RADIACION Y HETEROGENEIDAD DE LA POBLACION COMO CAUSA DE NEOPLASIAS EN NIÑOS

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Antecedentes
En 1983 un programa regional de televisión llamó la atención por primera vez sobre un grupo de leucemias y linfomas infantiles en Seascale, pueblo cercano al complejo nuclear de Sellafield, que había comenzado sus actividades aproximadamente en 1950 (figura 1).¹ Dicho grupo comenzó a ser motivo de gran interés público y de investigación científica amplia.^2,3 Se confirmó que desde 1950, la incidencia de leucemia y linfoma no Hodgkin entre los niños de Seascale había sido 10 veces superior a la esperada de acuerdo con los datos nacionales, aunque el concepto de que el exceso de casos podría haber sido causado por las descargas de material radioactivo provenientes de Sellafield, no fue confirmado por estudios radiológicos detallados.^2,3 En 1990, Gardner y col. informaron los resultados de un estudio de casos y controles sobre leucemias y linfomas entre personas jóvenes nacidas y diagnosticadas en el oeste de Cumbria.⁵ Concluyeron que la exposición de los padres a la radiación ionizante externa cuando estaban empleados en Sellafield, fue un factor de riesgo en la aparición de dichas leucemias y linfomas no Hodgkin en los niños que habían concebido, y que ese efecto podría explicar los casos observados en Seascale. Los resultados de ese estudio, en el sentido de que la irradiación preconcepcional paterna (IPP) podría afectar la salud de los niños posteriormente concebidos, produjeron gran inquietud y estimularon la realización de muchas más investigaciones, incluido nuestro programa.

Figura 1. El condado de Cumbria, en el noroeste de Inglaterra. Esta figura muestra datos de un mapa digital Bartholomew, provisto por Bartholomew Ltd., utilizado con autorización.

Luego de comenzado nuestro trabajo, otros investigadores publicaron importantes explicaciones potenciales, las que pudimos evaluar dentro de nuestro programa de investigación. Kinlen sugirió que el gran número de leucemias en Seascale pudo haberse debido a la heterogeneidad de la población del lugar.⁶ Postuló que la mezcla de sus habitantes, provenientes de distintas zonas, al traer tanto infecciones como individuos susceptibles, podría incrementar la incidencia de leucemia infantil y linfoma no Hodgkin. En una serie de estudios en áreas rurales, con niveles inusualmente elevados de migración interna, este autor demostró que los niños que vivían en esas áreas tenían riesgo aumentado de leucemia y linfoma no Hodgkin y que ese efecto era más notorio entre los niños pequeños.⁷ El Health and Safety Executive (HSE) informó los hallazgos de un estudio de casos y controles de todas las neoplasias entre los niños de los hombres empleados en Sellafield, en relación con una amplia gama de exposiciones ocupacionales y características demográficas posibles.^8,9 Llegó a la conclusión de que existía relación entre la IPP y el riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin, aunque se observó solamente entre los niños nacidos en Seascale.
Programa de trabajo
Consideramos los efectos posibles de la IPP sobre el riesgo de leucemia, linfoma no Hodgkin^10,11 y tumores sólidos.¹² En respuesta al trabajo de Kinlen, también llevamos a cabo investigaciones independientes sobre los posibles efectos de la mezcla de habitantes para el riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin entre los niños nacidos en Cumbria; en respuesta al informe del HSE evaluamos el efecto de que el lugar de nacimiento fuera o no Seascale.
También estudiamos la relación entre la IPP y el índice entre niños y niñas en el momento del nacimiento,¹³ junto con el riesgo de mortinatos,^14-16 aunque los hallazgos de esos estudios no se presentan en esta revisión.
Métodos
Utilizamos un diseño de estudio de cohorte sólido para evitar las desviaciones a las que están sometidos los estudios de casos y controles. La cohorte incluyó los 274 170 niños nacidos en Cumbria entre 1950 y 1991, seguidos hasta la edad de 25 años o fines de 1991, lo cual extendió los límites temporales y geográficos de más allá de los del estudio de Gardner y col.⁵ Dentro de esta cohorte, empleamos un método coherente: inicialmente comparamos el riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin y tumores sólidos entre los 9 859 niños cuyos padres eran trabajadores de la industria nuclear en Sellafield en el momento de su concepción, con el riesgo entre los 256 851 niños cuyos padres nunca habían trabajado en Sellafield. De esta manera investigamos si, entre los niños de esos trabajadores, esos riesgos se incrementaban en relación con el aumento de la dosis de radiación externa que los padres recibieron antes de la concepción (excluimos 2 pequeñas cohortes: los niños de trabajadores que no pertenecían a la industria nuclear de Sellafield y los niños cuyos padres comenzaron a trabajar en Sellafield luego de haber concebido). Tuvimos en cuenta los posibles efectos de las variables demográficas a nivel de cada niño en forma individual (sexo, orden de nacimiento, nacimiento único o múltiple, nivel social de los padres, movilidad parental, período de tiempo del nacimiento), y también los factores de confusión de la heterogeneidad de los habitantes a nivel comunitario.
Consideramos el riesgo en relación con todas las exposiciones a la radiación conocidas, tanto externas como internas. British Nuclear Fuels PLC proveyó los datos de dosimetría: para cada padre, la dosis total de radiación ionizante externa hasta el momento de la concepción se estimó a partir de las sumas anuales de las dosis registradas prospectivamente en sus dosímetros personales (film badges). Se emplearon los datos de los análisis de orina para identificar los niños cuyos padres fueron evaluados por la exposición a uranio natural, a plutonio y a productos de fisión antes de la concepción; estos niños fueron comparados con aquellos cuyos padres eran empleados en Sellafield pero no fueron monitoreados.
Utilizamos modelos lineales generalizados, tanto ajustados como no ajustados para las variables demográficas para comparar el riesgo en los niños de los trabajadores de la industria nuclear y otros niños nacidos en Cumbria, y entre los niños de trabajadores de la industria nuclear, para estimar las tendencias del riesgo con el incremento de la dosis de radiación externa.
Hallazgos
Al comparar los detalles de los niños nacidos en Cumbria con los detalles de los informes sobre neoplasias en los registros nacionales y regionales pediátricos identificamos 31 casos entre los niños de los trabajadores de la industria nuclear y 532 casos entre aquellos cuyos padres no nunca habían trabajado en Sellafield.
Encontramos que las pequeñas áreas con mayores niveles de heterogeneidad de población presentaban también los índices más altos de leucemia y linfoma no Hodgkin entre los niños allí nacidos (índice de relación para la tendencia desde los niveles más bajos hasta los más altos para la heterogeneidad de la población = 11.7, 95% IC: 3.2-43).¹⁷ Aun luego de considerar la heterogeneidad de los habitantes en la comunidad, los niños cuyos padres habían nacido fuera de Cumbria tuvieron el doble de riesgo (índice de relación = 1.9, 95% IC: 1.0-3.3). La asociación con la heterogeneidad de la población fue mayor en los niños de menos de 7 años. La heterogeneidad de la población podría ser tomada en cuenta para el grupo de Seascale, aunque no excluye la posibilidad de otros factores.
Los niños de los trabajadores de la industria nuclear tuvieron el doble de riesgo para leucemia y linfoma no Hodgkin en comparación con los otros niños nacidos en Cumbria (índice de relación = 1.9, 95% IC: 1.0-3.1, p = 0.05), en parte debido a que los trabajadores de la industria nuclear que vivían en Seascale se movilizaban mucho más que los otros padres de Cumbria. Entre los niños de los trabajadores de la industria nuclear, el riesgo de leucemia y de linfoma no Hodgkin se incrementó significativamente cuando aumentó la IPP externa (índice de relación por 100 mSv = 1.6, 95% IC: 1.0-2.2, p = 0.05), aunque no encontramos evidencia de que la IPP se confundiera estadísticamente con la heterogeneidad de la población. Debido a que la respuesta a la dosis dentro y fuera de Seascale no fue significativamente diferente (índice de relación por 100 mSv = 2.0, 95% IC: 1.0-3.1, p = 0.05 y 1.5, 95% IC: 0.7-2.3, p = 0.26 respectivamente; p de la interacción = 0.45), no pudimos excluir la posibilidad de un efecto de la IPP fuera de Seascale. Concluimos afirmando que, si bien una importante cantidad de casos de leucemia y linfoma no Hodgkin entre los niños de los trabajadores de la industria nuclear son probablemente debidos a la heterogeneidad de sus habitantes, algunos pueden deberse a la IPP.¹¹
Los niños de los trabajadores de la industria nuclear tuvieron 50% más de riesgo de presentar tumores sólidos que los otros niños nacidos en Cumbria (índice de relación = 1.5, 95% IC: 0.9-2.4, p = 0.09), lo que no fue estadísticamente significativo y fue explicado parcialmente por las diferentes pautas de migración entre los trabajadores de la industria nuclear y otros padres de Cumbria.¹² El riesgo de presentar estadios avanzados en la presentación de los tumores sólidos (todos los tumores excepto los de médula ósea y cerebro, enfermedad de Hodgkin y tumores específicos de sexo) fue mayor entre los niños cuyos padres eran recién llegados al área, y entre los trabajadores de la industria nuclear se incluían mayor cantidad de recién llegados que entre otros padres de Cumbria. Entre los niños de los trabajadores de la industria nuclear, la exposición ocupacional de los padres a la radiación externa antes de la concepción no fue factor de riesgo en la presentación de dichos tumores.
No se observó aumento significativo en el riesgo de neoplasias para ninguno de los grupos de diagnósticos preespecificados, entre los niños cuyos padres fueron evaluados para la presencia de plutonio o de productos de fisión antes de la concepción (4 880 y 2 165 niños, respectivamente). Los niños cuyos padres fueron analizados para la exposición al uranio natural no tuvieron incremento del riesgo de tumores sólidos, aunque presentaron aumento del riesgo para leucemia y linfoma no Hodgkin, aun luego del ajuste en la IPP externa (índice de relación ajustada = 2.9, 95% IC: 0.6-9.8, p = 0.15, basado en 3 casos entre 667 niños); estos hallazgos pueden ser debidos al efecto de confusión estadística de la exposición a la radiación externa y al uranio interno, o al azar, más que a un efecto real.
Discusión
Heterogeneidad de la población
Confirmamos los resultados de Kinlen⁷ –en el sentido de que la heterogeneidad de la población incrementa el riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin en la infancia– pero en una población diferente. Nuestro estudio estimó que el aumento del riesgo sería mucho mayor que el que se había pensado previamente, posiblemente debido a que consideramos que la exposición a la mezcla de habitantes cercana al momento del nacimiento sería un momento más crítico que en etapas posteriores de la vida, y posiblemente debido a que tenemos estimaciones precisas de las poblaciones nacidas en pequeñas áreas. Recientemente se relacionaron los altos índices de leucemia infantil alrededor de la planta reprocesadora nuclear de La Hague, en el norte de Francia, con la heterogeneidad de los habitantes.¹⁸ Al igual que en nuestro estudio, el riesgo fue mayor para los niños más pequeños. De la misma manera que en Sellafield, dicha instalación atrajo un flujo continuo de trabajadores de la industria nuclear y de la construcción hacia una zona rural aislada durante un período de varias décadas.¹⁹
Por el contrario, nuestro hallazgo de asociación entre la movilidad parental y el riesgo de presentar tumores sólidos no fue confirmado en otras poblaciones²⁰ y puede haber constituido un hallazgo al azar o una consecuencia de la confusión estadística con una exposición no determinada.
Irradiación preconcepcional paterna
Al igual que nosotros, otros investigadores tampoco encontraron asociación alguna entre la IPP y el riesgo de tumores sólidos.^5,21,22 Sin embargo, el debate sobre una posible asociación entre la IPP y el riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin continúa sin resolverse. Si bien utilizamos una cohorte en lugar de un diseño para casos y controles, y estudiamos un área mayor durante un período de tiempo más prolongado, nuestros hallazgos no fueron diferentes de los de Gardner y col., ya que 10 de los 13 casos de leucemia y linfoma no Hodgkin en niños de trabajadores de la industria nuclear en nuestro estudio estaban también incluidos en el estudio de Gardner.⁵ Cuando excluimos los casos de Gardner, la respuesta a la dosis permaneció elevada en forma no significativa, basada en 3 casos.
Estudio del HSE
Nuestros hallazgos no fueron coincidentes con los del estudio de casos y controles del HSE, que concluyó que la asociación estadística entre el riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin y la IPP estuvo limitada a los niños nacidos en Seascale, en donde la relación entre la dosis y la respuesta fue extremadamente alta y muy significativa.^8,9 Por el contrario, nuestro estudio de cohorte de nacimiento, que investigó ampliamente los mismos casos, concluyó que la relación entre la dosis y la respuesta fue mucho menor y no estuvo limitada a Seascale.¹⁰ Por lo tanto llevamos a cabo una comparación detallada del diseño, de los datos y de los análisis de los dos estudios.²³ En la interpretación, el HSE puso su mayor énfasis en el análisis de cuáles dosis de PPI tratadas fueron categóricas (4 categorías). Por el contrario, nuestra interpretación confió en el análisis de la dosis como variable continua, ya que los análisis categóricos no tuvieron en cuenta la información detallada acerca de la distribución conocida de la dosis dentro de las categorías.
La distribución de la descendencia a lo largo de los años, de acuerdo con categorías de dosis y lugar de nacimiento (dentro o fuera de Seascale), fue muy diferente entre el estudio del HSE y en los niños de los trabajadores de la industria nuclear en nuestro estudio. El estudio del HSE se basó en una muestra de 179 controles, mientras que el nuestro estuvo basado en los 9 859 nacimientos entre los trabajadores de la industria nuclear. En particular, si bien ninguno de los ensayos tuvo casos superiores a 200 mSv, el estudio de Cumbria tenía 512 controles (4% personas/año) en esa gama de dosis, mientras que el del HSE no tenía ninguno. Además, el estudio del HSE excluyó un caso con altas dosis nacido fuera de Seascale en 1988. Estas diferencias produjeron que la relación entre dosis y respuesta estimada fuera mayor dentro de Seascale y menor fuera del pueblo (odds ratio por 100 mSv = 40.5, 95% IC: 6.3-263, p ≤ 0.001 y 0.6, 95% IC: 0.2-2.3, p = 0.44, dentro y fuera de Seascale, respectivamente, de acuerdo con los análisis por categorías), que la estimada en el estudio de Cumbria (índice de relación por 100 mSv = 2.0, 95% IC: 1.0-3.1, p = 0.05 y 1.5, 95% IC: 0.7-2.3, p = 0.26 dentro y fuera de Seascale, respectivamente, basados en dosis continuas). En general, creemos que los resultados de nuestro estudio de cohorte son más firmes que los del estudio de control de casos del HSE.
El séptimo informe COMARE
El United Kingdom government Committee on Medical Aspects of Radiation in the Environment (COMARE) recientemente actualizó su revisión acerca de los datos, tanto para los estudios en animales como en humanos, para la asociación entre la IPP y el riesgo de neoplasias en los descendientes.²⁴ Concluyó que los efectos carcinogenéticos de la IPP habían sido demostrados en ratones hembra,^25-28 aunque la variación sustancial entre las fuentes y la magnitud del efecto no fue suficiente para tomar en cuenta las asociaciones informadas en el grupo de trabajo de Sellafield.
Incluyó también tres estudios epidemiológicos importantes que fueron publicados poco antes de que fuera completado nuestro ensayo. El Record Linkage Study fue un estudio de casos y controles en Inglaterra, Escocia y Gales que identificó los padres de niños que habían presentado neoplasias, con niños controles compatibilizados.²² Se emplearon técnicas de codificación para determinar cuáles de esos padres eran incluidos en el Registro Nacional de Trabajadores de la Industria Nuclear, y el estudio consideró ampliamente los mismos casos que los nuestros. Coincidentemente con nuestros hallazgos, se informó riesgo aumentado de leucemia y linfoma no Hodgkin entre los niños de los trabajadores de la industria nuclear. Sin embargo, cuando se excluyeron los casos de Gardner, no se encontró asociación con la IPP. En el Nuclear Industry Families Study se identificaron por medio de un cuestionario postal los niños de 36 050 hombres y mujeres empleados en la industria nuclear en el Reino Unido entre 1993 y 1996.²¹ Este ensayo incluyó casos de neoplasias identificadas durante la última parte de nuestro estudio, pero no los primeros casos que tendieron a tener dosis mayores de IPP. En general, encontraron asociación significativa entre IPP y riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin que desapareció cuando se excluyeron los casos nacidos en Cumbria. El Three Site Study fue un estudio de casos y controles de 233 casos de neoplasias infantiles en tres instalaciones del Department of Energy de los EE.UU.²⁹ Para su análisis en relación con la IPP, los casos se compararon con niños controles cuyos padres habían trabajado en una de las instalaciones antes de que el niño fuera concebido. El riesgo relativo para leucemia en relación con la IPP fue mayor a 1 solamente entre los niños cuyos padres trabajaron en un lugar (Hanford) y dicha estimación tuvo un gran intervalo de confianza (riesgo relativo por 100 mSv = 1.93, 95% IC: < 0.01-29). Sin embargo, en general los casos y los controles tuvieron una dosis promedio de 1 mSv, mucho menor que la dosis promedio de 58 mSv en los estudios de Sellafield.³⁰ En el Reino Unido se encontró sólo asociación entre la IPP y el riesgo de leucemia entre los descendientes, en aquellos análisis que incluyeron los trabajadores de Sellafield, posiblemente debido a que otros trabajadores ocupacionalmente expuestos tuvieron muchas menores exposiciones que los de Sellafield. El COMARE concluyó que la explicación para el grupo de Seascale continúa siendo incierta, y que podría estar relacionada con factores del estilo de vida tales como la heterogeneidad de sus habitantes.
Los trabajadores de Sellafield recibieron alta exposición a la radiación en comparación con otros de la industria nuclear. Además, las dosis recibidas por los empleados de Sellafield, especialmente en las décadas de 1960 y 1970, fueron considerablemente mayores que las dosis de radiación a las que actualmente están expuestos los empleados. El poder de un estudio para detectar un efecto depende del número de individuos y de la distribución de la exposición entre ellos; estudios importantes y con personas más expuestas probablemente detectarán algún efecto, si es que éste existe. Debido a la falta de estudios en grupos de trabajadores de la industria nuclear con exposiciones colectivas similares a las de Sellafield, podría ser imposible efectuar una evaluación informativa independiente de la relación entre la IPP y el riesgo de leucemia infantil.
Actualizaciones
Niños sobrevivientes a la bomba atómica
Los únicos otros estudios sobre los efectos hereditarios de la exposición a la radiación en humanos en escala similar a la de nuestros ensayos son los de los niños de sobrevivientes de las bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki. Un estudio reciente evaluó la mortalidad en los niños nacidos entre 1 mes y 38 años luego de los bombardeos, que tenían 1 o ambos padres en Hiroshima o Nagasaki en el momento de dicho bombardeo y el nacimiento de los niños.³¹ Ese ensayo encontró que el índice de muertes por neoplasias, tanto antes como después de los 20 años de edad, no fue mayor entre los niños de los padres expuestos (ya fuera el padre o la madre) que entre los otros individuos, y que la mortalidad no aumentó con el incremento de la dosis. De todas maneras, los autores concluyen señalando que un aumento de la mortalidad por neoplasias entre los niños de padres expuestos no puede excluirse en el momento actual.
Mientras que esos niños tenían exposiciones más altas que los niños de los trabajadores de la industria nuclear de Sellafield en términos de dosis colectiva, el número de descendientes que informaron tener IPP mayores de 10 mSv fue menor. Por varias razones, la comparación directa de los estudios de estas cohortes es dificultosa. El estudio japonés tuvo en cuenta la mortalidad por neoplasias, mientras que los nuestros consideraron la incidencia de dichas neoplasias. La dosis de radiación preconcepcional estimada para los empleados de Sellafield se determinó prospectivamente empleando dosímetros utilizados por los trabajadores y cambiados aproximadamente una vez por mes, mientras que las dosis estimadas para los sobrevivientes de la bomba atómica fueron calculadas retrospectivamente a partir de los informes acerca de la posición del sobreviviente en el momento del bombardeo. Las dosis en los empleados de Sellafield se acumularon continuamente a lo largo de varios años, mientras que las dosis en los sobrevivientes del bombardeo atómico se asume que fueron recibidas dentro de los primeros 100 segundos, y que por lo tanto pueden haber tenido efectos diferentes. Los empleados de Sellafield estaban todos en edad reproductiva cuando fueron irradiados, mientras que algunos de los sobrevivientes de la bomba atómica eran prepúberes en 1945. Por estas razones, es difícil extraer cualquier conclusión científica valedera a partir de los estudios de descendientes de sobrevivientes de los bombardeos atómicos.
Mecanismos genéticos
Existen cada vez más datos sobre un índice de mutación de células germinales entre los padres expuestos directamente a la radiación ionizante y a una cantidad de mutágenos químicos. La radiación puede también tener efecto directo sobre la estabilidad del genoma, que es transmitido a través de las células germinales de los padres irradiados hacia sus descendientes, los que presentan elevados índices de mutación.^32,33
Conclusiones
La evidencia proveniente de muchas poblaciones diferentes confirma una asociación importante entre la exposición a la heterogeneidad de la población y el incremento del riesgo de leucemia y linfoma no Hodgkin infantil, especialmente entre los niños pequeños. El grupo de niños con leucemias y linfomas no Hodgkin de Seascale se cree que probablemente es debido a esa heterogeneidad desus habitantes, aunque la irradiación preconcepcional paterna puede también jugar algún papel. Si bien los niños de los trabajadores de la industria nuclear en Sellafield tenían aumento del riesgo de presentación de tumores sólidos, en comparación con los otros niños nacidos en Cumbria, la mayor parte de ese exceso pudo explicarse por la movilidad parental.
Los autores no manifiestan conflictos.

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