EL PAPEL DEL RECEPTOR &BETA;3 ADRENERGICO EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Artículo completo
Introducción
La insuficiencia cardíaca se caracteriza por el aumento de la transmisión adrenérgica a nivel del miocardio comprometido. Los valores circulantes de catecolaminas se incrementan a medida que se agrava la enfermedad¹ y el pico en los niveles plasmáticos de norepinefrina predice evolución muy desfavorable.² Esto condujo a la hipótesis inicial de que la activación a corto plazo del sistema nervioso simpático era necesaria para sostener la circulación en la insuficiencia cardíaca y justificaba la contraindicación de la utilización de los antagonistas simpáticos (ej.: bloqueantes betadrenérgicos) en estos pacientes.³ No obstante, la activación a largo plazo del sistema nervioso simpático también ejerce efectos adversos a nivel biológico que claramente contribuyen en forma importante con la progresión de la insuficiencia cardíaca.⁴ Ensayos clínicos a gran escala acerca del beneficio del bloqueo crónico de los receptores β en la insuficiencia cardíaca identificaron las ventajas del bloqueo e incluyeron los betabloqueantes en el enfoque terapéutico clásico de la insuficiencia cardíaca crónica.
Recientemente la identificación de un receptor adrenérgico β3 inotrópico negativo en el corazón humano generó nuevos interrogantes.^5,6 Desde el punto de vista fisiológico es necesario aclarar el papel del receptor β3, que se expresa junto con los receptores adrenérgicos β1 y β2. Ultimamente se identificaron algunos elementos de la vía de transmisión de señales a través de este receptor, así como la regulación en la insuficiencia cardíaca de la expresión del gen del receptor adrenérgico β3. Los estudios longitudinales que utilizan agonistas y antagonistas específicos de los receptores β3 en modelos animales de insuficiencia cardíaca permitirán determinar si estas sustancias resultan útiles en el tratamiento de la disfunción miocárdica.
Por lo tanto, este trabajo resume la fundamentación para el bloqueo adrenérgico &beta3; en la insuficiencia cardíaca crónica y trata específicamente de responder la pregunta acerca del uso potencial de los antagonistas de los receptores β3 en el tratamiento de las condiciones fisiopatológicas que se asocian con la disminución de la contractilidad cardíaca.
Justificación de la terapia betabloqueante en la insuficiencia cardíaca crónica
El corazón humano con insuficiencia se caracteriza por la activación del sistema nervioso simpático.^7-9 El consiguiente exceso de catecolaminas mantiene la función cardíaca en el corto plazo debido a que estimula la contractilidad y la frecuencia cardíacas. Este incremento en la trasmisión adrenérgica, beneficioso al comienzo, termina siendo perjudicial para el miocardio.^10,12
En su mayoría, los receptores adrenérgicos son responsables de la respuesta inotrópica positiva y promueven el crecimiento de las células musculares cardíacas en los seres humanos.^13,14 Estos receptores están acoplados con la proteína G estimulante (Ge) y con la adenilciclasa ligada a la membrana, por lo que aumentan los niveles intracelulares de AMPc. En ventrículos humanos sin insuficiencia, la relación β1/β2 favorece a los receptores β1, pero en los ventrículos con insuficiencia 35% a 40% del total de receptores betadrenérgicos son del subtipo β2 debido a la disminución selectiva del subtipo β1.^13-15 Los receptores &alfa1; se encuentran acoplados a la fosfolipasa C a través de diferentes subclases de proteína G (Gq), la cual, mediante un segundo mensajero, el diacilglicerol, activa las isoformas de la proteinquinasa C. Debido a que los receptores α1 están aumentados en el corazón con insuficiencia, el perfil de receptores adrenérgicos en las células del miocardio cambia de la forma predominante β1 a una relación α/β mixta en la insuficiencia cardíaca terminal.¹⁵ Además, el receptor β3 también está presente en el corazón humano como receptor contrarregulador acoplado a la proteína G inhibidora (Gi)^5,6 y ejerce su efecto inotrópico negativo.
La norepinefrina es cardiotóxica y produce daños¹⁶ en los miocitos cardíacos incluso en concentraciones “fisiológicas” como las que se encuentran en el corazón humano con insuficiencia. La norepinefrina es ligeramente selectiva para los receptores β1 y su citotoxicidad podría estar mediada por los receptores betaadrenérgicos más que por los alfaadrenérgicos.¹⁶
En ratones transgénicos el aumento en la expresión de los receptores β1 humanos,¹⁷ Ge¹⁸ y Gq¹⁹ produce un fenotipo de miocardiopatía con dilatación de la cámara ventricular izquierda y disfunción sistólica.
El aumento de la expresión de Ge también se asocia con un incremento en los marcadores de apoptosis como el que se observa en los miocitos cardíacos de ratas adultas luego de la exposición a los agonistas β.^20,21 En los miocitos de ratas adultas la estimulación del receptor β1 actúa como mediadora en la transmisión de señales de apoptosis mientras que la vía del receptor &beta2 es antiapoptótica, ya que está acoplado a la proteína G inhibitoria.^21,22 No obstante, los niveles elevados de la sobreexpresión de receptores β2 humanos conducen a la depresión de la función sistólica y al fenotipo de miocardiopatía,²³ mientras que la expresión del receptor &alfa;1 constitucionalmente activado produce hipertrofia concéntrica.²⁴
En el corazón con insuficiencia, la vía betaadrenérgica se caracteriza por la reducción y desensibilización de los receptores β1 y β2, niveles elevados de la proteína G inhibitoria y aumento en la expresión y en la actividad de la quinasa del receptor betaadrenérgico (βKRA).²⁵ En el corazón con insuficiencia cardíaca terminal el 50% a 60% de la transducción de señales se encuentra potencialmente perdida, pero subsiste una capacidad sustancial para la transmisión de señales.¹⁵ Los modelos homólogos y heterólogos de sistemas²⁶ de desensibilización de los receptores betaadrenérgicos también sugieren que la desensibilización betaadrenérgica puede ser protectora y que la estrategia terapéutica potencial podría reforzar este efecto antiadrenérgico endógeno mediante la inhibición de la transducción de señales del receptor.^27-29 Esta podría ser uno de los fundamentos para el uso de agentes antiadrenérgicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
El papel del receptor adrenérgico β3 en el corazón humano normal
Tradicionalmente, la transducción de señales de la estimulación catecolaminérgica en las células cardíacas se atribuye a los receptores adrenérgicos β1 y β2 y en menor medida a los receptores adrenérgicos &alfa;1. Hasta el presente, la activación de los receptores β se asoció exclusivamente con la estimulación de la contracción cardíaca. Sin embargo, el efecto atípico de la isoprenalina en presencia de nadolol –un antagonista de los receptores β1 y β2– en biopsias de miocardio de ventrículo humano modificó este paradigma⁵ y sugiere la existencia de un tercer tipo de receptores β en el músculo ventricular humano. En efecto, contraria a las vías de los receptores β1 y beta;2 la activación de este receptor por la norepinefrina en presencia de los antagonistas &alfa;1, β1 y β2, así como la activación por los agonistas selectivos de los receptores β3 –como BRL37344–, disminuyen la fuerza contráctil.^5,6 El BRL37344 produce un efecto inotrópico negativo, que se mantiene en presencia de metoprolol (antagonista de los receptores adrenérgicos β1) o de el nadolol (antagonista de los receptores β1 y β2), pero que es contrarrestado por el bupranolol (antagonista no específico de los receptores β1, β2 y β3).⁶
Además, la evidencia farmacológica del receptor adrenérgico β3 en el miocardio está reforzada por el hallazgo de transcripciones de los receptores β3 adrenérgicos en las mismas biopsias sin producto correspondiente con el gen de la lipasa humana hormonosensible,⁶ que indica que estas transcripciones no se deben a la presencia de adipocitos como sugieren otros experimentos de PCR-RT en biopsias de aurículas humanas.^30,31
Más recientemente, se logró la localización inmunohistoquímica del receptor adrenérgico β3 en secciones de biopsias endomiocárdicas de humanos mediante un anticuerpo monoclonal específico y el mismo anticuerpo también se utilizó satisfactoriamente en experimentos con Western Blotting, lo que confirma la expresión proteica de este subtipo de receptores en los miocitos cardíacos.³²
La vía de señalización intracelular de los receptores β3 en células miocárdicas se identificó recientemente, al menos en forma parcial. Este receptor forma parte de la superfamilia de los receptores ligados a la proteína G. En el corazón humano, el hallazgo de un efecto inotrópico negativo luego de la estimulación del receptor β3 es difícil de conciliar con un receptor β3 ligado a la proteína G estimulante. En adipocitos se vio que estos receptores podrían estar ligados a proteínas G inhibitorias.^33,34 Para tratar de definir el papel de las proteínas Gi en el corazón humano, Gauthier y col.⁵ evaluaron el efecto del BRL37344 en biopsias previamente tratadas con toxina pertussis. Este tratamiento redujo el efecto del agonista β3 selectivo tanto en la contracción cardíaca⁶ como en la generación de GMP cíclico;⁵ esto sugiere que las proteínas Gi/0 podrían estar involucradas en la vía del receptor adrenérgico β3.
El efecto inotrópico positivo de las catecolaminas es atenuado por su activación mediante la producción de óxido nítrico (ON) de la sintasa endotelial de óxido nítrico expresada constitucionalmente en los miocitos cardíacos;³⁵ Gauthier y col.⁵ examinaron el papel de esta sintasa como mediadora del efecto del receptor adrenérgico β3 en biopsias de miocardio. En presencia de azul de metileno, un bloqueante no específico del ON que inhibe la activación de la guanililciclasa, el efecto inotrópico negativo del BRL37344 se redujo notablemente, al igual que en presencia de L-NAME y L-NMNA, dos inhibidores de la sintasa de ON. En otros estudios,⁶ los autores demostraron la reversibilidad de la inhibición de la sintasa de ON con el sustrato de esta enzima –L-arginina– y la ineficacia de su enantiómero, que no es utilizado como sustrato por la sintasa del ON.
Además, en condiciones experimentales similares, los cambios en los niveles intracelulares de GMPc igualaron los efectos sobre la contracción, lo que podría explicar el papel de este nucleótido cíclico como mediador del efecto que atenúa la contracción del músculo cardíaco. Además, la potenciación del efecto inotrópico positivo de la isoprenalina por la sintasa del ON es abolida en ratones homocigotos con deficiencia del receptor adrenérgico β3,³⁶ lo que confirma el papel de este subtipo en la regulación de la respuesta a catecolaminas dependiente del ON in vivo.
Las vías intracelulares que pueden regular la disminución de la contractilidad cardíaca en respuesta a la elevación de GMPc incluyen la activación de proteinquinasas dependientes del GMPc, que disminuyen la corriente de calcio a través de la regulación de los canales tipo L^37,38 o disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos cardíacos al calcio³⁹ y la activación de las fosfodiesterasas, con descenso de lo niveles de AMPc.⁴⁰ Otra alternativa es que el ON puede regular la función cardíaca en forma independiente del GMPc a través de proteínas clave como la citocromo C oxidasa,⁴¹ la creatinina fosfoquinasa⁴² o los canales de calcio tipo No obstante, informes previos sugieren que la importancia relativa de cada vía podría estar influida de manera importante por la preparación del experimento, las especies, la región del corazón estudiada, las concentraciones de ON y de GMPc generadas (véanse referencias 44, 45).
La regulación de la actividad eléctrica cardíaca por el receptor β3 no fue investigada exahustivamente. En los seres humanos, los efectos inotrópicos negativos se asociaron con disminución de la amplitud del potencial de acción y la aceleración de la fase de repolarización del potencial de acción ventricular.⁵ Como estos efectos no se observaron en pacientes con fibrosis quística⁴⁶ –enfermedad genética causada por mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (RTFQ)–⁴⁷ estos resultados sugieren que los efectos de la estimulación del receptor adrenérgico β3 podrían ser consecuencia de una corriente de cloro a través de los canales RTFQ. En un sistema de expresión heterólogo la expresión conjunta de los receptores adrenérgicos β3 de seres humanos y la RTFQ, los agonistas β3 inducen la activación independiente de la vía del AMPc/ proteinquinasa A de RTFQ a través de la estimulación de proteína G sensible a la toxina pertussis.⁴⁸ El descubrimiento del acoplamiento funcional entre los receptores adrenérgicos β3 y el canal de K+ Kv(s)(KvLQT1/minK) en oocitos de Xenopus,⁴⁹ sugiere la posibilidad de la regulación de los potenciales de acción a través de corrientes de K+. Recientemente, estudios electrofisiológicos en miocitos aislados de cobayo demostraron que la estimulación del receptor adrenérgico β3 reduce significativamente la corriente escalonada de I(Ks).⁵⁰
La regulación de la vía del receptor adrenérgico β3 en el miocardio enfermo
En las etapas iniciales de la insuficiencia cardíaca, diversos mecanismos neurohumorales se activan para aumentar la presión sanguínea y mantener el flujo sanguíneo hacia los órganos vitales. Estos mecanismos compensadores abarcan la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona con un incremento en la liberación de vasopresina y la activación del sistema nervioso simpático. No obstante, cuando son activados crónicamente, estas vías pueden presentar efectos deletéreos que deterioran aun más la función cardíaca.
Luego de la estimulación prolongada de los receptores adrenérgicos β, el sistema de la adenilato ciclasa se desensibiliza en dos etapas. La etapa a corto plazo se desencadena por la quinasa del receptor adrenérgico β (β-KRA) y la proteinquinasa A dependiente del AMPc (PKA) que fosforila el receptor ocupado y facilita el desacople de la proteína Ge&alfa;. Por otro lado, la exposición prolongada a los agonistas lleva a la disminución del número de receptores.
Bristow y col. fueron los primeros que describieron la reducción en la densidad de receptores adrenérgicos β en la insuficiencia cardíaca.⁵¹ En estudios posteriores⁵² se demostró que la densidad de los receptores adrenérgicos β1 está reducida en las membranas del miocardio de pacientes con insuficiencia cardíaca terminal secundaria a miocardiopatía dilatada e isquémica. En el tejido miocárdico de pacientes con isquemia la densidad de receptores adrenérgicos β2 no se modifica o se reduce levemente, mientras que en pacientes con miocardiopatía dilatada nunca se informaron modificaciones en el número de receptores adrenérgicos β2. La RT-PCR cuantitativa del ARNm de los receptores adrenérgicos β1 y β2 confirmó que los niveles reducidos de ARNm de los receptores &beta,1 contribuyen a la reducción del número de receptores, mientras que los receptores adrenérgicos β2 se encuentran sin cambios a nivel de las proteínas y del ARNm. No obstante, estos receptores β2 remanentes podrían ser sensibles al desacoplamiento debido al incremento concomitante de la expresión de la β-KRA y de su actividad,⁵⁴ que podría resultar en aumento de la fosforilación del receptor y el desacoplamiento de la proteína Ge&alfa;.
Un paso importante para entender el papel del receptor adrenérgico β3 en el tejido cardíaco fue el análisis de la regulación de este receptor en el corazón humano con insuficiencia cardíaca. Un trabajo reciente³² en muestras de miocardio humano demostró que, en comparación con los niveles observados en corazones sin insuficiencia y no desnervados, la expresión de la proteína del receptor adrenérgico β3 está significativamente incrementada en el tejido cardíaco con insuficiencia, tanto debido a miocardiopatía dilatada como isquémica. Cabe destacar que experimentos inmunohistoquímicos revelaron que el receptor se expresa principalmente en los miocitos cardíacos, lo que refuerza el paradigma de un acoplamiento directo con la sintasa endotelial del ON en este tipo de células. Es interesante que este incremento sea paralelo al aumento de la expresión de la proteína G&alfa;i-2, como informa la literatura.^55,56
Además, los receptores adrenérgicos β3, al ser comparados con los receptores β1 y β2, presentan características distintivas que podrían ser interesantes en el contexto de la insuficiencia cardíaca. En primer lugar se encuentran acoplados con la proteína Gi/o, probablemente G&alfa;i-2, la principal isoforma de la proteína Gi en el ventrículo humano, que se encuentra aumentada en la insuficiencia cardíaca.^55,56 En segundo lugar, el receptor adrenérgico β3 es relativamente resistente a la desensibilización que tiene lugar luego de la estimulación con agonistas.⁵⁷ Este receptor también es refractario al desacople de la vía de señalización a corto plazo promovido por los agonistas, en parte debido a que no contiene los sitios de fosforilación para la proteinquinasa A y la quinasa del receptor adrenérgico β en el tercer bucle citoplasmático y en la región C terminal. También es resistente a la disminución a largo plazo. Además, el receptor adrenérgico β3 se activa con dosis más altas de catecolaminas que los receptores β1 y β2.⁵⁸ En conjunto, toda esta información sugiere que luego de la activación prolongada la respuesta mediada por el receptor β3 puede estar preservada mientras que las respuestas mediadas por los receptores β1 y β2 están disminuidas y, aparte del incremento de la abundancia del receptor, podría explicar el papel del receptor adrenérgico β3 durante el aumento del tono adrenérgico típico en la insuficiencia cardíaca.
Debido a la falta de modelos animales adecuados, Tavernier y col. generaron ratones transgénicos con expresión específica en el corazón del receptor adrenérgico β3 de seres humanos.⁵⁹ Al estimularlos con diversos agonistas del receptor β3, este modelo reprodujo ex vivo los efectos inotrópicos negativos obtenidos mediante la estimulación del receptor β3 en el tejido ventricular humano.^5,6 Recientemente se evaluó en perros el significado funcional de la activación endógena de dicho receptor antes y después de la inducción de insuficiencia cardíaca utilizando un marcapaso. En los miocitos cardíacos obtenidos de animales con insuficiencia el antagonista específico del receptor adrenérgico β3 L-748,337 produjo incrementos significativos en la contracción y en la relajación.⁶⁰
En el miocardio de aurícula derecha de seres humanos, sin embargo, el BRL37344 produce efectos inotrópicos positivos pero esto sería mediado a través de los receptores adrenérgicos β1 y β2 mientras que el aumento de la actividad de la sintasa endotelial del ON le fue atribuido a la estimulación del receptor adrenérgico β3 y no tendría influencia sobre la contractilidad auricular.⁶¹ Los autores concluyeron que la estimulación del receptor adrenérgico β3 se encuentra presente en la aurícula humana pero funcionalmente no pareces tan significativa como en los ventrículos.
El uso de los antagonistas β3 en la insuficiencia cardíaca
La coexpresión de tres subtipos de receptores betaadrenérgicos acoplados a efectos inotrópicos inversos cardíacos, de alguna manera permite resumir, en el miocardio, un paradigma bien conocido descrito en los vasos, donde las catecolaminas activan efectos contráctiles y relajantes. Como en los vasos, la concurrencia de las vías del efecto inotrópico positivo de los receptores dependientes de AMPc (β1 y β2 adrenérgicos) y del efecto inotrópico negativo de los receptores dependientes del ON (β3 adrenérgicos) podría proporcionar la comprensión detallada del control de la contractilidad cardíaca mediada por todos estos receptores. Dicho de otra manera, la vía del receptor adrenérgico β3 podría funcionar como un mecanismo de “rescate” compensador para evitar el daño de los miocitos por la estimulación excesiva de los receptores adrenérgicos β1 y β2. Sin embargo, a medida que la insuficiencia cardíaca progresa hacia su estadio final, este mecanismo compensador podría dificultar la adaptación mediante un efecto inotrópico negativo persistente que podría incrementar aun más la disfunción miocárdica (figura 1). En ambos casos, la evidencia disponible apoya la influencia predominante del receptor β3 ante el aumento de los niveles circulantes de catecolaminas como en la insuficiencia cardíaca. Pero la estimulación del receptor β3 podría no tener un efecto deletéreo uniforme en estas condiciones fisiopatológicas. Además, el efecto vasodilatador de los receptores adrenérgicos β3 sobre el tono vascular podría contribuir a la disminución de la resistencia vascular periférica y la poscarga del corazón con insuficiencia. También la liberación de ON en el miocardio luego de la estimulación del receptor adrenérgico β3 podría favorecer la relajación diastólica y reducir el consumo de oxígeno mejorando de esta forma el estado cardíaco.

En el corazón, la vía del receptor β3 adrenérgico está al servicio de diferentes funciones fisiológicas. En el corazón normal, éste puede ejercer un efecto contrarregulador negativo ante la excesiva estimulación inotrópica positiva, de esta manera regula el consumo de oxígeno, evita la sobrecarga de calcio y en última instancia la toxicidad en los miocitos cardíacos, como lo ejemplifica el fenotipo con aumento en la expresión de los receptores adrenérgicos β1 en el ratón. En las etapas iniciales de la disfunción cardíaca, la producción endógena de ON puede, además de atenuar las respuestas inotrópicas β1 y β2, mejorar la relajación sistólica, de esta manera compensa la disfunción sistólica con el incremento de la reserva diastólica. En corazones con insuficiencia terminal, el efecto inotrópico negativo residual puede adaptarse incorrectamente y agravar la disfunción sistólica.

El descubrimiento de receptores adrenérgicos β3 funcionales en el corazón humano ofrece otra fundamentación biológica plausible para los comprobados efectos protectores del bloqueo terapéutico con receptores betaadrenérgicos en los pacientes con insuficiencia cardíaca. La caracterización farmacológica completa del papel de los receptores β3 en el tejido cardíaco de seres humanos y la creación de enfoques terapéuticos potenciales requiere en este momento el desarrollo de antagonistas potentes y selectivos.
En 1996 se desarrolló la clase de antagonistas de los receptores β3 ariloxipropanolaminotetralina.⁶² Un miembro potente de esta clase, SR 59230A (3-(2-etilfenoxi)-1-[(1S)1,2,3,4-tetrahidronaft-1-ilaminol]-(2S)-2-propanol oxalato), ha sido descrito como antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos β3 en adipocitos de la grasa parda de ratas,⁶³ en ensayos de motilidad colónica de ratas⁶² y en el músculo liso circular de colon de seres humanos.⁶⁴ Esta droga no fue estudiada hasta el momento en el músculo cardíaco, excepto en ratas, donde SR 59230A no pudo antagonizar el efecto del agonista parcial no convencional CGP 12177, por lo que produjo un efecto cronotrópico positivo en la aurícula derecha y un efecto inotrópico positivo en la aurícula izquierda.⁶⁵ Por el contrario, en otro estudio,⁶⁶ SR 59230A atenuó los efectos cardioestimulantes y termogénicos de CGP 12177 en proporciones similares. En la aorta torácica de ratas, SR 59230A antagonizó la relajación β3 dependiente de la dosis inducida por SR 58611,⁶⁷ un agonista preferencial de los receptores adrenérgicos β3. Esto sugiere que los antagonistas de los receptores β3 podrían tener un efecto deletéreo en el corazón con insuficiencia a través del aumento de la poscarga. Aunque esta hipótesis aún no fue evaluada.
Recientemente, Candelore y col.⁶⁸ describieron una nueva clase de antagonistas selectivos de los receptores adrenérgico β3 de seres humanos desarrollados a través de la expresión heteróloga de receptores clonados de seres humanos, como L-748,328, (S)-N-[4-[2-[[3-[3-(aminosulfonil)fenoxi]-2-hidroxipropil]amino]etil]fenil]bencenosulfonamida, y L-748,337, (S)-N-[4-[2-[[3-[3-(acetamidometil)fenoxi]-2-hidroxipropil]amino]etil]fenil]bencenosulfonamida. En un trabajo reciente, confirmamos la eficacia de L-748,377 en el miocardio de seres humanos. El efecto inotrópico negativo de BRL37344 fue claramente atenuado con 0.1 μM de este antagonista,³² lo que sugiere que este compuesto podría ser un buen candidato para la demostración directa del papel de este receptor en la patogénesis de la disfunción miocárdica incluyendo los seres humanos. Nosotros creemos que el enfoque in vivo es necesario en este momento y puede llevar al desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
El autor no manifiesta conflictos.

Bibliografía del artículo

Thomas JA, Marks BH. Plasma norepinephrine in congestive heart failure. Am J Cardiol 1978; 41(2):233-243.
Cohn JN, Levine TB, Olivari MT et al. T. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311(13):819-823.
Gaffney TE, Braunwald E. Importance of adrenergic nervous systme in the support of circulatory function in patients with congestive heart failure. Am J Med 1963; 34:320-324.
Packer M. Pathophysiology of chronic heart failure. Lancet 1992; 340(8811):88-92.
Gauthier C, Tavernier G, Charpentier F et al. Functional beta3-adrenoceptor in the human heart. J Clin Invest 1996; 98(2):556-562.
Gauthier C, Leblais V, Kobzik L et al. The negative inotropic effect of beta3-adrenoceptor stimulation is mediated by activation of a nitric oxide synthase pathway in human ventricle. J Clin Invest 1998; 102(7):1377-1384.
Swedberg K, Viquerat C, Rouleau JL et al.. Comparison of myocardial catecholamine balance in chronic congestive heart failure and in angina pectoris without failure. Am J Cardiol 1984; 54(7):783-786.
Hasking GJ, Esler MD, Jennings GL et al. Norepinephrine spillover to plasma in patients with congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity. Circulation 1986; 73(4):615-621.
Haber HL, Simek CL, Gimple LW et al. Why do patients with congestive heart failure tolerate the initiation of beta-blocker therapy Circulation 1993; 88(4 Pt 1):1610-1619.
Goldsmith SR, Francis GS, Cohn JN. Norepinephrine infusions in congestive heart failure. Am J Cardiol 1985; 56(12):802-804.
Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R et al. Beta-adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest 1992; 89(3):803-815.
Kaye DM, Lefkovits J, Jennings GL et al. Adverse consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human heart. J Am Coll Cardiol 1995; 26(5):1257-1263.
Bristow MR, Ginsburg R, Umans V et al. Beta 1- and beta 2-adrenergic-receptor subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective beta 1-receptor down-regulation in heart failure. Circ Res 1986; 59(3):297-309.
Brodde OE, Schuler S, Kretsch R et al. Regional distribution of beta-adrenoceptors in the human heart: coexistence of functional beta 1- and beta 2-adrenoceptors in both atria and ventricles in severe congestive cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8(6):1235-1242.
Bristow MR. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. J Am Coll Cardiol 1993; 22(4 Suppl A):61A-71A.
Mann DL, Kent RL, Parsons B et al. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992; 85(2):790-804.
Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F et al. Progressive hypertrophy and heart failure in beta1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(12):7059-7064.
Iwase M, Bishop SP, Uechi M et al. Adverse effects of chronic endogenous sympathetic drive induced by cardiac GS alpha overexpression. Circ Res 1996; 78(4):517-524.
D’Angelo DD, Sakata Y, Lorenz JN et al. Transgenic Galphaq overexpression induces cardiac contractile failure in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94(15):8121-8126.
Communal C, Singh K, Pimentel DR et al. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway. Circulation 1998; 98(13):1329-1334.
Communal C, Singh K, Sawyer DB et al. Opposing effects of beta(1)- and beta(2)-adrenergic receptors on cardiac myocyte apoptosis : role of a pertussis toxin-sensitive G protein. Circulation 1999; 100(22):2210-2212.
Chesley A, Lundberg MS, Asai T et al. The Beta2-adrenergic receptor delivers an antiapoptotic signal to cardiac myocytes through G(i)-dependent coupling to phosphatidylinositol 3'-kinase. Circ Res 2000; 87(12):1172-1179.
Liggett SB, Tepe NM, Lorenz JN et al. Early and delayed consequences of beta-2 adrenergic receptor overexpression in mouse hearts. Circulation 2000; 101:1707-1714.
Milano CA, Dolber PC, Rockman HA et al. Myocardial expression of a constitutively active alpha 1B-adrenergic receptor in transgenic mice induces cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91(21):10109-10113.
Ungerer M, Bohm M, Elce JS et al. Altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta 1- adrenergic receptors in the failing human heart. Circulation 1993; 87(2):454-463.
Tan LB, Benjamin IJ, Clark WA. Beta Adrenergic receptor desensitisation may serve a cardioprotective role. Cardiovasc Res 1992; 26(6):608-614.
Bristow MR. The adrenergic nervous system in heart failure. N Engl J Med 1984; 311(13):850-851.
Gauthier C, Tavernier G, Charpentier F et al. Functional beta3-adrenoceptor in the human heart. J Clin Invest 1996; 98(2):556-562.
Gauthier C, Leblais V, Kobzik L et al. The negative inotropic effect of beta3-adrenoceptor stimulation is mediated by activation of a nitric oxide synthase pathway in human ventricle. J Clin Invest 1998; 102(7):1377-1384.
Berkowitz DE, Nardone NA, Smiley RM et al. Distribution of beta 3-adrenoceptor mRNA in human tissues. Eur J Pharmacol 1995; 289(2):223-228
Krief S, Lonnqvist F, Raimbault S et al. Tissue distribution of beta 3-adrenergic receptor mRNA in man. J Clin Invest 1993; 91(1):344-349.
Moniotte S, Kobzik L, Feron O et al. The altered response to adrenergic stimulation in human failing hearts is associated with an upregulation of the 3 adrenoceptor and its coupled Gi-protein. Circulation 2001; 103 :1649-1655 .
Begin-Heick N. Beta 3-adrenergic activation of adenylyl cyclase in mouse white adipocytes: modulation by GTP and effect of obesity. J Cell Biochem 1995; 58(4):464-473.
Chaudhry A, Granneman JG. Influence of cell type upon the desensitization of the beta 3- adrenergic receptor. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271(3):1253-1258.
Balligand JL, Kelly RA, Marsden PA et al. Control of cardiac muscle cell function by an endogenous nitric oxide signaling system. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90(1):347-351.
Varghese PG, Ricker KM, Georgakopoulos D et al. Mice with homozygous beta 3 adrenoceptor deletion mutations do not exhibit nitric oxide inhibition of myocardial contractility. Circulation 100, Suppl I-338, 1772-1772. 1999.
Wahler GM, Dollinger SJ. Nitric oxide donor SIN-1 inhibits mammalian cardiac calcium current through cGMP-dependent protein kinase. Am J Physiol 1995; 268(1 Pt 1):C45-C54.
Mery PF, Lohmann SM, Walter U, et al. Ca2+ current is regulated by cyclic GMP-dependent protein kinase in mammalian cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci U S A 1991; 88(4):1197-1201.
Shah AM, Mebazaa A, Wetzel RC et al. Novel cardiac myofilament desensitizing factor released by endocardial and vascular endothelial cells. Circulation 1994; 89(6):2492-2497.
Mery PF, Pavoine C, Belhassen L et al. Nitric oxide regulates cardiac Ca2+ current. Involvement of cGMP- inhibited and cGMP-stimulated phosphodiesterases through guanylyl cyclase activation. J Biol Chem 1993; 268(35):26286-26295.
Campbell DL, Stamler JS, Strauss HC. Redox modulation of L-type calcium channels in ferret ventricular myocytes. Dual mechanism regulation by nitric oxide and S-nitrosothiols. J Gen Physiol 1996; 108(4):277-293.
Gross WL, Bak MI, Ingwall JS et al. Nitric oxide inhibits creatine kinase and regulates rat heart contractile reserve. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93(11):5604-5609.
Torres J, Darley-Usmar V, Wilson MT. Inhibition of cytochrome c oxidase in turnover by nitric oxide: mechanism and implications for control of respiration. Biochem J 1995; 312 (Pt 1):169-173.
Massion, PB, Moniotte S, Balligand JL. Nitric oxide: does it play a role in the heart of the critically ill Curr Opin Crit Care 2001; 7(5): 323-336.
Massion PB, Feron O, Dessy Cet al. Nitric oxide and cardiac function: ten years after, and continuing. Circ Res. 2003 Sep 5;93(5):388-98.
Leblais V, Demolombe S, Vallette G et al. Beta3-adrenoceptor control the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator through a cAMP/protein kinase A-independent pathway. J Biol Chem 1999; 274(10):6107-6113.
Riordan JR, Rommens JM, Kerem B et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245(4922):1066-1073.
Kathofer S, Zhang W, Karle C et al. Functional Coupling of Human beta 3-Adrenoreceptors to the KvLQT1/MinK Potassium Channel. J Biol Chem 2000; 275(35):26743-26747.
Leblais V, Escande D, Gauthier C. Beta-3 adrenoceptors regulate CFTR conductance through a PTX-sensitive G protein. Circulation 100[18], I-488. 1999.
Bosch RF, Schneck AC, Kiehn J et al. Beta3-Adrenergic regulation of an ion channel in the heart-inhibition of the slow delayed rectifier potassium current I(Ks) in guinea pig ventricular myocytes. Cardiovasc Res. 2002 Dec;56(3):393-403.
Bristow MR. Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in failing human hearts. N Engl J Med 1982; 4(307):205-211.
Brodde OE. Beta 1- and beta 2-adrenoceptors in the human heart: properties, function, and alterations in chronic heart failure. Pharmacol Rev 1991; 43(2):203-242.
Bohm M, Lohse MJ. Quantification of beta-adrenoceptors and beta-adrenoceptor kinase on protein and mRNA levels in heart failure. Eur Heart J 1994; 15 Suppl D:30-34.
Ungerer M, Bohm M, Elce JS et al. Altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta 1- adrenergic receptors in the failing human heart. Circulation 1993; 87(2):454-463.
Bohm M, Eschenhagen T, Gierschik P, Larisch K, Lensche H, Mende U, Schmitz W, Schnabel P, Scholz H, Steinfath M. Radioimmunochemical quantification of Gi alpha in right and left ventricles from patients with ischaemic and dilated cardiomyopathy and predominant left ventricular failure. J Mol Cell Cardiol 1994; 26(2):133-149.
Feldman AM, Cates AE, Veazey WB, Hershberger RE, Bristow MR, Baughman KL, Baumgartner WA, Van Dop C. Increase of the 40,000-mol wt pertussis toxin substrate (G protein) in the failing human heart. J Clin Invest 1988; 82(1):189-197.
Langin D, Tavernier G, Lafontan M. Regulation of beta 3-adrenoceptor expression in white fat cells. Fundam Clin Pharmacol 1995; 9(2):97-106.
Emorine LJ, Marullo S, Briend-Sutren MM, Patey G, Tate K, Delavier-Klutchko C, Strosberg AD. Molecular characterization of the human beta 3-adrenergic receptor. Science 1989; 245(4922):1118-1121.
Tavernier G, Toumaniantz G, Erfanian M et al. Beta3-Adrenergic stimulation produces a decrease of cardiac contractility ex vivo in mice overexpressing the human beta3-adrenergic receptor. Cardiovasc Res. 2003 Aug 1;59(2):288-96.
Morimoto A, Hasegawa H, Cheng HJ et al. Endogenous beta 3-adrenoceptor activation contributes to left ventricular and cardiomyocyte dysfunction in heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004 Feb 12.
Pott C, Brixius K, Bundkirchen A et al. The preferential beta3-adrenoceptor agonist BRL 37344 increases force via beta1-/beta2-adrenoceptors and induces endothelial nitric oxide synthase via beta3-adrenoceptors in human atrial myocardium. Br J Pharmacol. 2003 Feb;138(3):521-9.
Manara L, Badone D, Baroni M et al. Functional identification of rat atypical beta-adrenoceptors by the first beta 3-selective antagonists, aryloxypropanolaminotetralins. Br J Pharmacol 1996; 117(3):435-442.
De Ponti F, Gibelli G, Croci T et al. Functional evidence of atypical beta 3-adrenoceptors in the human colon using the beta 3-selective adrenoceptor antagonist, SR 59230A. Br J Pharmacol 1996; 117(7):1374-1376.
Nisoli E, Tonello C, Landi M et al. Functional studies of the first selective beta 3-adrenergic receptor antagonist SR 59230A in rat brown adipocytes. Mol Pharmacol 1996; 49(1):7-14.
Kaumann AJ, Molenaar P. Differences between the third cardiac beta-adrenoceptor and the colonic beta 3-adrenoceptor in the rat. Br J Pharmacol 1996; 118(8):2085-2098.
Malinowska B, Schlicker E. Further evidence for differences between cardiac atypical beta- adrenoceptors and brown adipose tissue beta3-adrenoceptors in the pithed rat. Br J Pharmacol 1997; 122(7):1307-1314.
Trochu JN, Leblais V, Rautureau Y et al. Beta 3-adrenoceptor stimulation induces vasorelaxation mediated essentially by endothelium-derived nitric oxide in rat thoracic aorta. Br J Pharmacol 1999; 128(1):69-76.
Candelore MR, Deng L, Tota L et al. Potent and selective human beta(3)-adrenergic receptor antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290(2):649-655.