ASPERGILOSIS PULMONAR

Artículo completo
ResumenEl aspergillus, un hongo ubicuo, comúnmente puede ser aislado del tracto aéreo superior como parte de la flora saprófita. Constituye el factor de contaminación de mayor importancia de las muestras de laboratorio. Debido a que las especies de aspergillus son omnipresentes, se debe tener cuidado en la asignación de un papel causal al hongo proveniente de los pacientes. El aspergillus es escasamente patógeno para el ser humano y los animales, y rara vez invade un huésped inmunológicamente competente1. El hongo puede afectar cualquier sistema de órganos, pero en más del 90% de los pacientes afectados se ve comprometido el tracto respiratorio. La aspergilosis pulmonar puede clasificarse en cuatro categorías según el huésped sea atópico o esté inmunodeprimido2. Estas categorías incluyen los síndromes de hipersensibilidad o alérgicos, la colonización saprófita, la diseminación invasiva (infecciosa) y la neumonitis química o tóxica. Tales entidades difieren desde el punto de vista clínico, radiológico, inmunológico y de la respuesta a distintos agentes terapéuticos. Son necesarios una conciencia aumentada y un abordaje agresivo con el objeto de asegurar el diagnóstico e instituir una terapéutica precoz y adecuada para reducir la elevada morbilidad y mortalidad causada por los síndromes relacionados con el aspergillus.3El aspergillus pertenece a los ascomycetes, que junto con los penicillium forman la familia de los Aspergillaceae. Estos hongos filamentosos se encuentran habitualmente en áreas húmedas, en terrenos húmedos o medios agrarios, en granos, cereales o harinas mohosas4 y en materias orgánicas en descomposición. El aspergillus crece por brote o ramificación. El primero o conidio, de 1 a 3 Am de diámetro es transportado por el aire e inhalados con facilidad hasta llegar a los pulmones. Las hifas tienen un diámetro entre 2 y 5 Am, se dividen dicotómicamente en ángulos de 45 grados y pueden identificarse gracias a la tinción con tintura plateada de metanamina.El género Aspergillus posee más de 350 especies. Solamente el A. fumigatus y el A. niger producen enfermedades en los seres humanos con cierta frecuencia. No obstante, en determinadas condiciones el A. clavatus, A. glaucus, A. flavus, A. versicolor, A. nidulans y el A. oryzae pueden causar infecciones tanto en las personas como en los animales. Las personas poseen una notable capacidad para eliminar al aspergillus con la ayuda de los macrófagos alveolares que fagocitan y destruyen las esporas inhaladas. De esta manera resulta muy raro que el aspergillus invada a un huésped inmunocompetente. Sin embargo el aspergillus puede provocar una serie de síndromes clínicos que van desde asma transitoria leve hasta enfermedad diseminada mortal, en particular en el huésped inmunocomprometido. Los trastornos pulmonares relacionados con la aspergilosis pueden clasificarse en 4 categorías clínicas según el huésped sea atópico, no atópico o inmunodeprimido (tabla 1). Algunas de estas entidades clínicas están bien definidas y son frecuentes; otras son infrecuentes pero reconocibles y otras son raras y generan controversias.1-6 Los ítems fundamentales de la patogenia, respuesta inmunológica, diagnóstico y tratamiento de cada síndrome se resumen en las tablas 2 y 3.Reacciones alérgicas o de hipersensibilidadAsma alérgicaStorm van Leeuween1 fue la primera persona en atribuir un papel al A. fumigatus en la causalidad del asma de Leyden. El aspergillus es responsable del asma en la misma medida que la Alternaria, Penicillium y otros hongos. La enfermedad parece ser más habitual en el Reino Unido, con el 10 al 20% de casos con problemas respiratorios, y en Holanda, donde provoca alrededor del 15%. Debido a que el Aspergillus crece en viviendas húmedas, sobre la madera, sobre muebles viejos, en sitios polvorientos y en plantas de interiores es quAspergilosis broncopulmonar alérgicaHinson y colaboradores7 proporcionaron las primeras descripciones de la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), se guidos por Pepys y colaboradores.3 Campbell y Clayton8 reportaron 87 casos. Frankland y Davis,9 36 casos; Henderson,10 32; Simon,11 111 casos, y Edge y colaboradores,12 12 casos en todo el Reitno Unido. En los EE.UU. se pensó que este trastorno era poco común. Sin embargo, Shaw y colaboradores13 describieron 36 casos con la expresión «impacto mucoide», en la que el apergillus era casi seg el responsable etiológico. La cidencia de ABPA varía entre el 6 y el 20% de todos los pacientes con asma.14 Se manifiesta con igual frecuencia en ambos sexos. La mayoría de los pacientes son menores de 35 años en el momento del diagnóstico. En los pacientes con fibrosis quística, la prevalencia de ABPA es de 0.5 al 1.1%.Se están realizando estudios que investigan un antecedente genético. Aron y colaboradores15 llegaron a la conclusión de que los alelos DR4 y DR7 tienen fuerte asociación con la ABPA así como con la alergia y la fibrosis quística. Ello sugiere que estas tres distintas enfermedades pueden tener una base genética común.6La enfermedad se manifiesta como un cuadro de fiebre poco elevada, tos, sibilancias, tapones mucosos amarillos y verdosos y sensación de falta de aire.Con frecuencia se constata dolor torácico de tipo pleurítico y hemoptisis. Patterson y colaboradores16-18 han propuesto 5 categorías de ABPA. Sin embargo, estas etapas no son necesariamente fases de la enfermedad y no siempre existe una evolución inexorable desde el estadio I hasta la fibrosis final del estadio V (tabla 4).El examen físico podría revelar una fase espiratoria prolongada y roncus difusos en casi todos los pacientes mientras que las crepitaciones se verifican solamente en los sujetos que presentan infiltrados pulmonares.La eosinofilia casi siempre está presente en personas con recuentos absolutos de más de 500 células por mm3 y generalmente de más de 1 000 células por mm3. Sin embargo, se ha identificado ABPA en pacientes sin recuentos de eosinófilos elevados. En el esputo suele haber eosinófilos. Los niveles de IgE total e IgE específica para las especies de aspergillus (IgE-Af) están aumentados. La determinación de AgAf resulta de utilidad para excluir a los asmáticos sensibles al moho sin ABPA que tienen niveles de anticuerpos isotípicos muy bajos o inexistentes. Los anticuerppos precipitantes o precipitinas (IgG) son positivos en más del 90% de los casos, pero no debe excluirse la ABPA en un paciente con hallazgos clínicos y radiológicos consistentes si los anticuerpos precipitantes para aspergillus están ausentes. Los niveles de IgE son el mejor indicador de actividad de la enfermedad y deberían monitorearse de manera regular (figura 1). Sin embargo, a veces la IgE sérica total puede permanecer elevada en un paciente que en otra ocasión había respondido a la prednisona. En el líquido de lavado broncoalveolar se encontraron niveles aumentados de IgE-Af. Esta observación señala el papel del pulmón como un órgano específicamente inmunológico pero no proporciona ayuda para el diagnóstico ni para el tratamiento.La prueba cutánea reactiva al antígeno de aspergillus da lugar a reacciones inmediatas que dependen de la IgE como tardías (4-8 hs). Las reacciones positivas pueden menifestarse en pacientes con asma, aspergilloma y otras enfermedades pulmonares crónicas.Las radiografías de tórax generalmente revelan áreas de infiltrados transitorios, colapso, consolidación lobar o ambos. Es característico que estos infiltrados prefieran los campos pulmonares superiores. Los tapones mucosos pueden causar un calapso pulmonar segmentario, lobar o total. «Tram line», «Gloved finger» y «ring» shadows son signos que reflejan inflamación, engrosamiento y dilatación de los bronquios. Cuando aparecen, las bronquiectasias se ubican típicamente en el centro y comprometen a la vía aérea proximal (figura 2). En las etapas avanzadas, la pérdida de volumen de los lóbulos superiores y el extenso panal dominan el cuadro. La tomografía computarizada de alta resolución es la mejor manera de demostrar los efectos de la ABPA sobre los bronquios y los pulmones.19,25La patogenia de la ABPA implica la inhalación, atrapamiento y subsiguiente germinación de las esporas de aspergillus en las viscosas secreciones de la vía aérea de los individuos atópicos como también de los portadores de fibrosis quística. La respuesta del huésped con producción de IgE e IgG pone en marcha una serie de reacciones antígeno-anticuerpo que dan como resultado la reacción de infiltración de eosinófilos y daño de la pared bronquial. Es el daño del complejo inmunológico el que produce las bronquiectasias. La presencia de IgE es esencial para aumentar el daño tisular inducido por los complejos inmunes. La presencia de células epiteliales activadas y la exposición de la membrana del sótano que ocurre en el asma junto con el estrés oxidativo pueden facilitar la colonización del pulmón asmático por A. fumigatus.20,21El diagnóstico de la ABPA requiere de confirmación radiológica y de laboratorio en un contexto clínco adecuado. Ricketti y colaboradores22 han propuesto un abordaje secuencial para la evaluación de los pacientes en que se sospecha ABPA. En primer lugar se comienza con pruebas cutáneas (la prueba del pinchazo) y si estima necesario se realiza una reacción intradérmica con antígeno de aspergillus. La reacción inmediata aparece en pocos minutos y dura 1 a 2 horas y la reacción tardía aparece a las 4 o 5 horas y dura entre 24 y 36 horas. Sólo la última reacción se inhibe por corticosteroides. El resultado negativo de la pruebas cutáneas excluye la ABPA. Por otro lado, los resultados positivos llevan a la indicación de pruebas serológicas que incluyen IgE sérica total, prueba RAST, IgE-Af e IgG.23,24Eaton y colaboradores25 sostienen que el subdiagnóstico de la ABPA persiste en parte debido que en las clínicas dedicadas al asma no se incluyen, como práctica de rutina, las pruebas cutáneas. Los citados autores proponen el uso de la prueba cutánea como una herramienta de búsqueda sistemática en todos los pacientes asmáticos y además aconsejan el agregado sistemático de la TC como un componente de valor en el algoritmo diagnóstico.La broncoscopia con biopsia bronquial y los lavados bronquiales pueden ser de utilidad para el diagnóstico de la ABPA. Aubry y colaboradores26 han arribado a la conclusión de que la broncoscopia desempeña un papel en la detección de los pacientes con manifestaciones atípicas de la enfermedad. Los investigadores revisaron las muestras de biopsias bronquiales que contenían hifas micóticas y luego revisaron las muestras citológicas, los hallazgos clínicos, serológicos y radiológicos en los pacientes correspondientes. Cinco muestras evidenciaban hifas micóticas y poseían mucina alérgica asociada. A pesar de que en un principio se pensó que no todos los pacientes padecían ABPA, otras investigaciones demostraron que estas personas cumplían varios de los criterios tradicionales para ABPA.El tratamiento más efectivo de la ABPA es con corticoesteroides.27 La prednisona generalmente se da como una única dosis oral de 0.05mg/kg/d durante 2 semanas. Luego se da la misma dosis en días alternados durante 2-3 meses y más tarde se disminuye hasta alcanzar la menor dosis que se necesita para controlar los síntomas. Los corticosteroides controlan la eosinofilia, disminuyen los infiltrados pulmonares, la producción de esputo y el nivel total de IgE. El papel de las drogas antimicóticas aún no ha sido establecido, pero existen varios informes que describen los efectos beneficiosos del itraconazol en la APBA.28-30ABPA y fibrosis quísticaAlrededor del 10% de los pacientes con fibrosis quística poseen especies de Aspergillus que pueden ser ailadas. Las tasas de recuperación aumentan con la edad.28-30 La importancia clínica del hongo en estos pacientes varía. Muchos pacientes están asintomáticos con colonización por aspergillus. Sin embargo, la ABPA puede complicar la fibrosis quística. El diagnóstico requiere confirmación clínica e inmunológica y no la mera recuperación del hongo. La aspergilosis invasiva no es un entidad común en los pacientes con fibrosis quística.Alveolitis extrínseca alérgicaEn 1928 Pasteur y Giroud 31 describieron a 5 trabajadores en una destilería que poseían elevadas cantidades de Aspergillus fumigatus o A. clavatus. Varias horas después aparecía disnea, fiebre, tos y estertores crepitantes a la auscultación. Los anticuerpos precipitantes séricos estaban presentes en 3 pacientes. La prueba cutánea produjo una reacción positiva retardada. Riddle y colaboradores32 describieron el caso de un trabajador de la cerveza de 42 años de edad que sufría una enfermedad inetersticial por A. clavatus en la que los hallazgos clínicos e inmunológicos fueron similares a los de la enfermedad del pulmón de granjero. Rhudy y colaboradores33 informaron acerca de un caso de alveolitis extrínseca de etiología alérgica causada por A. versicolor en una mujer de 53 años que estaba expuesta a la manipulación de paja enmohecida. La alveolitis extrínseca alérgica causada por el aspergillus también es conocida como pulmón de los trabajadores de la malta. Tiene lugar especialmente en individuos no atópicos que trabajan en las industrias del whisky y de la cerveza en las que la cebada está contaminada por A. fumigatus o A. clavatus. Luego de la exposición inicial existe un período de latencia de duración variable en el que se forman anticuerpos precipitantes. Existen 4 formas de presentación y son las siguientes. 1) Episodagudos de fiebre, tos, disnea y opresión torácica que se verifica en aproximadamente un tercio de los pacientes; 2) disnea progresiva que se manifiesta en alrededor del 50% de los individuos; 3) aproximadamente en el 10% de los casos se manifiesta como un cuadro semejante al asma (generalmente estos pacientes son atópicos) y 4) una presentación mixta en el 10% restante.5El examen físico en las etapas agudas puede revelar cianosis y taquicardia. Se verifican estertores crepitantes y generalmente faltan las sibilancias. En los casos más avanzados pueden constatarse signos de insuficiencia cardíaca derecha.En la radiografías de tórax es típico el hallazgo de un infiltrado que puede ser difuso, nodular o en 7parches. En la etapa crónica puede verse un perfil reticulointersticial y el pulmón en panal. Las biopsias durante las fases agudas pueden revelar una reacción granulomatosa con infitrado linfocitario. En la enfermedad crónica puede verificarse fibrosis y formación de quistes.Los estudios de la función pulmonar arrojan resultados correspondientes al perfil ventilatorio restrictivo causado por la disminución de la elasticidad pulmonar. Asimismo se verifica reducción de la capacidad vital, del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) y de la capacidad de difusión. Puede constatarse obstrucción de la vía aérea, en especial en los pacientes atópicos. Los corticoides son eficaces en el control de los síntomas de las etapas agudas. No obstante, debe evitarse la exposición al antígeno del aspergillus para prevenir las recaídas y la evolución hacia la fibrosis pulmonar.Granulomatosis broncocéntricaA pesar de que la granulomatosis broncocéntrica (GB) es una patología bien definida, es frecuente que el diagnóstico clínico sea dificultoso (figura 3).34,35 La GB se manifiesta tanto en los individuos atópicos como en los que no lo son. Los sujetos atópicos generalmente son de menor edad y cuentan con antecedentes de asma. Se constata eosinofilia y los tapones mucosos contienen hifas micóticas. Los individuos no atópis constituyen un grupo mucho más heterogéneo. Aunque aún no se conocen con exactitud los mecanismos inmunológicos que causan la GB, aparentemente el trastorno básico es la hipersensibilidad al hongo. Los anticuerpos precipitantes séricos están presentes en alrededor del 40% de los pacientes con GB. Los corticosteroides son útiles para el tratamiento de los pacientes con GB que sufren de asma. El pronósto no es favorable en los pacientes no atópicos aunque la información disponible no es demasiado amplia. Un paciente con GB desarrolló un síndrome de distrés respiratorio agudo con eosinofilia periférica. Este paciente fue intubado y tratado con corticoterapia en altas dosis. La enfermedad retrocedió y en 20 años de seguimiento no se registraron recaídas.36Aspergilosis invasiva (diseminada)La aspergilosis invasiva se caracteriza por la proliferación de micelios micóticos en el parénquima pulmonar. La invasión de la circulación del pulmón puede conducir al infarto hemorrágico. La infección invasiva puede permanecer latente durante un tiempo y súbitamente producir un choque séptico.37 Los factores predisponentes al desarrollo de la aspergilosis invasiva son la existencia de neutropenia, leucemia, carcinoma, inmunodepresión por corticosteroides o por agentes inmunosupresores como la ciclosporina, trasplantes de médula ósea o de órganos sólidos y enfermedad granulomatosa crónica de la infancia. Brett y sus colaboradrores38 describieron un caso de aspergilosis invasiva asociada con altas dosis de fluticasona, fármaco utilizado para el tratamiento del asma. Por lo tanto, en estos pacientes debería mantenerse un alto índice de sospecha. Los individuos con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) no están expuestos a un alto riesgo a menos que estén presentes otros factores. Addrizio-Harris y sus colaboradores393 han llevado a cabo una comparación entre la aspergilosis os individuos HIV positivos y en los HIV negativos. En ambos grupos se constató que la tuberculosis y la sarcoidosis constituían importantes factores de riesgo. En los pacientes HIV positivos la neumonía preexistente causada por el Pneumocistis carinii también aparentó ser un relevante factor de riesgo ya que 3 de los 10 sujetos infectados por HIV con aspergilosis contaban con antecedentes de haber padecido neumonía por ese agente patógeno. La aspergilosis invasiva se ha descripto en los pacientes HIV positivos con recuentos de linfocitos CD 4 < 500 células/ml.40,41 Debido a que los neutrófilos y otras células con función de fagocitosis son la principal defensa contra el aspergillus, la neutropenia importante (< 1 000 células/ml) que persiste por más de 3 semanas constituye el factor de riesgo de mayor relevancia. Los macrófagos son la primera línea de defensa y matan a los conidios. La segunda línea de defensa son los neutrófilos, que se deshacen de los micelios. Es decir que ni los anticuerpos humorales ni la inmunidad mediada por las células T desempeñan un papel significativo contra el hongo.42 La aspergilosis invasiva es rara en las personas normales sanas y se han descripto menos de 20 casos. En los huéspedes inmunocompetentes el hábito de fumar marihuana y los antibióticos de amplio espectro pueden contribuir a la instalación de la aspergilosis invasiva.43,44La típica víctima de la aspergilosis es una persona neutropénica (< 1 000 células/ml) que recibe quimioterapia anticancerosa. Los pacientes padecen fiebre persistente por lo cual han recibido o reciben varios antibióticos. La fiebre puede asociarse con congestión nasal y sinusal, dolor precordial, tos, disnea y esputo con estrías sanguinolentas o hemoptisis franca. Las siguientes formas de aspegilosis invasiva con frecuencia se manifiestan de manera conjunta pero también pueden aparecer independientemente unas de otras.Neumonía por aspergillusEl cuadro clínico semeja una neumonía inespecífica bacteriana o micótica. Inicialmente las radiografías de tórax muestran un infiltrado en parches o neumonitis que puede evolucionar hacia la consolidación con compromiso de uno o de ambos pulmones.45 A pesar dea amplia extensión de la enfermedad, el aislamiento del aspergillus en las muestras de esputo ha sido posible solamente en menos de la mitad de los casos.46-48 En huéspedes inmunocompetentes se ha descripto la aparición de neumonías extrahospitalarias como una infección rara pero que conlleva un pronóstico invariablemente fatal y que debería ser tenida en cuenta cada vez que se esté frente a una neumonía difusa de evolución rápida a pesar de la cobertura con antibióticos de amplio espectro49.Aspergilosis invasivaEsta forma de aspergilosis se disemina a través de los vasos sanguíneos y provoca trombosis y necrosis. Los síntomas son intenso dolor procordial de tipo pleurítico, disnea súbita, taquipnea y hemoptisis. En aproximadamente un tercio de los pacientes las radiografías de tórax son normales si se obtienen el día en que aparecen los síntomas. Sin embargo, si se obtienen con posterioridad, las radiografías pueden evidenciar un infitrado triangular u oval con derrame pleural o sin él. Las tomografías computarizadas de tórax pueden revelar una masa redonda o triangular con un «halo» característico. Desde el punto de vista anatomopatológico, estas lesiones son nódulos bien circunscriptos con un pálido centro amarillo de necrosis de coagulación rodeado por una periferia hemorrágica.45,50Bronquitis y traqueobronquitis por aspergillusEsta es una forma localizada de la enfermedad en la vía éerea que se caracteriza por ulceraciones y formación de membranas. Las hifas del aspergillus invaden la vía aérea y forman tapones de micelios, células inflamatorias y desechos necróticos. Estos tapones junto con las membranas producen la obstrucción de la vía aérea y dan como resultado la aparición de sibilancias y disnea. Aproximadamente el 10% de los pacientes portadores de aspergilosis invasiva presenta traqueobronquitis solamente o asociada con neumonía. Una nueva droga antimicótica, la terbinafina, se ha empleado con éxito para el tratamiento de la bronquitis por aspergillus en una persona que recibió un trasplante de pulmón51. La sinusitis por aspergillus puede presentarse en pacientes con infección por HIV.52Derrame pleural o empiemaLa aspergilosis pleural «primaria» que se presenta en ausencia de compromiso del parénquima pulmonar es una manifestación muy poco frecuente de aspergilosis invasiva.53 El compromiso pleural es una complicación de la aspergilosis invasiva en el huésped inmunocomprometido. Elena Peeva y colaboradores54 reportaron un caso de aspergilosis invasiva en el que se produjo la rotura de la cavidad que contenía el aspergiloma hacia el espacio pleural y causó dispersión de los hongos y una subsiguiente fístula broncopleural con hidroneumotórax. Diagnóstico de la aspergilosis invasivaLa evolución clínica de la aspergilosis invasiva generalmente es fulminante y mortal. En varios casos puede atribuirse al retraso en la obtención del diagnóstico. Tales retrasos se deben en parte a que a veces no se tiene en cuenta la posibilidad de este diagnóstico (en especial en huéspedes inmunocomprometidos). Esto a su vez puede producirse porque el esputo confunde o porque el cultivo carece de sensibilidad o de especificidad para establecer el diagnóstico. Para evitar las trampas del diagnóstico, el clínico debe tener la fuerte presunción de que está ante un caso de aspergilosis invasiva cuando se producen las siguientes circunstanas. 1) La aspergilosis invasiva debería incluirse siempre dentro de los diagnósticos diferenciales cuando se presenta un cuadro con fiebre, infiltrados pulmonares, formación de cavidades o derrame pleural en un huésped inmunocomprometido; 2) los reiterados cultivos postivos para aspergillus en un individuo predispuesto debería siempre señalar este diagnóstico; 3) en un paciente con agranulocitosis y leucemia aguda, el solo aislamiento de aspergillus en el esputo, lavado o cepillado bronquial debería ser altamente significativo.Sin embargo, el diagnóstico definitivo requiere la demostración de micelios morfológicamente compatibles con aspergillus que invaden el parénquima pulmonar y un cultivo con resultado positivo. Estos requisitos en la práctica no constituyen requerimientos en los pacientes con leucemia aguda o un reciente trasplante de médula ósea o de un órgano sólido. Nunca debía suspenderse el tratamiento empírico en un paciente neutropénico en quien se presuma la existencia de aspergilosis invasiva. El hongo puede aislarse aproximadamente en la mitad de los pacientes con aspergilosis invasiva pero generalmente con retraso de una semana luego de las primeras manifestaciones clínicas 46-48. De manera similar, el hallazgo de aspergillus en cultivos vigilados carece de sensibilidad. La broncoscopia cuenta con una cantidad de recuperación de aspergillus igual a 50%. Havath y Dunner55 analizaron 82 cultivos para aspergillus provenientes del tracto respiratorio inferior de 80 paciens con riesgo de padecer la forma invasiva de la enfermedad. Se arribó al diagnóstico certero o probable de aspergilosis en el 72% de los episodios en pacientes con enfermedades hematológicas malignas, granulocitopenia o trasplantes de médula ósea; en el 58% de quienes eran portadores de tumores sólidos o que estaban en tratamiento con corticosteroides y en el 14% de los pacientes con HIV. De esta manera, la recuperación del aspergillus a partir del tracto respiratorio inferior en individuos predispuestos constituye una presunción a favor de la invasión micótica.55La contrainmunoelectroforesis, la inmunofluorescencia y las pruebas de fijación del complemento detectan anticuerpos contra aspergillus. Sin embargo estas pruebas, así como el radioinmunoensayo, dependen de la respuesta inmune normal del huésped. Es posible que una técnica más reciente basada en la detecón del tígeno galactomanano circulante sea de gran utilidad. De todos modos se necesitan más estudios antes de considerar a la prueba como apta para el empleo universal.56-59 J. Maertens y colaboradores60 investigaron el valor del antígeno galactomanano circulante en aldedor de 200 pacientes de hematología. Setenta y uno de ellos fallecieron. En 27 se diagnosticó aspergilosis y fue descartada en 44. En estos pacientes la prueba demostró una sensibilidad del 92.6% y una especificidad del 95.4%. El estudio también demostró que el antígeno podía ser detectado en el 65% de los casos antes de la primera manifestación clínica y en el 71% de los pacientes antes de que se presentara cualquier lesión en las radiografías de tórax.Por otro lado, se encuentra en estudio una reacción en cadena de la polimerasa para la detección de ADN de especies de aspergillus en el líquido de lavado broncoalveolar.61En la mayoría de los pacientes inmunodeprimidos la monotorización serológica es intensiva. Además en los pacientes que han recibido un trasplante de pulmón se produce una situación similar a la de las personas con un aspergiloma.62 Tomee y colaboradores63 estudiaron cuatro pacientes con infección por A.fumigatus diagnosticado luego de un trasplante de pulmón. El deterioro de la función pulmonar se correlacionó con niveles aumentados de anticuerpos IgG y con la identificación citológica o microbiológica del agente patógeno. El tratamiento fue exitoso y produjo la disminución de los niveles de anticuerpos. No obstante, estas observaciones necesitan ser confirmadas.La hallazgos radiológicos en los pacientes con aspergilosis invasiva incluyen nódulos solitarios o mútiples, cavidades con paredes delgadas e infiltrados pulmonares inespecíficos. La tomografía computarizada es de utilidad ya que es capaz de detectar cambios precoces que no aparecen en las radiografías de tórax. Se realizó un estudio en el que 33 pacientes37 fueron sometidos a broncoscopia, tomografía computarizada de alta resolución o ambas. La sensibilidad del líquido de lavado broncoalveolar alcanzó el 33% y la de los cepillado fue de 59%. En la tomografía computarizada se encontraron signos de infección micótica en 16 de los 19 episodios (84%). El uso más frecuente de la broncoscopia y de tomografía computarizada conduce a la instauración más temprana de la terapia antimicótica y esto produce aumento en la sobrevida.64 La fibrobroncoscopia y la biopsia bronquial son procedimientos seguros cuando se realizan en pacientes que cuentan con resultados normales en sus estudios de coagulación y con recuentos de plaquetas mayores a 50 mil/ml. Cuando la biopsia bronquial tomada mediante la utilización del fibroscopio es negativa y la presunción clínica de aspergilosis invasiva permanece, entoces debe llevarse a cabo una biopsia a pulmón abierto.El tratamiento de la aspergilosis invasiva es la anfotericina B y debe instaurarse empíricamente en los pacientes neutropénicos. La tasa de respuesta general a la anfotericina B es de 55%. Sin embargo, en pacientes con trasplante de médula ósea se ha descripto que la tasa de mortalidad alcanza el 94%.65 El tratamiento precoz con altas dosis de anfotericina B produce una buena respuesta. Burch y colaboradores48 trataron de manera empírica 15 casos de aspergilosis pulmonar invasiva asociada con leucemia aguda. Trece de los 15 pacientes evidenciaron una respuesta favorable al tratamiento. En otro estudio sobrevivió el 85% de las personas tratadas dentro de las 24 hs del inicio de la enfermedad en pacientes con neutropenia inducida por quimioterapia en comparación con el 52% de quienes habían iniciado el tratamiento luego de las 24 horas.66 Una dosis baja o inadecuada de anfotericina B no controla la enfermedad en forma eficaz.48, 67-69 En los pacientes que no pueden tolerar altas dosis de anfotericina B debido a la toxicidad renal, debería emplearse el complejo liposomal de anfotericina B.70 La combinación de anfotericina B con fluorcitocina no solamente es sinérgica sino que además permite que la dosis de anfotericina se reduzca a niveles menos tóxicos.71 El ketoconazol posee in vitro una actividad importante contra Aspergillus spp pero resulta difícil obtener niveles séricos terapéuticos inhibitorios en los pacientes.72 La combinación de anfotericina B y rifampicina se ha utilizado en aquellos casos en los que se halló resistencia primaria a la fluorcitosina.En cuanto al itraconazol, se trata de una droga activa contra Aspergillus spp.73 Dennings y colaboradores74 encontraron que el itraconazol es tan eficaz como la anfotericina B. El fármaco tiene presentación oral e intravenosa, pero su acción necesita más investigación. El itraconazol también se utiliza de manera empírica en la profilaxis del aspergillus en pacientes de alto riesgo que presenten neutropenia o que reciban una prolongada terapia con corticoides.75-79. La terapia debe prolongarse más allá de la curación de la enfermedad. El itraconazol presenta varias interacciones medicamentosas. Los pacientes con riesgo de padecer aspergilosis generalmente reciben otras medicaciones y varias de ellas pueden inducir hipoclorhidria o enteropatías. Por lo tanto se debería medir la concentración plasmática del fármaco para asegurar que se ha producido una buena absorción de él.80-82Varios estudios han demostrado que la suspensión oral de ciclodextrina de itraconazol posee propiedades que hacen más fácil la absorción del antimicótico en comparación con las cápsulas tradicionales.83La resección quirúrgica puede estar indicada en las lesiones pulmonares localizadas resistentes a la terapia antimicótica y en estos casos está descripta como un método seguro y eficaz. Ihor Pidhorecky y colaboradores84 han llevado a cabo la revisión retrospectiva de historias clínicas en las que 13 pacientes inmunocomprometidos con diagnóstico de aspergilosis pulmonar invasiva se sometieron a operaciones torácicas. Luego de 12 meses de seguimiento 5 pacientes continuaban vivos y 7 habían fallecido, pero ninguno de los 13 pacientes presentó evidencias de aspergilosis.En el tratamiento de una enfermedad temible como la aspergilosis invasiva, la prevención resulta ser la mejor terapia. El huésped inmunodeprimido debería vigilarse estrechamente a través de:1) Frecuentes análisis de esputo; 2) cultivos nasales semanales; 3) radiografías de tórax seriadas; 4) mediciones frecuentes de anticuerpos antiaspergillus y antígenos en el plasma y5) broncoscopia y lavado brocoalveolar.Aspergilosis pulmonar crónica necrotizanteLa aspergilosis pulmonar crónica necrotizante es una lesión indolora que produce cavidades y que se desarrolla a partir de la invasión localizada del tejido pulmonar por el aspergillus. En una revisión de 29 individuos Binder y colaboradores85 encontraron que estos pacientes generalmente son de mediana edad y poseen evidencias de inmunosupresión en forma de diabetes sacarina, desnutrición, terapia radiante o con corticoides y colagenopatías vasculares. Siempre aparece fiebre, tos y expectoración. Las radiografías de tórax evidencian un infiltrado en parches y una cavidad. En muchos casos las lesiones pueden dar lugar a confusión y llevar a un diagnóstico errado de tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, neumonía por agentes anaerobios o vasculitis. El diagnóstico se establece por la evidencia tisular de aspergilosis invasiva. Están presentes los anticuenpos precipitantes séricos (IgG). El tratamiento incluye agentes antiomicóticos y resección quirúrguica de la lesión.85Colonización saprófitaAspergilomaEl aspegiloma o pelota micótica es la forma más común de los sindromes clínicos causados por el aspergillus, pero existen escasos datos epidemiológicos que sostengan esta aseveración. Todas las especies de aspergillus inclusive el A. fumigatus y el A. niger pueden colonizar cavidades, bullas o quistes pulmonares preexistentes. Los pacientes que presentan aspergilomas generalmente no son atópicos y sufren enfermedades pulmonares subyacentes que incluyen al enfisema, fibrosis intersticial, bronquiectasias, histoplasmosis, tuberculosis fibroquística y sarcoidosis en etapas avanzadas (estadio IV). La enfermedad pulmonar primaria que predispone con mayor frecuencia al aspergiloma es la cavidad tuberculosa detergida. El intervalo entre el diagnóstico de tuberculosis pulmonar y el desarrollo del aspergiloma oscila entre 1 y 30 años. A pesar de que cuando se descubren los aspergilomas pueden ser asintomáticos y aparentemente benignos, tienen potencial para provocar un episodio de hemoptisis que puede ser mortal. Aproximadamente entre el 75 y el 90% de los pacientes presentan hemoptisis. La mayoría de ellos sufre hemorragias de escasa magnitud, pero alrededor de la cuarta parte de estas personas pueden presentar hemoptisis masiva. La causa de la hemoptisis es la erosión de una arteria bronquial. Ni el tamaño de la lesión ni las características clínicas asociadas pueden predecir la aparición de la hemoptisis potencialmente mortal.El diagnóstico del aspergiloma se basa en los signos radiográficos encontrados en las placas de tórax que constituyen una opacidad móvil y homogénea dentro de la cavidad. La opacidad generalmente se encuentra rodeada por un «halo» o da un imagen en cuarto creciente. La masa necrótica compuesta por hifas, células inflamatorias, fibrina y sangre generalmente libre dentro de la cavidad se denomina pelota micótica. A pesar de que la tomografía computarizada muestra con nitidez la radiolucidez creciente que rodea la masa, todo lo que se requiere para establecer el diagnóstico son las radiografías de tórax de frente y en decúbito. Los aspergilomas se localizan generalmente en los lóbulos superiores, pero también otras partes del pulmón pueden verse afectadas. La lesión puede ser única o múltiple y presentar calcificaciones. La pleura adyacente habitualmente se encuentra engrosada. Este engrosamiento puede preceder al desarrollo de la pelota micótica en meses o en años (figura 4, a y b).Casi siempre están presentes los anticuerpos precipitantes (IgG). En un principio están en altas concentraciones y luego se tornan menos concentrados e incluso pueden negativizarse en el caso de que la pelota micótica sea extirpada. También es posible que ocurra la resolución espontánea del aspergiloma.86El tratamiento del aspergiloma aún resulta frustrante.87,88 Los tratamientos médicos tienen un papel limitado. A excepción de algunos raros casos, las drogas antimicóticas no se consideran totalmente eficaces (administradas por vía oral, intravenosa, inhalatoria o por instilación directa dentro de la cavidad).89-91 La anfotericina B es altamente tóxica y el itraconazol aún no ha sido estudiado en ensayos controlados.92 Más aún, la incidencia de recaídas luego de la instilación intracavitaria de agentes antimicóticos es alta. Los fármacos antimicóticos que se han probado hasta la fecha incluyen la anfotericina B, miconazol, N-acetilcisteína, natamicina, nistatina, ioduro de sodio y ácido aminocaproico.92Rumbak y Kohler93 trataron a 11 pacientes con 12 episodios de hemoptisis (> 600 ml de sangre/24 horas). Estos pacientes padecían una enfermedad pulmonar avanzada y no eran aptos para la resección quirúrgica del pulmón (predicción de VEF1 < 50%). La hemoptisis se vio interrumpida al cabo de 72 horas luego de la instilación intracavitaria de ioduro de sodio o de potasio con anfotericina B o sin ella. El tratamiento provocó efectos adversos de importancia. A pesar de que la hemorragia se detuvo en la totalidad de las personas, la resolución de los signos radiológicos tuvo lugar solamente en 3 pacientes. Ninguna de las personas falleció por causa de la hemoptisis pero 5 de los 9 individuos que recibieron seguimiento fallecieron a causa de insuficiencia respiratoria dentro de los 4 años posteriores. En otro trabajo, Yamada y sus colaboradores94 emplearon anfotericina B o flucanazol en la instilación intracavitaria aplicada a 12 pacientes, 4 de los cuales presentaban hemoptisis de importante magnitud. La resolución radiográfica se registró solamente en 2 de estos pacientes mientras que la mejoría clínica se objetivó en 10 de estas personas. Cabe aclarar que éstos no son datos prospectivos, ni a doble ciego. En la actualidad los datos son escasos y no recomiendan la instilación intracavitaria de agentes antomicóticos como una práctica de rutina para ser aplicada en todos los pacientes con un aspergiloma.95 Por otra parte, la instilación intravicavitaria no es un procedimiento simple, ya que se necesita un rediólogo entrenado o un especialista en pulmón para llevar a cabo este procedimiento.Frcuentemente se considera la embolización de la arteria bronquial como alternativa para los pacientes que no son los candidatos ideales para la intervención quirúrgica y que no han respondido a las drogas sistémicas o intracavitarias.96 El procedieminto frecuentemente no es satisfactorio debido a la dificultad para la identificación del vaso que sangra. Es más, sse tiene éxito en el intento de embolizar el vaso que sangra, la hrmorragia puede no quedar interrumpida debido a la circulación colateral masiva que con frecuencia se evidencia en la enfermedad avanzada. En uno de mis pacientes con sarcoidosis avanzada se realizaron 4 intentos de embolización que no fueron suficientes para frenar la hemorragia. Finalmente el paciente murió por insuficiencia respiratoria debida a la fibrosis generalizada. Es preciso aclarar que no es posible eliminar la pelota micótica por medio de la embolización.La cirugía ofrece varios beneficios evidentes. Se extirpa el aspergiloma, se controla la hemoptisis, desaparecen los síntomas clínicos, mejora la calida de vida y por último aumenta la sobrevida. Sin embargo, la resección quirúrgica es un procedimiento de alto riesgo en especial para aquellos pacientes con fibrosis crónica avanzada, pleura engrosada con obliteración del espacio pleural y adherencias mediastinales importantes. En estos pacientes la mortalidad puede superar el 25% y la incidencia de complicaciones como hemorragia, fístula broncopleural y empiema se aproxima al 60%.54,89,97Recientemente Chen y colaboradores89 han informado acerca de su experiencia de 27 años de duración en 67 pacientes con aspergilomas sometidos a una intervención quirúrgica. Esta es la serie más amplia de resecciones de aspergilomas que se conoce. Se registró hemoptisis en 61 pacientes (91.0%). La tuberculosis resultó ser la enfermedad preexistente más común. La terapia antimicótica sistémica y la embolización intraarterial no fueron suficientes para controlar los síntomas y erradicar la enfermedad. Se registró una muerte por neumonía luego de la operación y 15 complicaciones en 12 pacientes. Las citadas complicaciones incluyeron empiema (7), hemorragia masiva (3), fístula broncopleural (2), infección de la herida quirúrgica (2) y síndrome de Horner (1). En el posoperatorio la mayoría de los pacientes estuvieron asintomáticos. Estos resultados demuestran claramente que con planificación, tratamiento prequirúrguico adecuado y técnica quirúrgica cuidadosa, la cirugía es la alternativa de elección para tratar el aspergiloma pulmonar. Los autores recomiendan la cirugía precoz en todos los pacientes con buena función pulmonar previa a la hemoptisis potencialmente mortal o al deterioro pulmonar grave debido a que la enfermedad primaria incrementa la mortalidad y la morbilidad de la operación. El Oakley y sus colaboradores98 del Hospital Real de Brompton de Londres arribaron a conclusiones semejantes. Los investigadores clasificaron en 4 grupos a 27 pacientes derivados para evaluación quirúrgica a lo largo de 14 años. En la clase 1 (n = 1) incluyeron a los individuos aptos asintomáticos o con sintomatología leve. En la clase II (n = 17) a los pacientes aptos que presentaban síntomas graves, En la clase III (n = 1) a los individuos no aptos que no presentaban síntomas y en la clase IV (n = 8) a las personas que no cumplían con los requisitos para ser intervenidos pero que presentaban síntomas graves. La resección se realizó en los 17 pacientes con enfermedad de clase II. La cirugía realizada consistió en segmentectomía (5 pacientes), lobectomía y segmentectomía (en 7 pacientes) o neumonectomía total (en 5 pacientes). En 7 pacientes con enfermedad de tipo IV se llevó a cabo la cavernostomía. No se constataron muertes durante la operación de los pacientes sometidos a resección pero 2 de las personas que se sometieron a una cavernostomía murieron en el período posoperatorio inmediato. Los resultados señalan a las claras la importancia de una buena técnica quirúrgica para reducir la hemorragia y los escapes de aire y del empleo de la toracoplastia para la obliteración del espacio pleural residual.En la actualidad la resección quirúrgica es la única terapia lógica para el tratamiento del aspergiloma. La resección debería planearse y realizarse de manera precoz, antes de la aparición de la hemoptisis potencialmente fatal o de la evolución de la enfermedad pulmonar primaria hacia la fibrosis; es decir, antes de que la persona se transforme en un pacientno apto para la cirugía 99.Micotoxicosis pulmonarSe trata de una enfermedad primaria de los animales de campo. La inhalación de grandes cantidades de esporas de aspergillus puede causar neumonitis química. El cuadro clínico es de inicio agudo y se caracteriza por la aparición de fiebre, disnea, opresión torácica y cianosis. Las radiografías de tórax muestran un infiltrado nodular. El aspecto histológico consiste en un infiltrado de polimorfonucleares, linfocitos y plasmocitos. La respuesta de este cuadro a los corticoides es excelente.Bibliografía1. Storm van Leeuwen W. Diagnosis and treatment of allergic diseases. Neurotherapie 1922; 6:1-18.2. Charpin J, Boutin C, Aubert J, Meyer L. Le role d\'Aspergillus en pathologie bronchopulmonaire. Lyon Med 1967; 3:7-93. Pepys J, Riddell R, Citron K, Clayton Y, Short E. Clinical and Immunologic significance of Aspergillus fumigatus in the sputum. Am Rev Respir Dis 1959; 80:167-172.4. Pennington J. Aspergillus lung disease. Med Clin North Am 1980; 64:475-490.5. Reynolds H. Hypersensitivity pneumonitis. Clin Chest Med 1983; 3:503-515.6. Young R, Bennett J, Vogel C. Aspergillosis: The spectrum of the disease in 98 patients. Medicine 1970; 49:147-173.7. Hinson KFW, Moon AJ, Plummer NS. Bronchopulmonary aspergillosis: a review and report of eight new cases. Thorax 1952; 7:317-333.8. Campbell J, Clayton Y. Bronchopulmonary aspergillosis: a correlation of the clinical and laboratory findings in 272 patients investigated for bronchopulmonary aspergillosis. Am Rev Respir Dis 1964; 89:186196.9. Frankland A, Davis R. Allergic auspores de moisissures en Angleterre. Poumon et Coeur 1965; 21:1-11.10. Henderson AH. Allergic Aspergiliosis. Review of 32 cases. Thorax 1968; 23:501.11. Simon G. Bronchopulmonary aspergillosis in asthma. Radiological aspects. In: Proceedings of the Fourth International symposium. Vol. 1. Bern. Stuttgart. Vienna. Han Huber, 1971.12. Edge J, Stansfield D, Fletcher D. Pulmonary aspergillosis in an unselected hospital population. Chest 1971; 59:407-413.13. Shaw R, Paulson D, Kee J. Mucoid impaction of the bronchi. Study of thirty six cases. Am Rev Tuberc 1957; 76:970.14. Slavin R, Stanczyak D, Lonigro A, Broun G. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: a North American rarity. Am J Med 1969; 47:306-308.15. Aron, Yolande, Thierry, Hubert, Dominique, Danie, Dall\'Ava, Josette. HLA - DR Polymorphism in allergic bronchopulmonary aspergillosis: J Allergy Clin Immunol 1999; 104(4 part 1):891-892.16. Patterson R, Greenberger P, Halwing J. Allergic bronchopulmonarv aspergillosis. Natural history and classification of early disease by serologic and radiologic studies. Arch Intern Med 1986; 146:916-918.17. Greenberger P. Patterson R. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Allergy 1986; 56:444-448.18. Lee T, Greenberger P, Patterson R. Stage V (fibrotic) bronchopulmonary aspergillosis: a review of 17 cases followed from diagnosis. Arch Intern Med 1987; 147:319-323.19. Acquino S, Kee S, Warnock M. Pulmonary aspergillosis: imaging findings with pathologic correlation. Am J Roentgenol 1994; 163:811-815.20. Bromley IM, Donaldson K. Binding of Aspergillus fumigatus spores to lung epithelial cells and basement membrane proteins: relevance to the asthmatic lung. Thorax 1996; 51:1203-1209.21. McCarthy DS, Pepys J. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: clinical immunology. Clin Allergy 1971; 1:261-286.22. Ricketti J, Greenberger P, Patterson R. Immediate type reactions in patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis. J Allergy Clin Immunol 1971; 71:541-545.23. McCarthy D, Simon G, Hargreave F. The radiological appearances in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Radiol 1970; 21:366-375.24. Aslam P, Eastridge C, Hughs F. Aspergillosis of the lung. An eighteen year experience. Chest 1971; 59:28-32.25. Eaton, Tam MB ChB; Garrett, Jeffrey MB, ChB; et al. Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis in the Asthma Clinic: A prospective evaluation of CT in the Diagnostic Algorithm. Chest Volume 118(1):66-72, July 2000.26. Aubry MC, Fraser R. The role of bronchial biopsy and washing in the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Modern pathology 1998; 11(7):607-611.27. Wang J, Patterson R, Roberts M et al. The management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am Rev Respir Dis 1979; 120:87-92.28. Nikoudo Y, Nagata N, Yamamoto T, Yoshii C, Ohmori H, Kido M. A case of allergic bronchopulmonary aspergillosis successfully treated with itraconazole. Respir Med 1998; 92:118-124.29. De Beule K, De Doncker P, Cauwenbergh G. The treatment of aspergillosis and aspergilloma with itraconazole. Clinical results of an open international study. Mycoses 1988; 31:476-485.30. Denning DW, Van Wye JE, Lewiston NJ, Stevens DA. Adjunctive therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis with itraconazole. Chest 1991; 100:813819.31. Pasteur V-R, Giroud P. Spromycose des pelleteurs de grains. Bull Mem Soc Med Hop Paris 1928; 52:1632-1636.32. Riddle R, Channell S, Blyth W et al. Allergic alveolitis in a maltworker. Thorax 1968; 23:271-278.33. Rhudy J. Burrell R. Morgan W. Yet another cause of allergic alveolitis. Scand J Respir Dis 1971; 52:177-181.34. Liebow A. Pulmonary angitis and granulomatosis. Am Rev Respir Dis 1973; 108:1-18.35. Katzenstein A, Liebow A, Friedman P. Bronchocentric granulomatosis, mucoid impaction and hypersensitivity reaction to fungi. Am Rev Respir Dis 1975; 111:497-508.36. Brooker A, Sharma O. Bronchocentric granulomatosis and adult respiratory distress syndrome. Br J Dis Chest 1982; 76:189-193.37. Von Eiff M, Roos N, Schulten R. Pulmonary aspergillosis: early diagnosis improves survival. Respiration 1995; 62:341-347.38. Brett A, Barry F, Susan H. Invasive pulmonary aspergillosis associated with high dose inhaled Fluticasone. N Engl J Med 2000; August:58639. Addrizzio-Harris D, Harkim T, McGuiness G, Nadich D, Rom W. Pulmonary aspergilloma and AIDS: a comparison of HlV-infected and HlV-negative individuals. Chest 1997; 111:612-618.40. Denning D, Follansbee S, Scolaro M et al. Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1991; 324:654-662.41. Miller W, Sais G, Frank 1 et al. Pulmonary aspergillosis in patients with AIDS: clinical and radiographic correlations. Chest 1994; 105:37-44.42. Waldorf A. Pulmonary defense mechanisms against opportunistic fungal infections. Immunol Ser 1989; 43:243-250.43. Karam G, Griffin F. Invasive pulmonary aspergillosis in nonimmunocompromised, nonneutropenic hosts. Rev Infect Dis 1986; 8:357-363.44. Rodenhuis S, Beaumont F, Kaufmann H et al. Invasive pulmonary aspergillosis in a nonimmunosuppressed patient: successful management with systemic amphotericin and flucytosine and inhaled amphotericin. Thorax 1984; 39:78-79.45. Kuhiman J, Fishman E, Siegelman S. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia characteristic findings of CT, the CT halo sign, and the role of CT in early diagnosis. Radiology 1985; 157:611-614.46. Albelda S, Talbot G, Gerson S et al. Role of fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis in patients with leukemia. Am J Med 1984; 76:1027-1034.47. Fisher D, Armstrong D, Yu B, Gold J. Invasive aspergillosis: progress in early diagnosis and treatment. Am J Med 1981; 71:571-577.48. Burch P, Karp J, Merz W et al. Favorable outcome of invasive aspergillosis in patients with leukemia. J Clin Oncol 1987; 5:1985-1993.49. Clancy, Cornelius J, Nguyen M, Hong. Acute community-acquired pneumonia due to aspergillus in presumably immunocompetent hosts: clues for recognition of a rare but fatal disease. Chest 1998; 114(2):629-63450. Jamadar D, Kazerooni E, Daly B. Pulmonary zygomycosis: CT appearance. J Com Asst Tomog 1995; 19:733-738.51. Harari S, Schiraldi G, Juli E et al. Relapsing aspergillus bronchitis in a double lung transplant patient, successfully treated with a new oral antimycotic agent. Chest 1997; 111:835-836.52. Mylonakis E, Rich J, Skolnik R, De Orchis D, Flanigan T. Invasive aspergillus sinusitis in patients with human immunodeficiency virus infection. Report of 2 cases and review. Medicine 1997; 76:249-255.53. Kreutzer, Martina L, Murin S. Primary Pleural Aspergillosis: A novel form of aspergillus chest disease. Chest 1999; 116(4):424s-425s.54. Elena Peeva, Sitara Alam, Victor Jimenez-Lucho. Pleural Perforation of an aspergilloma cavity occurring in a patient with interstial lung disease. Scand J Infect Dis 1998; 30:617-61855. Harvath JA, Dunner S. The use of respiratory tract cultures in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Med 1996; 100:171-175.56. Weiner M, Talbot G, Gerson S et al. Antigen detection in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis: Utility in controlled, blinded trials. Ann Intern Med 1983: 99:777-782.57. Rogers T, Haynes K, Barnes R. Value of antigen detection in prediction of invasive pulmonary aspergillosis. Lancet 1990; 336:1210-1213.58. Talbot G, Weiner M, Gerson S et al. Serodiagnosis of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancy: validation of the Aspergillas fumigatus antigen radioimmunoassay. J Infect Dis 1987; 155:12-27.59. Haynes K, Rogers T. Retrospective evaluation of a latex agglutination test for diagnosis of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Eur Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13:670-674.60. Maertens J, Verhaegen J, Demuynck H et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 1999; 37:3223-3228.61. Bretagne S, Costa J, Marmorat-Khoung A et al. Detection of aspergillus species of DNA in bronchoalveolar lavage samples by competitive PCR. J Clin Microbiol 1995; 33:1164-1168.62. Westney GE, Kesten S, Dehoyos A. Aspergillus infection in single and double lung transplants. Transpl 1996; 61:915-919.63. Tomee JFC, Mannes GPM, van der By W. Serodiagnosis and monitoring of aspergillus infections after lung transplantation. Ann Intern Med 1996; 125:197-201.64. Levy H, Horak D, Tegtmeir B, et al. The value of bronchoalveolar lavage and bronchial washings in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Respir Med 1992; 86:243-248.65. Denning D, Stevens D. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 2121 published cases. Rev Infect Dis 1990; 12:1147-1201.66. Karp J, Merz W, Charache P. Response to empiric amphotericin B during antileukemic therapy induced granulocytopenia. Rev Infect Dis 1991; 13:592-599.67. Wheat LJ. Fungal infections in immunocompromised host. In: Rubin RH, Young LS, eds. Clinical Approach to Infection in the Compromised Host. 3rd ed. New York, Plenum, 1994: p. 211-237.68. Palmer L, Greenberg H, Schiff M. Corticosteroid treatment as a risk factor for invasive aspergillosis in patients with lung disease. Thorax 1991; 46:15-20.69. Walsh T, Lee J, Lecciones J, et al. Empiric therapy with amphotericin B in febrile granulocytopenic patients. Rev Infect Dis 1991; 13:496-503.70. Ng T, Denning D. Liposomal amphotericin B (AmBisome) therapy in invasive fungal infections. Arch Intern Med 1995; 155:1093-1098.71. Codish S, Tobias J, Hannigan M. Combined amphotericin B - flucytosine therapy in aspergillus pneumonia. J Am Med Assoc 1979; 241:2418-2419.72. Jennings T, Hardin T. Treatment of aspergillosis with intraconazole. Ann Pharmacother 1993; 27:1206-1211.73. Klein N, Cunha B. New antifungal drugs for pulmonary mycosis. Chest 1996; 110:525-532.74. Denning D, Lee J, Hostetler J et al. Mycoses Study Group Multicenter trial of oral itraconazole therapy for invasive aspergillosis. Am J Med 1994; 97:135-144.75. Behre GF, Schwartz S, Lenz K et al. Aerosol amphotericin B inhalations for prevention of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic cancer patients. Ann Hematol 1995; 71:287-291.76. Dubois J, Bartter T, Gryn J, Pratter M. The physiologic effects of inhaled amphotericin B. Chest 1995; 108:750-753.77. Denning W. Therapeutic outcome in invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1996; 23:608-615.78. Keating MR, Guerrero MA, Daly RC. Transmission of invasive aspergillosis from a subclinically infected donor to three different organ transplant recipients. Chest 1996; 109:1119-1124.79. Kuo PH, Lee LN, Yang PC. Aspergillosis laryngotracheobronchitis presenting as stridor in a patient with peripheral Tcell lymphoma. Thorax 1996; 51:869-870.80. Thomas F, Patterson, William R, Kirkpatrick, Mary White et al. Invasive Aspergillosis disease spectrum, Treatment practices, and outcomes. Medicine 2000; 79:250-260.81. Prentice HG, Caillot D Dupont B et al. Oral and intravenous Itraconazole for systemic fungal infections in neutropenic hematologic patients: meeting report. Acta Haematol 1999 101:56-62.82. David A Stevens, Virginia L Kan et al. Practice Guideline for Disease caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000; 30:696-709.83. Stevens DA. Itraconazole in Cyclodextrin solution. Pharmacotherapy 1999; 19:603-611.84. Ihor Pidhorecky, John Urschel, Timothy Anderson. Resection of Invasive Pulmonary Aspergillosis in Immunocompromized Patients. Ann Surg Onc 2000; 7(4):312-317.85. Binder R, Faling J, Pugatch R et al. Chronic necrotizing pulmonary aspaergillosis: a discrete clinical entity. Medicine 1982; 61:109-124.86. Hammerman K, Christianson C, Huntington I, Hurst G, Zelman M, Tosh P. Spontaneous lysis of aspergillomata. Chest 1973; 64:693-699.87. Jewkes J, Kay P, Paneth M, Citron K. Pulmonary aspergilloma: analysis of prognosis in relation to hemoptysis and survey of treatment. Thorax 1983: 38:572-578. 88. Editorial. Surgical management of pulmonary aspergilloma. Thorax 1997; 52:753-754.89. Chen J. Chang Y. Luh S. Lee J. Lee Y. Surgical treatment for pulmonary aspergilloma: a 28 year experience. Thorax 1997; 52:810-813.90. Editorial. Quandary about treatment of aspergillomas persists. Lancet 1996; 347:1640.91. Massard G, Roeslin N, Wihim J-M, Dumont P, Witz J-P, Morand G. Pleuropulmonary aspergilloma: clinical spectrum and results of surgical treatment. Ann Thorac Surg 1992; 54:1159-1164.92. Henderson A, Pearson J. Treatment of bronchopulmonary aspergillosis with observation on the use of natamycin. Thorax 1968; 23:519-523.93. Rumbak M, Kohler G, Eastrige C, Winer-Muram H, Gravant M. Topical treatment of lifethreatening hemoptysis from aspergilloma. Thorax 1996; 51:253-255.94. Yamada H, Kohno S, Koga H, Maesaki S, Kaku M. Topical treatment of pulmonary aspergilloma by antifungals: Relation between duration of the disease and efficacy of therapy. Chest 1993; 103:1421-1425.95. Diot P, Rivoire B, Le Pape A et al. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergilloma. Eur Respir J 1995; 8:1263-1268.96. Uflacker R, Kaemmerer A, Neves C, Picon P. Management of massive hemoptysis by bronchial artery embolization. Radiology 1983; 146:627-634.97. Daly R, Pairolero P, Piehler J, Trastek V, Payne W. Bernatz P. Pulmonary aspergilloma. Ann Thorac Surg 1986; 92:981-988.98. El Oakley R, Petrori M, Goldstraio R. Indications and outcome of surgery for pulmonary aspergilloma. Thorax 1997; 52:813-815.99. Kilman J. Ahn C, Andrews N. Klassen K. Surgery for pulmonary aspergillosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1969; 57:642-447.