PARTICIPACION DE UNA VARIANTE GENETICA DEL ADRENORRECEPTOR &ALPHA;<SUB>2B</SUB> EN LOS EPISODIOS CORONARIOS AGUDOS Y EN LA MUERTE SUBITA CARDIACA

Conclusión breve
Algunos estudios sugieren la participación del subtipo α_2B-AR en la vasoconstricción. El genotipo supresión/supresión podría estar asociado con el infarto de miocardio fatal y la muerte súbita cardíaca en los hombres blancos, especialmente en los menores de 55 años.

Resumen

Antecedentes: Se ha sugerido que el vasoespasmo podría tener participación en el infarto agudo de miocardio (IAM). Existen tres subtipos de adrenorreceptores α₂en los seres humanos, conocidos como α_2A-AR, α_2B-AR y α_2C-AR. Los α₂-AR median la vasoconstricción coronaria en los seres humanos, y algunos estudios en ratones knockout (carentes del subtipo α_2B-AR) sugieren el compromiso de este subtipo en la vasoconstricción. Una variante por deleción del gen humano α_2B-AR se asocia con desensibilización disminuida del receptor in vitro. Previamente demostramos que los hombres portadores de dos alelos supresión del gen α_2B-AR tienen riesgo incrementado de sufrir IAM. En el presente estudio, buscamos corroborar la asociación entre el genotipo deleción/deleción y el IAM, y estudiar si este genotipo también confiere un riesgo aumentado de muerte súbita de origen cardíaco (MSC). Métodos y resultados: Estudiamos una serie de 700 muertes súbitas, ocurridas fuera del ámbito hospitalario, en hombres de raza blanca de mediana edad y en quienes se había realizado la autopsia médico-legal; encontramos que los portadores del genotipo deleción/deleción tenían un riesgo incrementado de MSC (n = 278, OR = 2.0, p = 0.01) e IAM fatal (n = 84, OR = 2.1, p = 0.04) comparados con los otros dos genotipos combinados. El riesgo de MSC e IAM fatal fue mayor para los portadores del genotipo DD que fallecieron antes de los 55 años (OR = 4.5 y 5.0, p < 0.001 para ambos). Conclusiones: Concluimos que los hombres de raza blanca de edad mediana portadores del genotipo α_2B-AR deleción/deleción, tienen riesgo significativamente incrementado de MSC e IAM, especialmente antes de los 55 años.

Palabras clave
Receptores adrenérgicos α2, polimorfismo genético, autopsia, muerte súbita de origen cardíaco, infarto de miocardio

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Especialidades

Principal: Cardiología, Genética Humana,

Relacionadas: Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Interna,

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Amir Snapir. Dept. of Pharmacology and Clinical Pharmacology. University of Turku. Itäinen Pitkäkatu 4. FIN-20520 Turku, Finlandia Snapir, Amir

Patrocinio y reconocimiento
La figura 1 fue publicada en Journal of American College of Cardiology, Snapir et al, 41(2):190-194, © (2003) y se reproduce con permiso del editor.

INVOLVEMENT OF A GENETIC VARIATION IN THE ALPHA2B-ADRENOCEPTOR IN ACUTE CORONARY EVENTS AND SUDDEN CARDIAC DEATH

Abstract
Background: Vasospasm has been suggested to play a role in acute myocardial infarction (AMI). There are three subtypes of α₂-adrenoceptors in humans, known as α_2A-AR, α_2B-AR, and α_2C-AR. α₂-ARs mediate coronary vasoconstriction in humans, and studies on knockout mice suggest the involvement of the α_2B-AR subtype in vasoconstriction. A deletion variant of the human α_2B-AR gene has been associated with impaired receptor desensitization in vitro. We have previously shown that men carrying two α_2B-AR deletion alleles are at increased risk for AMI. In the current study we sought to corroborate the association between the deletion/deletion genotype and AMI, and to study whether this genotype also confers increased risk for sudden cardiac death (SCD). Methods and results: We studied a series of 700 sudden out-of-hospital deaths of middle-aged Caucasian men subjected to medico-legal autopsy, and found that carriers of the deletion/deletion genotype had an increased risk for SCD (n = 278, OR = 2.0, p = 0.01) and fatal AMI (n = 84, OR = 2.1, p = 0.04) compared with the other two genotypes combined. The risks for SCD and fatal AMI were higher in carriers of the DD genotype who died before the age of 55 (OR = 4.5 and 5.0, p < 0.001 for both). Conclusions: We conclude that middle-aged Caucasian men carrying the deletion/deletion genotype of the α_2B-AR have a significantly increased risk for SCD and AMI, especially before the age of 55.

Key words
Receptors, adrenergic, α2, polymorphism genetics, autopsy, death sudden cardiac, myocardial infarction

PARTICIPACION DE UNA VARIANTE GENETICA DEL ADRENORRECEPTOR &ALPHA;_2B EN LOS EPISODIOS CORONARIOS AGUDOS Y EN LA MUERTE SUBITA CARDIACA

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción
La muerte súbita es con frecuencia el primer síntoma de la enfermedad coronaria (EC). Durante los primeros años de la edad mediana, cuando la mortalidad por infarto agudo de miocardio (IAM) es de 40% a 45% y tiene lugar principalmente antes de la hospitalización,¹ la muerte súbita de origen cardíaco (MSC) está causada frecuentemente por trombosis coronaria.² Se ha sugerido que la vasoconstricción, en las arterias coronarias normales o alrededor de una placa coronaria de ateroma, desencadena un episodio coronario agudo.³ Estudios in vivo en seres humanos demostraron que los α₂-adrenorreceptores (AR) median la constricción de las arterias coronarias grandes y pequeñas.^4,5 Los resultados de estudios realizados en algunas líneas de ratones, deficientes en determinados subtipos individuales de receptores, sugieren que el α_2A-AR media el efecto hipotensor central de los agonistas α₂-AR tipo clonidina, y que el α_2B-AR media la vasoconstricción periférica.⁶
Una variante del gen del α_2B-AR humano codifica una proteína receptora con deleción de tres residuos glutamato.⁷ Estudios sobre células transfectadas revelaron que esta variante por deleción muestra un considerable debilitamiento en el mecanismo de desensibilización de los receptores mediada por el agonista.⁸ En un estudio poblacional prospectivo reciente en el que se analizaron 912 hombres de mediana edad, el genotipo deleción/deleción (DD) se asoció con incremento en la incidencia de IAM en comparación con los otros dos genotipos (el índice de riesgo ajustado fue 2.2).⁹ Nosotros elaboramos la hipótesis de que el genotipo DD del α_2B-AR confiere riesgo incrementado de MSC e IAM fatal antes de la hospitalización, de acuerdo con lo observado en un material de autopsia no seleccionado que representaba las muertes súbitas ocurridas fuera del hospital y que este riesgo relativo podría ser mayor en los hombres jóvenes.
Métodos
Para evaluar esta hipótesis, analizamos 700 fallecimientos ocurridos fuera del hospital en hombres de raza blanca, de entre 33 y 70 años, en quienes se realizó la autopsia médico-legal.
Población de estudio
El Helsinki Sudden Death Study está compuesto por dos series consecutivas; la primera, reunida en 1981 y 1982, y la segunda, diez años posterior, en 1991 y 1992.¹⁰ La autopsia médico-legal se practicó en todos los casos de muerte súbita inesperada producidos fuera del ámbito hospitalario, frecuentemente sin testigos, a menos que tuvieran un trastorno clínicamente diagnosticado con altas probabilidades de causar su muerte de modo súbito e intempestivo, como la insuficiencia cardíaca crónica grave. De este modo, casi todos los hombres de 33 a 70 años que habían sufrido muerte súbita de origen cardíaco fuera del ámbito hospitalario, así como todos los decesos ocasionados por un primer episodio de IAM ocurrido antes de la hospitalización, dentro de la población de la ciudad de Helsinki y durante el período observado, están incluidos en este estudio. Las características detalladas de la población de estudio fueron presentadas en otros trabajos.¹¹ El estudio fue aprobado por el Comité de Etica del Departamento de Medicina Forense de la Universidad de Helsinki.
Caracterización de la patología cardíaca
El IAM se confirmó mediante examen macroscópico e histológico del miocardio. La presencia de granulocitos neutrófilos se consideró diagnóstica de IAM y la presencia de tejido cicatrizal fibroso fue diagnóstico de IAM antiguo. En la serie entera de 700 hombres, se encontró que 184 habían sufrido IAM. Se constató que 85 hombres habían fallecido debido a IAM, con IAM antiguo o sin él. Entre los fallecimientos por IAM, 39 se asociaron una con trombosis coronaria, 24 de las cuales fueron agudas. En otros 99 casos sin IAM se encontraron cicatrices de IAM antiguo y no fatal, de los cuales 14 mostraban trombos macroscópicos en organización. Los métodos empleados para medir el estrechamiento coronario en moldes de silicona (n = 670), para la medición directa de las áreas de arteriosclerosis coronaria mediante morfometría (n = 512) y para la evaluación de los factores de riesgo de EC y de MSC (n = 500), se describieron detalladamente en otras publicaciones.¹⁰
Tipificación del genotipo inserción/deleción α_2B-AR
El método utilizado para la tipificación del polimorfismo genético α_2B-AR inserción/deleción se basó en la amplificación mediante el método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y en la electroforesis del ADN; ambos se describen en otros trabajos.⁹
Análisis estadístico
Para el análisis de las interacciones entre las variantes de α_2B-AR inserción/deleción y los factores de riesgo conocidos para EC se utilizó la regresión logística. El análisis del efecto del genotipo sobre las posibilidades de IAM con trombosis o sin ella, y las comparaciones entre los casos de trombosis aguda y otros fallecimientos por MSC, se basaron en la regresión logística con datos sobre los factores de riesgo y sin ellos. Los análisis de las variantes ateroescleróticas y de los porcentajes de estenosis se basaron en ANOVA o en MANOVA con covariables y con ajustes de Bonferroni.
Resultados
La información referida al genotipo fue obtenida para 683 hombres (98%). De ellos, 152 (22%) eran portadores del genotipo DD, 186 (27%) tenían el genotipo inserción/inserción (II) y 345 (51%) eran heterocigotos. La distribución del genotipo estaba en equilibrio de Hardy-Weinberg (p = 0.7) y es similar a la distribución del genotipo α_2B-AR inserción/deleción (ID) observada previamente en la población finlandesa.⁹ No se encontraron diferencias (p > 0.1) en los factores de riesgo principales para la EC entre los grupos con genotipo α_2B-AR ID. Los análisis multivariados revelaron que los porcentajes de estrechamiento coronario y las áreas de lesión ateroesclerótica fueron similares entre los grupos con genotipo DD e II + ID, lo cual sugiere que las variaciones en este locus genético no tuvieron participación en la ateroesclerosis coronaria.
El genotipo DD se asoció con un incremento en el riesgo de MSC en el análisis de regresión logística: el odds ratio (OR) ajustado vs. ID fue 2.0 (95% IC 1.1 a 3.7, p = 0.033) y el OR vs. II fue 2.1 (95% IC 1.1 a 4.0, p = 0.050). El genotipo DD se asoció también con incremento en el riesgo de IAM fatal antes de la hospitalización: el OR vs. ID fue 2.4 (95% IC 1.1 a 5.1, p = 0.035) y el OR vs. II fue 1.8 (95% IC 1.0 a 3.7, p = 0.048). Los genotipos ID y II fueron similares con respecto a las probabilidades de MSC (p = 0.74) e IAM (p = 0.95).
Sobre la base del OR de MSC y de IAM para el genotipo DD, en comparación con los grupos con genotipos II e ID, así como la similitud entre los genotipos ID e II con respecto a MSC e IAM y los hallazgos previamente publicados,⁹ también analizamos la información con la adopción de un modelo de herencia dominante/recesivo, esta vez comparando el genotipo DD con los genotipos ID + II combinados. Cuando se utilizó este modelo, también el genotipo DD confirió un riesgo incrementado de MSC y de IAM, especialmente de IAM sin trombo macroscópico. El genotipo DD confirió un riesgo considerablemente más alto de MSC y de IAM en una subpoblación de hombres que habían fallecido repentinamente antes de los 55 años (tabla 1).

Los datos presentados corresponden a la población de estudio en su totalidad y a una subpoblación compuesta por hombres menores de 55 años. Los odds ratios se calcularon en comparación con hombres que fallecieron por causas distintas de MSC y sin evidencia de IAM antiguo; se utilizaron análisis multivariados con genotipo, edad, índice de masa corporal (IMC), hábito de fumar, consumo de alcohol, diabetes e hipertensión arterial como covariables. Debido a que en 30 pacientes la MSC no pudo ser confirmada o desechada, éstos fueron omitidos del análisis.

Discusión
Este estudio indica que el genotipo DD de la variante α_2B-AR inserción/deleción confirió un riesgo incrementado de MSC a los hombres de raza blanca, especialmente a los que habían fallecido antes de los 55 años. Esta asociación podría deberse principalmente a la combinación del genotipo DD con IAM fatal sin evidencia de trombo antes de la hospitalización. Este resultado confirma y extiende nuestra observación previa de un incremento en la incidencia de IAM en los hombres de mediana edad con genotipo DD.⁹ Estos resultados están también evidenciados por el descenso en el flujo sanguíneo coronario (FSC) y el incremento de la presión arterial (PA) inmediatamente posterior a la infusión de adrenalina que se encuentra en voluntarios jóvenes y sanos portadores del genotipo DD.¹² La figura 1 resume el riesgo de IAM y de MSC asociado con el genotipo DD en dos cohortes de hombres finlandeses.

Figura 1. Análisis multivariado del genotipo DD como factor de riesgo para IAM y para MSC en dos cohortes de 912 y 700 hombres finlandeses (Snapir y col. J Am Coll Cardiol 2001 y el presente estudio.¹¹ Los resultados provienen de análisis multivariados que utilizan la regresión de Cox (Snapir y col. JACC 2001; presentado como riesgo relativo) o modelos de regresión múltiple (presente estudio: mostrado como odds ratio), con el genotipo DD comparado con la combinación de los grupos con genotipos ID e II. Los factores de riesgo principales de eventos coronarios agudos fueron insertados dentro de los modelos como variables independientes. Las líneas horizontales indican 95% de intervalo de confianza.
Publicado en Journal of American College of Cardiology, 41(2), Snapir et al, Variation in the alpha2B-adrenoceptor gene as a risk factor for prehospital fatal myocardial infarction and sudden cardiac death. 190-194, © (2003) con autorización de American College of Cardiology.

El análisis de las arterias coronarias en el estudio que presentamos reveló estrechamiento arterial y otros indicios de ateroesclerosis similares, en los grupos con genotipo α_2B-AR inserción/deleción. Nuestros resultados sugieren que el polimorfismo α_2B-AR inserción/deleción no confiere un riesgo incrementado para la presentación de MSC e IAM mediante un mecanismo relacionado con la progresión de las lesiones de ateroma en la pared coronaria. Un estudio reciente sobre una población añosa con elevado riesgo cardiovascular no mostró asociación entre el polimorfismo α_2B-AR inserción/deleción y los eventos coronarios agudos,¹³ lo cual sustenta aun más esta noción.
El pronóstico del paro cardíaco antes de la hospitalización es hoy relativamente malo. La identificación de los factores predisponentes a la aparición de arritmias fatales en la fase aguda del IM podría ayudar a prevenir el paro cardíaco y a reducir la mortalidad por IAM temprano. Dado que no se encontraron diferencias entre la anatomía y la patología de los IAM fatales y no fatales, probablemente los factores relacionados con la obstrucción microvascular y con la inestabilidad iónica del miocardio isquémico sean importantes para predecir la fatalidad de un evento coronario agudo. El conocimiento de estos factores podría capacitarnos para disminuir el riesgo de MSC en los individuos de alto riesgo.
Nuestro estudio no dilucidó el mecanismo mediante el cual el genotipo DD confiere un riesgo incrementado de MSC y de IAM. Sin embargo, teniendo en cuenta el papel del α_2B-AR en la vasoconstricción,⁶ y que la ruptura de las lesiones ateroescleróticas puede inducir un rápido y marcado incremento en la resistencia vascular periférica debido a constricción microvascular intensa,¹⁴ nuestros resultados podrían sugerir que los portadores del genotipo DD son particularmente propensos a la vasoconstricción en las adyacencias de las lesiones estenóticas preexistentes en las arterias coronarias del epicardio o al espasmo de las ramas coronarias de pequeño calibre que nutren el subendocardio. Estos mecanismos podrían contribuir a la gravedad y fatalidad del evento coronario en curso.
El autor no manifiesta conflictos.

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