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En los últimos tiempos han tenido lugar importantes progresos tendientes a la identificación de los componentes de un mecanismo fisiológico que regule el peso corporal. Además, también se han identificado la mayoría de los genes de la obesidad que codifican los componentes moleculares de este sistema. Un elemento clave es la hormona leptina, que es producida exclusivamente en los adipocitos en un amplio rango de especies animales incluido el ser humano.1 Se considera que su función principal es proporcionar la información nutricional a los centros clave de regulación en la región cerebral conocida como hipotálamo. Varias moléculas de esta red neuronal son péptidos cerebrales entre los que se cuentan el péptido Y (NPY). Este péptido disminuye bajo la influencia de la leptina.2,3 Tal disminución del NPY conduce eventualmente a la disminución de la ingestión de alimentos al igual que el aumento de la actividad simpática. Hasta la fecha, no se ha hallado ningún cuadro de obesidad como resultado de un defecto de la decodificación del gen de la leptina. Sin embargo existe evidencia de la asociación entre obesidad y la región del gen humano de la leptina o las regiones vecinas a éste en sujetos francamente obesos.1-4 Se ha relacionado a la leptina con varias características del llamado síndrome metabólico, descripto por primera vez hace más de 30 años5 y redefinido recientemente por Reaven.6 Con anterioridad se había informado que la insulina aumenta los niveles plasmáticos de leptina a pesar de que se requiere un período prolongado de hiperinsulinemia para inducir el efecto mencionado.7 También se ha visto que la leptina tiene relación con los niveles plasmáticos de glucosa, ácido úrico y lípidos.8-12 Se dispone de datos que sugieren que los niveles elevados de leptina intenvendrían en el síndrome metabólico más que los de insulina o la acción sinérgica de ambas hormonas,8,13 Con respecto al papel fisiopatológico de la leptina en la hipertensión arterial esencial (HE), numerosos estudios han establecido que los sujetos hipertensos exhiben niveles elevados de leptina comparados con los correspondientes a personas normotensas. Esto ocurre independientemente de los factores que aportan confusión como la resistencia a la insulina, el índice de masa corporal (BMI) y los lípidos plasmáticos, entre otros.14-20 No obstante, si se considera la relación de la leptina con otros factores determinantes que también intervienen en la regulación de la tensión arterial (TA) no puede descartarse definitivamente ningún efecto potencialmente confuso. Un estudio que excluye algunos de los trastornos hemodinámicos y otros relacionados con el aumento de la tensión arterial es un modelo que incluya la descendencia normotensa de progenitores hipertensos. Los trabajos previos realizados en este campo han demostrado que varios trastornos asociados con la HE preexisten en los hijos normotensos de sujetos hipertensos o en personas que desarrollaron HE.21-23 Los datos citados señalan la importancia de los factores genéticos; sin embargo, no debe olvidarse que la descendencia también comparte con sus padres aspectos ambientales (nutricionales, hábito de fumar, etc.). Es por eso que hemos llevado a cabo una investigación con el objetivo de averiguar si los niveles plasmáticos elevados de leptina, insulina, TA y frecuencia cardíaca en reposo (FCR) preexisten en la descendencia de pacientes con HE en comparación con los hijos de personas que carecen de antecedentes familiares de HE o de enfermedad cardiovascular. El protocolo y los métodos del trabajo han sido publicados detalladamente.24 Los resultados y los datos demográficos figuran en la tabla 1.Entre los dos prupos no se encontraron diferencias en cuanto a edad, género e IMC. El promedio de tensión arterial sistólica (TAS) fue significativamente más elevado en el grupo A que en el B (120±12 vs. 112±9.5 mm Hg, p<0.01). El promedio de la tensión arterial diastólica (TAD) también resultó mayor en el grupo A que en el B en una proporción estadísticamente significativa (77±9 vs. 72±7 mm Hg, p<0.05). Asimismo fue significativamente más alto el valor promedio de la FCR en el grupo A que en el B (79±8 vs. 75±5 latidos por minuto, p<0.05). En la tabla puede apreciarse que los niveles plasmáticos de leptina fueron significativamente mayores (p<0.01) en el grupo A (9.0±5.06 ng/ml) que en el B (5.6±2.5 ng/ml). En la misma tabla pueden observarse los niveles plasmáticos significativamente (p<0.05) más elevados de insulina en el grupo A (20.11±11.3 UI/ml) comparados con los del grupo B (14.8±5.2 UI/ml). Los niveles plasmáticos de leptina fueron también significativamente mayores tanto en los hijos varones como en las hijas de los pacientes hipertensos en comparación con los controles (7.65±5.06 vs. 3.8±1.7 ng/ml, p<0.005; y 11.05±4.77 vs. 7.87±2.15 ng/ml, p<0.05 respectivamente). El análisis de regresión lineal con la leptina como variable no mostró correlación alguna entre esta hormona y el BMI (r=0.065, p=NS) ni con la insulina (r=0.22, p=NS).El presente estudio demostró que los niveles plasmáticos de leptina son más altos en los hijos de pacientes con HE comparados con los correspondientes a la descendencia de los sujetos normotensos, aun cuando la edad, sexo e BMI no resultaron significativamente diferentes entre los dos grupos. Además arrojó como resultado que en los hijos de personas hipentensas existía una tendencia a exhibir cifras más elevadas de TA, FCR y niveles plasmáticos de leptina en comparación con los descendientes de personas sin antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, diabetes sacarina o HE. Es sorprendente que en nuestro estudio no se encontrara correlación alguna entre el BMI y los niveles plasmáticos de leptina. Tal eventualidad probablemente se deba al estrecho rango de BMI que hemos observado en esta cohorte de jóvenes. Tampoco se verificó que los niveles plasmáticos de insulina se correlacionaran con los de leptina. A pesar de que la mayoría de los estudios han demostrado una relación entre leptina e insulina, en el trabajo de Agata y sus colaboradores,20 al igual que en nuestro trabajo, tampoco se encontraron correlaciones con la leptina. Esta eventualidad no se modificó ni siquiera cuando se llevó a cabo la técnica euglucémica e hiperinsulinémica de mayor sensibilidad de clampeo de la glucosa. En este estudio20 se verificó que los pacientes hipertensos no solamente eran resistentes a la insulina sino que también presentaban niveles elevados de leptina. Es probable que para revelar tal relación se requiera un gran número de personas. Otra explicación posible sería que, debido a que se necesita un prolongado período de hiperinsulinemia para inducir la hiperleptinemia, este efecto biológico no sería objetivable en los jóvenes del grupo que hemos estudiado. Si se tiene en cuenta lo anteriormente enunciado podría sugerirse que la hiperleptinemia comprobada en los sujetos del grupo A es independiente de los antecedentes familiares de HE. En nuestro estudio, la descendencia de personas con HE también exhibió niveles plasmáticos más elevados de insulina en comparación con los hijos de los sujetos normotensos (p<0.05), situación que condice con observaciones previas.21 Una limitación de nuestro trabajo es que no hemos evaluado la resistencia a la insulina en la población estudiada. Con respecto a la FCR y a la TA, los resultados que hemos obtenido también concuerdan otros anteriores23,25 ya que se han verificado valores de FCR más aceleradas y cifras más elevadas de TAS y TAD en los descendientes de hipertensos en comparación con los hijos de normotensos.Los mecanismos responsables del aumento de la leptina en los sujetos hipertensos no están aún completamente dilucidados. Las vías probables son las que siguen. (1) La estimulación de la leptina causada por la resistencia a la insulina. Se ha señalado a dicha resistencia como responsable del incremento de la TA a través de varios mecanismos que incluyen la activación del sistema nervioso simpático, la retención renal de sodio, la activación del sistema renina-angiotensina o la acumulación intracelular de calcio.26 (2) La diferencia entre la cantidad de tejido adiposo entre normotensos e hipertensos a pesar de que los BMI sean comparables. Y (3) las diferencias en la cinética de las grasas entre los dos grupos.La evidencia recabada en estos últimos tiempos sugiere que el aumento de la leptina no sería simplemente un epifenómeno causado por la relación entre la leptina con otros factores del sindrome metabólico. Recientemente se ha demostrado en un modelo experimental que las infusiones de leptina causan aumentos prolongados de la TA.27 La leptina circulante se asocia con la FCR es decir, indica la existencia de activación del sistema simpático.17,28 Además, los niveles de leptina en hipertensos se correlacionan con el aumento del grosor de la pared miocárdica independientemente de la composición corporal y de la TA29. Las correlaciones estadísticamente significativas entre la leptina y la angiotensina, renina y aldosterona subrayan la importancia de la masa de tejido adiposo como factor determinante de la TA.16,18,19 Si se toman en cuenta las múltiples funciones de la leptina se postula una relación causal cuyos mecanismos potenciales involucrarían la modulación por parte del sistema nervioso autónomo o efectos sobre el eje hipofisario-gonadal.18 Por otro lado no se han confirmado los indicios de una conexión genética entre la hiperleptinemia y la HE. Un estudio reciente no logró verificar la asociación entre 4 marcadores altamente polimórficos de la ubicación del gen de la leptina y el fenotipo de HE.30 Tampoco pudo demostrarse la asociación entre la leptina y la HE en un reciente estudio que utilizó un modelo de hipertensión en ratones.31 Aparentemente se necesitan más estudios para poder establecer una exploración más acabada de las citadas vías. Si se deja de lado la etiología, los datos más recientes señalan que existen asociaciones significativas de la leptina con eventos clínicos. La leptina podría ser un factor importante para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. La leptina plasmática se encuentra estrechamente vinculada con el aumento del riesgo para el primer infarto del miocardio32 y síncope33 independientemente de otros marcadores de riesgo.A pesar de los intrigantes datos que relacionan a la leptina con algunos aspectos de la enfermedad cardiovascular aún no se ha configurado un cambio en los esquemas terapéuticos. Sin embargo, la investigación en este campo ha contribuido en gran medida al conocimiento de los mecanismos e interrelaciones con el síndrome metabólico. Hace poco tiempo se ha descubierto en estudios en seres humanos y en ratas espontáneamente hipertensas que los genes que intervienen en la regulación de la TA, el metabolismo de los lípidos, la acción de la insulina y la susceptibilidad para el daño vascular inducido por la HE estarían ubicados en regiones cromosómicas vecinas entre sí.34Podrían implementarse las estrategias farmacológicas que tienen como objetivo múltiples factores de riesgo en el nivel genético para lograr mayor protección cardiovascular más que aquellas que tienen como punto de acción una única proteína que controla uno o en el mejor de los casos, varios pasos de las vías que regulan la TA.35 Más aún, la terapia dirigida a la expresión génica debería ser particularmente eficaz para contrarrestar las secuelas crónicas que ejercen la mayor influencia en la morbilidad y mortalidad de la enfermedad. Por el momento los estudios de la descendencia de las personas hipertensas que demuestran anomalías preexistentes ponen el acento en la relevancia de una temprana modificación favorable del riesgo de estas poblaciones para evitar las diversas manifestaciones clínicas de la HE.Bibliografía1. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 1998;395:763-770.2. Bray G, York D. Leptin and clinical medicine: a new piece in the puzzle of obesity. J Clin Endocrinal Metal 1997;82:2771-6.3. Shima RS. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 1996;382:25-252.4. Friedman JM. Obesity in the new millenium. Nature 2000;404:632-4.5. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculus disease. Am J Clin Nuttr 1956;4:20-34.6. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607.7. 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Conclusión breve
Principal: Diagnóstico por Laboratorio, 