HEMOSTASIA Y ANGIOGENESIS EN CANCER: POSIBLE NUEVO PAPEL DE LA INTERLEUQUINA 6

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I. Perspectivas en hemostasia y cáncer
Las complicaciones tromboembólicas a menudo se asocian con elevada morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer.^1,2 Si bien las complicaciones sistémicas de la activación de la hemostasia influyen desfavorablemente en la evolución clínica de los enfermos con cáncer, existen indicios de que la activación intratumoral de la coagulación se asocia con propiedades que promueven el crecimiento del tumor, incluso invasión y metástasis.^3,4
El aumento de la permeabilidad vascular en neoplasias facilita la extravasación de los factores circulantes de la coagulación y de otras proteínas como fibrinógeno.⁵
En condiciones normales, el fibrinógeno se encuentra en pequeñas cantidades en la matriz extracelular. En sujetos con cáncer se detectan niveles elevados de fibrinógeno en la circulación. Los vasos tumorales tienen mayor cinética de extravasación de fibrinógeno debido al aumento de la permeabilidad vascular tumoral que se encuentra en pacientes con cáncer. El fibrinógeno extravasado se convierte rápidamente en fibrina en el microambiente procoagulante del estroma tumoral. La matriz de fibrina se considera de especial importancia en la angiogénesis y, por lo tanto, en el crecimiento tumoral.⁶
La interacción entre los componentes de la hemostasia, fibrinólisis y crecimiento tumoral está ejemplificada en la vía del plasminógeno-plasmina. La activación de la uroquinasa-plasminógeno y del plasminógeno tisular está involucrada en los procesos celulares que se asocian con desarrollo embrionario, cicatrización de heridas y crecimiento tumoral. La falta de crecimiento de tumores en ratones deficientes en PAI-1 muestra la necesidad de un delicado equilibrio entre la proteólisis de la matriz extracelular y la inhibición de la proteólisis para el crecimiento de tumores.⁷ Las pacientes con cáncer de mama expresan niveles altos de estas serinproteasas. Los niveles elevados intratumorales de componentes del sistema de la uroquinasa confieren un pronóstico más desfavorable en individuos con cáncer.⁸ La concentración intratumoral de uroquinasa-activador de plasminógeno se eleva y predice un pronóstico desfavorable en enfermos con cáncer de colon.⁹ Estas observaciones sugieren que los productos de degradación de fibrina (y fibrinógeno, PDF) más allá de reflejar la fibrinolisis intratumoral, son importantes al inducir el crecimiento tumoral. Ellos modulan el sistema inmunológico y están involucrados en la regulación del sistema plasmina-plasminógeno.^10,11 Se han descrito propiedades angiogénicas de los productos PDF que también aumentan la síntesis de IL-6 en monocitos.^12,13 La fibrinólisis es parte activa del remodelamiento del estroma.¹⁴ La fibrina es degradada por la plasmina derivada de tumores en varios fragmentos, entre los cuales los D-dímeros presentan mayor interés y complejidad.
En pacientes con cáncer de pulmón, los niveles altos de productos de la fibrinólisis, D-dímeros, anticipan menor supervivencia.¹⁵ En pacientes con cáncer de mama, la concentración elevada de D-dímeros predice compromiso ganglionar e invasión linfovascular y se correlaciona con el estadio clínico.¹⁶ En sujetos con cáncer colorrectal, los niveles aumentados de D-dímeros se asocian con el tamaño del tumor, con metástasis ganglionares y hepáticas, con invasión linfática y con diseminación peritoneal. La correlación entre los D-dímeros y el estadio del cáncer de colon sugiere una relación con la carga tumoral.¹⁷El ambiente procoagulante antes mencionado no sólo se restringe al dominio extravascular de los tumores. Las células endoteliales también muestran un fenotipo procoagulante caracterizado, por ejemplo, por mayor expresión de factor tisular que puede incrementar la adherencia y la agregación de plaquetas.¹⁸ Se ha visto que las plaquetas se adhieren y agregan en el ambiente procoagulante tumoral. Es llamativo que en ratones trombocitopénicos se observan tumores de menor tamaño. Esta observación sugiere una contribución de las plaquetas al crecimiento tumoral.
Sin embargo, aún no se tiene una prueba definitiva de que las plaquetas tengan un papel sustancial como promotoras del crecimiento tumoral. Existen pruebas en relación con la contribución de las plaquetas en la aparición de metástasis. Las células tumorales pueden promover agregación de plaquetas. Esta capacidad agregante de plaquetas de las células de tumor se correlaciona con su potencial metastásico. La adherencia de plaquetas a células tumorales circulantes las protege de la actividad lítica de las células asesinas naturales; la trombocitosis se asocia con pronóstico más desfavorable en pacientes con cáncer colorrectal y de pulmón. Estas observaciones sugieren que las plaquetas no son un simple espectador en la carcinogénesis.^19,20
Otros investigadores y nosotros hemos acumulado pruebas acerca del papel de las plaquetas como principales transportadores del VEGF. Las plaquetas de los pacientes con cáncer tienen, en comparación con las de controles sanos, un contenido más alto de VEGF.²¹ El significado biológico de esta mayor carga de VEGF en sujetos con tumores no está claro aún. Pinedo y col. postularon un papel de las plaquetas en la inducción de angiogénesis a través de la liberación local de moléculas proangiogénicas (VEGF, bFGF, PDGF). Aunque las plaquetas tienen proteínas antiangiogénicas (TSP-1, PF-4) se ha demostrado un efecto neto a favor de la angiogénesis.^22,23
II. Aspectos más importantes y perspectivas futuras de "Los niveles plasmáticos de D-dímeros se correlacionan con el volumen del tumor, el índice de progresión y la sobrevida en enfermos con cáncer de mama metastásico" (Dirix y colaboradores, Br. J. Cancer, 2002)
En este estudio hemos investigado la relación entre los marcadores del metabolismo de la fibrina (D-dímeros), las variables clínicas y patológicas estándar y los niveles séricos de citoquinas angiogénicas (IL-6 y VEGF) en tres poblaciones: el grupo A (n: 30) estuvo integrado por 30 voluntarias sanas; el grupo B (n: 23) abarcó pacientes consecutivas con cáncer de mama operable, y el grupo C (n: 84) incluyó enfermas con cáncer de mama no tratado o progresivo metastásico. Los D-dímeros plasmáticos, fibrinógeno, IL-6, VEGF y el contenido calculado de VEGF en plaquetas están claramente elevados en pacientes con cáncer de mama. Los D-dímeros estuvieron incrementados en casi un 89% de las pacientes con enfermedad metastásica progresiva. El nivel de D-dímeros se correlacionó en forma positiva con la carga tumoral (p < 0.0001), con el número de sitios metastásicos (p = 0.002), con la cinética de progresión (p < 0.0001) y con las citoquinas relacionadas con la angiogénesis: VEGF sérico (p = 0.0016, correlación Spearman = 0.285); carga de VEGF calculada en plaquetas (p < 0.0001; correlación Spearman = 0.37) y nivel sérico de IL-6 (p < 0.0001, correlación Spearman = 0.59). De manera similar, los niveles de D-dímeros se correlacionaron positivamente con mayor concentración de fibrinógeno (p < 0.0001, correlación Spearman = 0.38). La asociación entre marcadores de la degradación de fibrina en pacientes con cáncer de mama progresivo sugiere que el nivel de D-dímeros es un indicador clínicamente importante de progresión y apunta hacia una relación entre la hemostasia y la evolución del tumor. Estas observaciones sugieren la participación de la IL-6 por su influencia sobre la angiogénesis y la hemostasia.²⁴
En un estudio posterior²⁵ medimos los factores angiogénicos circulantes (VEGF-A, IL-6 y el fragmento D-dímero de la fibrina) en vena mesentérica, vena uterina y en muestras periféricas arteriales y venosas en 21 pacientes aleatoriamente seleccionados con cáncer colorrectal operable y carcinoma cervical u ovárico para dilucidar el origen de estos factores angiogénicos que generalmente se encuentran elevados en enfermos con neoplasias. Además, se efectuó inmunohistoquímica para VEGF-A e IL-6 en tumores colorrectales de estos individuos. El VEGF-A de suero y plasma no estuvo significativamente elevado en las venas que drenan tumores a pesar de la expresión celular tumoral de VEGF-A. Por ende, el VEGF sérico no deriva en su totalidad de las células tumorales. Por el contrario, la IL-6 sérica estuvo considerablemente aumentada en las venas de drenaje tumoral en concordancia con la expresión de IL-6 en el citoplasma de las células tumorales. Se constató que en la línea celular megacarioblástica MEG-01 la expresión de VEGF-A estuvo regulada por la IL-6. Es por ello que el mayor contenido de VEGF-A en plaquetas –que se asocia con mayor nivel sérico de VEGF en pacientes con cáncer– puede obedecer en parte a la estimulación de la expresión de VEGF-A mediada por IL-6 en el precursor plaquetario megacariocito. Luego realizamos un análisis inmunohistoquímico de plaquetas y fibrina en tumores con la finalidad de brindar más pruebas de la hemostasia intratumoral. Mediante inmunohistoquímica confirmamos que las plaquetas se adhieren y agregan en el endotelio del tumor. Proponemos que la IL-6 promueve indirectamente la angiogénesis tumoral a través de la estimulación de la carga de VEGF-A en plaquetas. Además, las correlaciones encontradas entre la IL-6, fibrinógeno y niveles de D-dímeros en sangre venosa periférica y la concentración alta de D-dímeros en las venas que drenan el tumor, en concordancia con depósitos de fibrina encontrados en el estroma tumoral, sugieren un papel importante de la IL-6 en el metabolismo extravascular del fibrinógeno. Nuestros resultados sugieren la participación crucial de la IL-6 en la conexión intrínseca entre hemostasia y angiogénesis.
III. Angiogénesis y hemostasia en cáncer: las dos caras de una misma moneda
Tal como se mencionó, los componentes de la hemostasia (por ejemplo, factor tisular, trombomodulina, trombina) tienen importante participación más allá de la simple regulación de la hemostasia. Estos factores están involucrados en situaciones fisiológicas –cicatrización de heridas y ciclo menstrual–así como en condiciones fisiopatológicas como arteriosclerosis y cáncer. La regulación de la integridad tisular se considera que no sólo depende del aporte adecuado de factores nutricionales por los vasos sanguíneos recientemente formados sino también de la correspondiente remoción de productos de desecho. Las interacciones autocrinas y paracrinas entre los factores de crecimiento producidos por los vasos sanguíneos y otras células –fibroblastos– se suman a la funcionalidad de estos procesos.^26,27
Existe una llamativa redundancia funcional para los factores de crecimiento asociados con angiogénesis más allá de la simple inducción de proliferación, migración y diferenciación endotelial. El VEGF-A secretado por las células tumorales no sólo ha sido involucrado en la regulación inmunológica intratumoral sino también en la inducción de un activador principal del sistema extrínseco de la coagulación: el factor tisular. Este efecto está mediado por la unión del factor de transcripción EGR-1 al sitio promotor del factor tisular inducida por VEGF. Los niveles altos de factor tisular son, independientemente de sus propiedades coagulantes, mitogénicos para las células endoteliales. La menor expresión del factor tisular en células tumorales se asocia con menor expresión de VEGF-A y con mayor expresión de trombospondina-1, que se asocia con inhibición de la angiogénesis.^28,29 Más aun, la producción de VEGF en fibroblastos luego de la unión del factor VIIa al factor tisular parece involucrar trombina y factor Xa.³⁰ Es interesante destacar que tanto el factor VIIa como la trombina son capaces de inducir la expresión de la proteína de la matriz extracelular Cyr61 y de factor de crecimiento del tejido conectivo.³¹
Estos ejemplos ilustran que la hemostasia y la angiogénesis son dos caras de una misma moneda, involucradas en forma simultánea en el remodelamiento tisular. Ambas están intrínsecamente conectadas e, in vivo, no pueden ocurrir en forma separada.
La activación de la hemostasia y de la angiogénesis está causada por la influencia recíproca de distintas células: tumorales, macrófagos mononucleares, plaquetas y células del estroma, como fibroblastos y células endoteliales, con la correspondiente activación en la superficie celular de factores de la coagulación. Proponemos un modelo celular de activación de la hemostasia y angiogénesis intratumoral en el contexto de la inducción del crecimiento tumoral (Figura 1). Las propiedades que promueven el crecimiento asociadas con la activación de la hemostasia intratumoral surgen por la interacción de la hemostasia y la angiogénesis involucradas en 1) efectos asociados con células tumorales como proliferación, invasión y supervivencia; 2) efectos sobre el remodelamiento del estroma como la formación de una matriz provisoria de fibrina asociada con la migración y supervivencia celular; 3) mayor formación de vasos nuevos y 4) participación del VEGF derivado de plaquetas en la inducción de angiogénesis.

Figura 1. Visión general de las interacciones hipotéticas entre hemostasia y angiogénesis en el crecimiento tumoral. Debe hacerse hincapié en que las células del estroma (fibroblastos, células de músculo liso, macrófagos) también contribuyen con la activación de la coagulación y la angiogénesis. Estas células no se ilustran por motivos de espacio. La interleuquina (IL) 6 producida por el tumor se asocia con elevación de los niveles circulantes de fibrinógeno al inducir su expresión y secreción en células hepáticas. Debido a que el VEGF-A aumenta la permeabilidad vascular en los vasos del tumor hay extravasación de proteínas circulantes (ejemplo, factores de la coagulación, vitronectina y fibrinógeno). El fibrinógeno-fibrina se metaboliza y se producen productos de degradación de la fibrina (fibrinógeno) que pueden influir en el crecimiento del tumor a través de un efecto directo o indirecto sobre las células endoteliales o tumorales. Hay adherencia, agregación y posiblemente extravasación de plaquetas y estas células liberan su contenido de VEGF-A sobre el endotelio y las células tumorales. El VEGF-A puede originarse por endocitosis de VEGF-A producido por las células tumorales o puede derivar de la mayor expresión del factor inducida por IL-6 en los precursores plaquetarios: megacariocitos. El VEGF-A proveniente de plaquetas y de células tumorales puede contribuir, por ejemplo, a aumentar la expresión del factor tisular, con la activación de la coagulación y celular (endotelial) por factores de coagulación (por ejemplo, factor X o trombina). El VEGF en la circulación que deriva del tumor o que es liberado por plaquetas puede ser depurado por estas mismas células o por receptores solubles para VEGF-A liberados por células endoteliales. La interacción recíproca entre la modulación mediada por la IL-6 en la hemostasia y angiogénesis en tumores primarios podría generar un ambiente propicio para la migración, proliferación y pasaje intravascular de células tumorales en áreas con densidad vascular relativamente alta.

Se vio que la hipoxia es de importancia máxima en el contexto de los procesos de hemostasia y angiogénesis intrínsecamente conectados. Varias moléculas de hemostasia (PAI-1, uPA, uPAR, TF) y angiogénesis (angiogenina, angiopoyetina-2, VEGF, VEGF-B) son estimuladas por la hipoxia.^32,33 La hipoxia induce la expresión de VEGF, factor tisular (TF) e IL-6 en una variedad de células. El VEGF induce la expresión de TF y viceversa. La IL-6 induce TF y VEGF y este último es en definitiva capaz de modular la expresión de IL-6. Por este motivo, la IL-6 representa un claro ejemplo de molécula de conexión entre la hemostasia y la angiogénesis en el crecimiento tumoral inducido por hipoxia.
IV. Papel de la IL-6 en la conexión de la angiogénesis y la hemostasia en cáncer: el concepto de regulación local y a distancia del crecimiento tumoral
Uno de los puntos más importantes de la investigación actual tiene que ver con la regulación endocrina de la angiogénesis tumoral.^34,35 Esto puede generar un importante cambio en el concepto de que el crecimiento de los tumores no sólo está regulado en forma local sino también por moléculas generadas en sitios distantes. Un ejemplo de actividad endocrina de células tumorales es la observación de una mayor proliferación de células endoteliales en la córnea de pacientes con tumores sólidos en comparación con la proliferación de endotelio en enfermos sin tumores sólidos.³⁶ Más aun, la expresión de estas moléculas tumorales con acción a distancia, que en definitiva pueden aumentar el crecimiento de los tumores o de las metástasis –como un mecanismo de retroalimentación positiva– no sólo es un hecho novedoso sino que también puede tener consecuencias significativas en la producción de agentes antitumorales y en la evaluación de la respuesta antitumoral en ensayos clínicos que estudian productos antiangiogénesis.
Nuestros resultados indican que los niveles circulantes de IL-6 –pero no de VEGF-A– derivan del tumor. La observación no descarta la posibilidad de que la IL-6 y el VEGF no estén involucrados en la regulación intratumoral de la angiogénesis; más bien indica que la biodisponibilidad del VEGF y de la IL-6 producidos por los tumores en la matriz extracelular puede ser distinta. Los miembros de la familia del VEGF-A tienen afinidades diferentes, por ejemplo, por los proteoglucanos de heparán sulfato en la matriz extracelular y, por lo tanto, pueden ser menos susceptibles a ser liberados a la circulación. Esto no significa que no se libere VEGF en la circulación; sugiere que la mayor parte del VEGF circulante proviene de una fuente distinta.
Los resultados sugieren que el VEGF circulante deriva en parte de la mayor expresión de VEGF en precursores plaquetarios, megacariocitos, mediada por IL-6. Esto indica una relación intrínseca entre el tumor y la médula ósea. Un ejemplo ilustrativo de las interacciones entre el tumor primario y la médula ósea es la observación anecdótica de que en un paciente con carcinoma de células renales y mieloma múltiple, la progresión de este último declinó luego de la resección de la neoplasia renal.³⁷ Se sabe que el carcinoma de células renales produce y libera grandes cantidades de IL-6 en la circulación sistémica.³⁸ Debido a que la evolución del mieloma múltiple es dependiente de IL-6, el fenómeno podría indicar que la IL-6 circulante es biológicamente activa y capaz de modular la progresión de los tumores de la médula ósea.
Este hallazgo podría sugerir que la IL-6 derivada de la neoplasia es activa y capaz de modular la expresión de VEGF en megacariocitos. Las plaquetas de los enfermos con cáncer adquieren mayor contenido de VEGF durante la progresión del tumor. Varios autores han demostrado que el VEGF contenido en plaquetas es activo biológicamente y capaz de modular el comportamiento de las células endoteliales.^22,39,40 La mayor cantidad de VEGF en plaquetas se asocia con peor pronóstico en pacientes con cáncer renal.⁴¹ Esta es una simple observación estadística, ya que los autores no brindaron datos convincentes para explicar el hallazgo. La importancia de la cantidad plaquetaria de VEGF puede deducirse a partir de la adherencia y la agregación local de plaquetas en los sitios procoagulantes. Dicho ambiente promotor de la coagulación se encuentra en los tumores. Las plaquetas pueden adherirse y agregarse sobre el endotelio del tumor y esto se asocia invariablemente con la liberación local de VEGF, inducida por IL-6, encontrado en los gránulos α de las plaquetas. La liberación local de VEGF podría, así, promover la angiogénesis y, por ende, el crecimiento del tumor y brindaría una explicación parcial de por qué la rápida duplicación del tamaño tumoral se asocia con el recuento de plaquetas y con un contenido plaquetario alto de VEGF. También podría explicar el pronóstico más desfavorable relacionado con mayor carga plaquetaria de VEGF en pacientes con cáncer renal cuya progresión depende, en parte, de la IL-6. El ejemplo de la IL-6 derivada de tumores capaz de modular el contenido de VEGF en plaquetas de médula ósea de pacientes con cáncer, con un estímulo adicional para la angiogénesis intratumoral, ilustra el concepto de interacciones endocrinas positivas dinámicas entre el tumor y los órganos distantes (Figura 1).
Los datos que comienzan a surgir en términos de la contribución de células endoteliales y sus precursores derivados de la médula ósea en la vascularización intratumoral coinciden con nuestras observaciones y sugieren una comunicación entre el tumor y la médula ósea.
La asociación entre la carga plaquetaria de VEGF y el VEGF de suero generó considerable discusión acerca de si la medición de VEGF en plasma podría reflejar mejor que el VEGF en suero la angiogénesis en curso en pacientes con cáncer. Pensamos que la respuesta debe estar en concordancia absoluta con el modelo propuesto. La angiogénesis en curso está modulada localmente y en forma distante; la determinación del nivel sérico de VEGF que refleja el VEGF adherido a células y el VEGF libre o el de lisados de sangre entera podría ser más sencilla que la valoración de VEFG en plasma. Más aun, la medición en plasma puede estar sesgada si no se utiliza una metodología rigurosa en el procesamiento de la muestra que evite la activación de plaquetas.
Por el momento, sin embargo, no puede darse una respuesta definitiva. Deben realizarse estudios prospectivos y de buen diseño para comparar el VEGF en lisados de sangre entera, suero y plasma con la finalidad de optimizar la metodología y discernir qué parámetro es más útil para obtener información pronóstica y predictiva reproducible en pacientes con cáncer.
El concepto de que el crecimiento del tumor aumenta la expresión de factores en sitios distantes que, en definitiva, modulan el crecimiento de la neoplasia no se limita a interacciones entre el tumor y la médula ósea.
Se sabe que la IL-6 afecta los niveles circulantes de fibrinógeno. Incrementa la expresión de fibrinógeno en células hepáticas.⁴² Debido a que el VEGF que deriva de las células tumorales, del estroma o de plaquetas es capaz de aumentar la permeabilidad vascular de los tumores puede ocurrir extravasación del fibrinógeno circulante y de otros factores de la coagulación. La fibrinólisis es parte integral del remodelamiento del estroma asociado con el tumor; hay degradación de fibrina con liberación de productos de degradación (PDF) en la circulación. Por su parte los productos de degradación de la fibrina que derivan de la fibrinólisis intratumoral se asocian con una cinética de crecimiento tumoral rápido y pronóstico más desfavorable.
Existen varias observaciones que relacionan la simple formación y presencia de PDF con la modulación de la angiogénesis, inmunidad y fibrinólisis, entre otras. Así, la IL-6 es capaz de modular la carga de VEGF en plaquetas de pacientes con cáncer que se adhieren y liberan VEGF en el endotelio tumoral con aumento de la permeabilidad vascular y extravasación de fibrinógeno circulante mediada por IL-6. En un estudio previo (observaciones no publicadas) no encontramos consumo masivo de plaquetas en tumores, a juzgar por la medición del marcador de recambio de plaquetas glucocalicina en sangre venosa eferente de tumores de colon. La falta de consumo masivo de plaquetas en tumores es compatible con algunos modelos animales en los cuales no se demuestra adhesión masiva de plaquetas en la vasculatura de injertos tumorales. La mayor circulación de plaquetas debida a reducción de las interacciones entre endotelio y plaquetas fue el principal hallazgo en este modelo.⁴³ Mediante inmunohistoquímica observamos adherencia de plaquetas sobre el endotelio tumoral, probablemente reflejado en la mayor exposición y unión de plaquetas en el tejido subendotelial en vasos hiperpermeables de tumores humanos. Sin embargo, ambos hallazgos, la ausencia de consumo masivo y la adherencia y agregación local, pueden reconciliarse. En primer lugar, las plaquetas se adhieren pero no se agregan y promueven la sobrevida de las células endoteliales de los vasos recientemente formados. En este caso no sería evidente la agregación masiva de plaquetas. En segundo lugar, en áreas con aumento de la permeabilidad vascular y con endotelio que promueve la coagulación, las plaquetas podrían adherirse, agregarse y liberar su contenido angiogénico en el ambiente.
La importancia de la permeabilidad microvascular tumoral se corrobora con hallazgos recientes que demuestran que el bloqueo del péptido celular permeable derivado de caveolina-1, cavtratina, reduce significativamente la hiperpermeabilidad de los tumores y retrasa su crecimiento en ratones.⁴⁴
Debido a que la IL-6 y el VEGF aumentan la expresión de TF y, por lo tanto, la coagulación, se genera trombina que permite la formación de fibrina con la subsiguiente fibrinólisis intratumoral. Por este motivo, la IL-6 es crucial en las interacciones endocrinas entre tumor y médula ósea y entre tumor e hígado que permiten la formación de VEGF y de fibrinógeno, esenciales en el proceso de remodelamiento del estroma que se asocia con el crecimiento del tumor (Figura 1).
Las observaciones comentadas previamente pueden explicar en parte el pronóstico menos favorable que se asocia con niveles circulantes altos de IL-6 y de D-dímeros en pacientes con cáncer de mama.
V. ¿Es el fenómeno Trousseau el talón de Aquiles del cáncer
Nuestra observación de que la hemostasia es importante para el crecimiento del tumor no es nueva. Varios trabajos han demostrado la participación de la hemostasia en la progresión de la neoplasia. Estos hallazgos motivaron estudios clínicos con factores antihemostáticos, ejemplo heparina, en pacientes con cáncer con la finalidad de mejorar el pronóstico.^45,46 Sin embargo, los resultados obtenidos son contradictorios. Esto refleja no sólo lo inadecuado de las metodologías usadas –la mayoría de los trabajos fueron retrospectivos– sino también el perfil hemostático distinto de los diversos tumores.
La importancia de la angiogénesis para el crecimiento del tumor tampoco es nueva. Varias investigaciones pusieron de manifiesto el valor predictivo y pronóstico de la medición de la angiogénesis en tumores. Esto también motivó interés por la producción de agentes antiangiogénicos.⁴⁷ Nuevamente, los resultados han sido conflictivos. El fenómeno podría reflejar nuestro conocimiento incompleto de la angiogénesis en general y de los blancos en particular.
Nuestros resultados muestran que la regulación endocrina de la angiogénesis involucra la modulación de la hemostasia y la angiogénesis. Con el tumor como blanco local podría reducirse la producción de IL-6 localmente con menor inducción a distancia de otros factores como VEGF y fibrinógeno que pueden afectar el crecimiento del tumor en el sitio primario.
El concepto propuesto de modulación a distancia del proceso de crecimiento tumoral local también tiene importancia para la medición de factores circulantes, ejemplo VEGF en suero, como indicador de la respuesta a la terapia no sólo local sino también como reflejo de una menor inducción distante por el propio tumor, por ejemplo en el caso de estudios clínicos de antiangiogénesis.
Nuestros datos sugieren que si se tiene la angiogénesis como blanco, por ejemplo con inhibidores de la tirosinquinasa del receptor de VEGF, podría afectarse la hemostasia; con la hemostasia como blanco, por ejemplo con heparina, se podría alterar la angiogénesis directa e indirectamente.
A partir de la información disponible hasta el momento no se puede saber si al actuar sobre ambos blancos en forma simultánea –mediante la combinación del agente antiangiogénico TNP-470 y de un inhibidor de la agregación de plaquetas– podría obtenerse una potencia mayor que la que se logra con la terapia única. La producción exitosa de agentes antihemostáticos y antiangiogénicos dependerá del conocimiento exacto de los blancos involucrados y del diseño de trabajos adecuados. Aún debe establecerse si es posible considerar la IL-6 como blanco. Dado que nuestro conocimiento en relación con la IL-6 en el crecimiento tumoral es incompleto, por ahora no parece ser una opción apropiada. En varios modelos animales se ha visto que la inhibición de la IL-6 promueve, inhibe o no genera efecto alguno sobre el crecimiento de tumores trasplantados. En la mayoría de los tumores en el hombre tampoco se conoce con precisión del papel de la IL-6.
Aún quedan varias preguntas sin respuesta: ¿En qué punto de la progresión del tumor se estimula la producción de IL-6 ¿Pueden extrapolarse los resultados de nuestro estudio a todos los tumores ¿Aumenta la carga de VEGF en plaquetas de pacientes con tumores que no producen grandes cantidades de IL-6 ¿En qué momento de la progresión de la neoplasia se activa la hemostasia ¿En todos los tumores es importante la hemostasia ¿Cómo participa la IL-6 en los diferentes modelos de vascularización descritos hasta ahora ¿Cuál es el efecto pronóstico de agregar IL-6 a la depresión plaquetaria inducida por quimioterapia y, de ser así, cuál es la fisiopatología ¿Influyen las plaquetas en la progresión de las micrometástasis a metástasis clínicamente detectables ¿Dependen las metástasis de la hemostasia y de la angiogénesis en forma comparable a lo que ocurre con el tumor primario Todos estos interrogantes deben ser resueltos antes de que pueda considerarse la inhibición de la IL-6 en la modificación de la naturaleza sistémica de la neoplasia.
Los autores no manifiestan conflictos

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