PAPEL DE LA LINFADENECTOMIA Y LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE EN EL CARCINOMA ENDOMETRIAL

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IntroducciónEl papel de la linfadenectomía en cuanto al manejo del carcinoma endometrial es todavía controversial, pese a que es bien conocida la importancia de las metástasis ganglionares linfáticas, ya que éste es uno de los factores pronósticos más importantes para la recurrencia de la enfermedad.^1,2 En muchos estudios se ha recomendado la linfadenectomía para predecir el pronóstico de las pacientes y para adaptar la terapia posoperatoria;^3-6 sin embargo, otros autores han negado el beneficio de la linfadenectomía.^7-9 Con el fin de evaluar el beneficio terapéutico de la linfadenectomía, deberían resecarse tanto los ganglios macroscópicamente positivos como los ganglios negativos; sin embargo, los ganglios positivos no son resecados a menudo durante la linfadenectomía con propósito diagnóstico.¹⁰ De este modo, el papel de la linfadenectomía no ha sido evaluado aún con precisión.El efecto de la irradiación pélvica adyuvante ha sido cuestionado en estudios aleatorizados y controlados.^7,11-12 Recientemente, los datos provenientes de un estudio aleatorizado y controlado demostraron que, en pacientes con enfermedad extrauterina (estadio III-IV), la sobrevida de pacientes que recibieron radioterapia abdominal total es significativamente peor que la de las pacientes que habían recibido quimioterapia con doxorrubicina-platino.¹³ Así, la quimioterapia parece ser más apropiada como terapia adyuvante para pacientes en riesgo de recurrencia.Hemos llevado a cabo linfadenectomías que remueven los ganglios positivos y negativos, incluso ganglios macroscópicamente agrandados con intención terapéutica en pacientes con carcinoma endometrial. En nuestra institución, sin embargo, la quimioterapia ha sido practicada a pacientes con alto riesgo de recurrencia. En este trabajo se evalúan los beneficios terapéuticos de la linfadenectomía y la quimioterapia adyuvante en el tratamiento del carcinoma endometrial.Pacientes y métodosEntre 1980 y 2001, 166 mujeres con carcinoma endometrial fueron tratadas en el Departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Médico y Odontológico de la Universidad de Tokio. Fueron excluidas las pacientes con carcinomas concomitantes ovárico o de las trompas de Falopio, aquellas con histologías diferentes de tumor endometrioide, diseminación abdominal o pulmonar, y las pacientes que no habían sido sometidas a linfadenectomía. De este modo, fueron estudiadas 115 pacientes a las cuales se les había realizado cirugía que incluía linfadenectomía.Un total de 115 pacientes fueron sometidas a histerectomía abdominal, salpingooforectomía bilateral y linfadenectomía pelviana. Antes de 1988, los ganglios paraaórticos eran disecados en aquellas pacientes con edema macroscópico de los mismos; a partir de 1988, los ganglios paraaórticos fueron disecados en pacientes con riesgo de metástasis ganglionares paraaórticas, como aquellos casos con ganglios paraaórticos, pelvianos o de los dos tipos macroscópicamente positivos, metástasis anexiales macroscópicas e invasión miometrial profunda. Los ganglios linfáticos paraaórticos fueron removidos sistemáticamente hasta los vasos renales. Aun cuando se hallasen ganglios macroscópicamente positivos, se efectuaba disección ganglionar completa en aquellas áreas. El número promedio de ganglios removidos fue de 19 (rango = 2-43) para los ganglios pelvianos, y 7 (rango = 1-24) para los ganglios paraaórticos. Ninguna de las pacientes presentó enfermedad macroscópica residual luego de la cirugía.Todas las pacientes tenían adenocarcinomas endometrioides, con diferenciación escamosa o sin ella: 72 pacientes (63%) tenían tumores grado 1; 28 (24%), grado 2, y 15 (13%), tumores grado 3. Los estadios, que fueron definidos de acuerdo con el sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia de 1989, fueron –en las 115 pacientes– como sigue: estadio I, 73 pacientes (63%); estadio II, 13 pacientes (11%); estadio III, 28 pacientes (24%); y estadio IV, 1 paciente (1%). La paciente en estadio IV tenía metástasis ganglionar inguinal con compromiso ganglionar linfático pelviano y paraaórtico, pero no tenía otras metástasis a distancia. Las pacientes tratadas antes de 1989 fueron estadificadas retrospectivamente sobre la base de los hallazgos quirúrgico-patológicos; los resultados de la citología peritoneal de las pacientes tratadas antes de 1988, en las cuales no se había efectuado lavado peritoneal, fue considerado como negativo. El rango de edad de las pacientes se encontraba entre 27 y 81 años (media = 56 años).Se administró terapia adyuvante a 60 pacientes (52%). La quimioterapia consistió en la terapia adyuvante estándar en nuestra institución para las pacientes con factores de riesgo para recurrencia, invasión miometrial profunda o enfermedad extrauterinas. Desde 1980 hasta 1983, se prefirió un régimen basado en la combinación de ciclofosfamida y 5' fluorouracilo, que fue administrado a 4 pacientes. A partir de 1984, se administraron 5 ciclos de quimioterapia basada en platino a intervalos de 4 semanas en dosis estándar, incluido cisplatino a 50 mg/m², doxorrubicina en dosis de 40 a 50 mg/m² y ciclofosfamida en dosis de 400 a 500 mg/m² (CAP); las pacientes con disfunción renal recibieron carboplatino en lugar de cisplatino. Se administró un régimen basado en platino a 44 pacientes, incluidas todas las pacientes con ganglios macroscópicamente positivos o con metástasis paraaórticas. Otras 10 pacientes con mal estado general o que habían rehusado la quimioterapia fueron irradiadas con rayos externos en dosis de 50.6 Gy en pelvis total. Otras dos pacientes fueron tratadas con una combinación de radioterapia pélvica y quimioterapia. Ninguna de las pacientes había recibido radioterapia preoperatoria.En este estudio se definió como ganglio microscópicamente positivo todo ganglio cuyo tamaño fuera menor que 1 cm; como ganglio macroscópicamente positivo aquel cuyo tamaño fuera mayor que 1 cm, y ganglios positivos "bulky" aquellos cuyo tamaño era mayor que 2 cm. El tiempo de sobrevida fue calculado desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de muerte o del último control. La mediana de seguimiento fue de 79 meses. Las curvas de sobrevida fueron estimadas utilizando el método de producto-límite de Kaplan-Meyer y comparadas utilizando la prueba de log-rank.ResultadosSe hallaron metástasis ganglionares linfáticas retroperitoneales en 24 (21%) de 115 pacientes: 22 (19%) en la pelvis, y 9 (8%) en la región paraaórtica. De las 22 pacientes con metástasis ganglionares pelvianas, 7 (32%) presentaban metástasis ganglionares paraaórticas coexistentes, incluida una paciente que tenía metástasis linfáticas ganglionares inguinales. Se hallaron metástasis ganglionares paraaórticas sin compromiso ganglionar pelviano en 2 pacientes.La tasa de sobrevida a 5 años de pacientes con metástasis ganglionares linfáticas fue de 62%, que fue significativamente peor que la de las pacientes sin metástasis ganglionares, por ejemplo, 97% (p < 0.0001).Catorce (12%) de 115 pacientes desarrollaron recurrencias. Las pacientes con ganglios negativos (n = 4) sólo desarrollaron recurrencias a distancia. En las pacientes con ganglios positivos, las recurrencias desarrollaron en sitios distantes en 8 pacientes, y en la cúpula vaginal en 2. Las recurrencias ganglionares linfáticas, que fueron halladas en la región paraaórtica, desarrollaron en 2 pacientes concomitantemente con metástasis a distancia (pulmonares en una y hepáticas en la otra), ambas con ganglios pelvianos macroscópicamente positivos. No se desarrolló recurrencia exclusivamente en ganglios linfáticos en ninguna de las pacientes. No se observó recurrencia en la pared pelviana.De las 24 pacientes con metástasis ganglionares linfáticas, se administró quimioterapia adyuvante a 19, incluidas 15 con ganglios macroscópicamente positivos y 9 con metástasis ganglionares paraaórticas; la tasa de supervivencia a 5 años de las 19 pacientes fue 63%, y la de las pacientes con metástasis ganglionares pelviana solas y la de las pacientes con metástasis ganglionares paraaórticas fueron 80% y 44%, respectivamente (figura 1). Las pacientes con lavado peritoneal positivo, o con compromiso anexial o seroso macroscópico presentaron una tasa de sobrevida significativamente peor que las pacientes sin enfermedad extrauterina (20% versus 77%, p = 0.0006). El grado no ejerció efecto significativo sobre la sobrevida.

Figura 1. Sobrevida de pacientes con metástasis ganglionares linfáticas: pacientes con metástasis ganglionares pelvianas solas (A) contra pacientes con metástasis ganglionares para aórticas (B).

Quince pacientes con ganglios macroscópicamente positivos recibieron quimioterapia basada en platino. La tasa de sobrevida a 5 años de las pacientes con ganglios macroscópicamente positivos no fue diferente de la de las pacientes con ganglios microscópicamente positivos (60% contra 65%, respectivamente). De las 15 pacientes, 7 tenían ganglios positivos "bulky", y su tasa de supervivencia a 5 años fue de 43%; mientras que 3 pacientes que tenían ganglios paraaórticos "bulky" murieron por la enfermedad, 3/4 pacientes con ganglios "bulky" pelvianos, pero no paraaórticos, no tuvieron recurrencias.DiscusiónEste estudio muestra que la linfadenectomía puede ejercer un beneficio sobre la supervivencia a través de la reducción de la masa de metástasis en los ganglios linfáticos macroscópicos. Además, el patrón de recurrencias, esto es la predominancia de recurrencias distantes, sugiere que la quimioterapia es una opción mucho más adecuada como terapia adyuvante que la radioterapia para el carcinoma endometrial luego de la linfadenectomía.La linfadenectomía parece ejercer beneficio terapéutico en pacientes con ganglios macroscópicamente positivos: la sobrevida de estas pacientes no fue diferente de la de aquellas con ganglios microscópicamente positivos. Se esperó una sobrevida favorable mediante la remoción de estos ganglios y con quimioterapia adyuvante aun en pacientes con ganglios positivos "bulky" en la región pelviana.Sin embargo, ciertos subgrupos de pacientes con ganglios positivos tienen una pobre sobrevida: aquellas con ganglios paraaórticos positivos "bulky". Se ha señalado que las pacientes con compromiso ganglionar paraaórtico tienen peor tasa de sobrevida a 5 años que aquellas que presentan sólo metástasis ganglionares pelvianas: 27%-75% contra 67%-100%, respectivamente.^6,14-18 En nuestro estudio previo, las pacientes con metástasis ganglionares paraaórticas se encontraban en riesgo de metástasis pulmonares (19%); así, la diseminación hemática, tal como las metástasis pulmonares que se desarrollan luego del compromiso ganglionar paraaórtico, pueden reducir la sobrevida.Tanto en pacientes con ganglios positivos como negativos, la linfadenectomía parece reducir la recurrencia en ganglios linfáticos. Nuestra observación respecto de que las recurrencias exclusivamente en ganglios linfáticos no se desarrollaron en pacientes con ganglios positivos parece apoyar el beneficio terapéutico de la linfadenectomía. Además, en pacientes en las cuales no se detectaron metástasis en ganglios linfáticos, la linfadenectomía puede haber removido enfermedad micrometastática no reconocida en los ganglios linfáticos. La mayoría de las recurrencias luego de la linfadenectomía desarrollaron en sitios distantes tales como pulmón, hígado y cerebro; estas recurrencias pueden haber sido causadas por diseminación hemática, que puede haber ocurrido durante la cirugía, o que no pudo evitarse mediante la disección de los ganglios linfáticos.La radioterapia ha sido la terapia adyuvante tradicional para el carcinoma endometrial; sin embargo, ningún ensayo aleatorizado demostró ventajas respecto de la sobrevida con la irradiación pelviana posoperatoria: la irradiación pelviana adyuvante luego de la cirugía con linfadenectomía sólo redujo la tasa de recurrencias en la cúpula vaginal, pero no mejoró la tasa de sobrevida.^7,11 En pacientes que fueron sometidas a irradiación pelviana adyuvante luego de la cirugía sin linfadenectomía se desarrollaron metástasis a distancia a partir de ganglios paraaórticos no tratados que se encontraban localizados por fuera del campo de radiación, los cuales pueden disminuir su sobrevida; se hallaron metástasis ganglionares paraaórticas en 32% a 78% de las pacientes con compromiso ganglionar pelviano y en 16% a 44% de las pacientes con invasión miometrial profunda (> 1/2).^2,6,18,20Además, en pacientes con ganglios negativos que fueron sometidas a estadificación quirúrgica completa, incluyendo disección ganglionar linfática pelviana y paraaórtica, la irradiación pelviana adyuvante no ejerció efecto significativo sobre la supervivencia.¹² Recientemente, el uso de irradiación pelviana total adyuvante ha ido declinando en pacientes con ganglios negativos sometidas a linfadenectomía completa pélvica o paraaórtica.^21-24 El hecho de que raramente se desarrollasen recurrencias en las áreas pelvianas con ganglios en pacientes cuidadosamente estadificadas sin radioterapia pelviana externa^21-22 sugiere que los factores de riesgo tradicionales, como la invasión miometrial y el grado histológico, son simplemente predictores de enfermedad extrauterinos, como metástasis ganglionares linfáticas. De este modo, una vez que la estadificación quirúrgica exhaustiva confirme la ausencia de evidencias de enfermedad extrauterina, las pacientes con factores de riesgo se encontrarán en bajo riesgo de recurrencia.La irradiación abdominal total no mejora la sobrevida cuando se la compara con la quimioterapia con platino-doxorrubicina en pacientes en estadios III-IV.³ Se ha descrito que estos tipos de radiación provocan frecuentemente complicaciones intestinales, especialmente luego de la disección de los ganglios paraaórticos.^16,25La quimioterapia parece ser una opción más apropiada como terapia adyuvante que la radioterapia, considerando el hecho de que la mayoría de las recurrencias desarrollan en sitios distantes en pacientes que fueron sometidas a linfadenectomía, y de acuerdo con el resultado de un estudio aleatorizado con pacientes en estadios III-IV.¹³ Se informaron tasas de respuesta que oscilan entre 38% y 76% en el carcinoma endometrial con regímenes basados en cisplatino, doxorrubicina con ciclofosfamida o sin ella.²⁶ En el presente estudio, las tasas de sobrevida a 5 años en pacientes tratadas con quimioterapia, con metástasis ganglionares pelvianas solas, y en aquellas mujeres con metástasis ganglionares paraaórticas, fueron de 80% y 44%, respectivamente. Estas tasas de supervivencia se comparan favorablemente con las tasas de sobrevida informadas en pacientes tratadas con radioterapia adyuvante: 67% a 82% en pacientes con metástasis ganglionares pelvianas solas, y 27% a 58% en aquellas mujeres con metástasis ganglionares aórticas.^5,14-17Los resultados del presente estudio muestran el beneficio terapéutico de la linfadenectomía y la quimioterapia adyuvante. Sin embargo, aún se desarrollarán recurrencias a distancia en ciertos subgrupos de pacientes. Se necesita mayor investigación para diseñar tratamientos adyuvantes sistémicos más potentes.Los autores no manifiestan conflictos.

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