginal para controlar a las usuarias de tamoxifeno ha sido ampliamente evaluado y debatido. Muchos autores han señalado el engrosamiento endometrial de este grupo de mujeres (aspecto en «queso Gruyère»), lo que se atribuye a la atrofia glanduloquística. En un estudio prospectivo para evaluar mediante ecografía transvaginal el espesor uterino en este grupo de pacientes posmenopáusicas, se observó un aumento significativo del grosor endometrial respecto de los controles, el cual a los tres años de tratamiento alcanzó un valor medio de 9.2 mm. Esto obligaba a repetir procedimientos e incluso realizar intervenciones como legrados e histerectomías [14]. Se ha observado que incluso con valores de corte tan altos como 8 o 10 mm la tasa de falsos positivos es excesivamente elevada, lo que no avala el empleo de la ecografía transvaginal para el cribado endometrial de las mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno. La histeroscopia no es una prueba que se deba usar de rutina. Sin embargo, la aparición de ópticas y vainas cada vez de menor grosor y con mejor calidad de imagen hace que resulte más simple y menos traumática; es ideal para el estudio de la cavidad uterina y representa el método de elección para la evaluación del sangrado uterino anormal. La evolución de la histeroscopia en la consulta hacia el flujo continuo, en detrimento del empleo de CO₂ para distender el útero, ha permitido realizar intervenciones en el mismo momento del diagnóstico: see and treat. Las usuarias de tamoxifeno tienen una frecuencia elevada de pólipos endometriales. Estos pólipos presentan tasas de malignidad del 3% respecto del aproximadamente 0.5% de los controles [15], y deben ser extirpados. Conclusión

Como conclusión, diremos que no hay evidencia científica que demuestre que las pacientes asintomáticas con cáncer de mama que toman tamoxifeno requieran controles ginecológicos diferentes de los del resto de la población. Si existe clínica de metrorragia, es preceptivo realizar un estudio de la cavidad uterina preferentemente con histeroscopia. No descartamos que en el futuro, dada la alta prevalencia de pólipos endometriales en este grupo de pacientes y su elevada frecuencia de malignidad, se recomiende el reconocimiento sistemático mediante histeroscopia de flujo continuo.BIBLIOGRAFÍA

1. Andía D, Matorras R, Usandizaga JM; Efectos endometriales del Tamoxifeno, Actual Obstet Ginecol 1995;7:7-14
2. Mourits M, De Vries E, Willemse P, Ten Hoor K, Hollema H, Van der Zee A; Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: A review, Obstet Gynecol 2001;97:855-66
3. Nolvadex Adjuvant Trial Organization; Ensayo controlado del Tamoxifeno como agente coadyuvante único en el cáncer de mama temprano, Lancet (Ed. Esp.) 1987;7:96-101
4. Early Breast Cancer Trialist’s Group; Systemic treatment of early breast cancer by hormonal cytotoxic or inmune therapy, Lancet 1992;39:1-15
5. Fisher B, Constantino J P, Redmond C K, Fisher R E, Wickerman D L, Cronin W; Endometrial cancer in Tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the national surgical adjuvant breast and bowell project (NSABP-14), J Natl Cancer Inst 1994;86:527-37
6. Andía D, Lafuente P, Matorras R, Usandizaga JM; Uterine side effects of treatment with Tamoxifen, Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 2000;92:235-40
7. Neven P, De Muylder X, Van Belle Y, Van Hooff Y, Vanderick G Longitudinal Hysteroscopic follow up during Tamoxifen treatment, Lancet 1998;351:36
8. Magriples U, Naftolin F, Schwartz P, Carcangrin ML; High grade endometrial carcinoma in Tamoxifen-treated breast cancer patients, J Clin Oncol 1993;11:485-90
9. Bergman L, Beelen MLR, Gallee MPW; Risk and prognosis of endometrial cancer after Tamoxifen for breast cancer, Lancet 2000;356:881-87
10. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM et al; Tamoxifen for the prevention of breast cancer, Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowell Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88
11. Narod SA, Pal T, Graham T, Mitchell M, Fyles A; Tamoxifen and risk of endometrial cancer (discussion), Lancet 2001;357:65-6
12. Lasset C, Bonadona V, Mignotte H, Brémond A Tamoxifen and risk of endometrial cancer ( discussion), Lancet 2001;357:66-7
13. Barakat RR, Gilewvski TA, Almadrones L, Saigo PE, Venkatraman E, Hudis C, HoskinsWJ; Effect of adjuvant tamoxifen on the endometrium in women with breast cancer: a prospective study using office endometrial biopsy, J Clin Oncol 2000;18:3459-63
14. Gerber B, Krause A, Müller H, Peiner T, Kulz T, Makovitzsky J, Kundt G, Friese K; Effects of adjuvant tamoxifen on the endometrium in postmenopausal women with breast cancer: a prospective long-term study using transvaginal ultrasound, J Clin Oncol 2000;18.3464-70
15. Cohen I, Bernheim J, Azaria R, Tepper R, Sharony R, Beyth Y; Malignant Endometrial Polyps in Postmenopausal Breast Cancer Tamoxifen-Treated Patients, Gynecol Oncol 1999;75:136-41.