FACTORES PRONOSTICOS EN EL CARCINOMA DE CELULAS RENALES

Artículo completo
Introducción
El carcinoma de células renales (CCR) representa del 2% al 4% del total de nuevos casos de cáncer por año.¹ Aproximadamente 20% de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del primer diagnóstico, y de 30% a 40% de aquellos tratados con cirugía radical presentan una recaída de la enfermedad durante el seguimiento.² Para predecir la evolución debe hacerse una minuciosa evaluación de los factores pronósticos de todos los pacientes que acuden a la atención del urólogo. De esta manera, se seleccionan los subgrupos de pacientes que se podrían beneficiar con las nuevas terapias en ensayos clínicos y de aquellos en los cuales deben evitarse tratamientos no efectivos.
Se debe emplear un enfoque de medicina basada en la evidencia para evaluar el valor real de todo factor pronóstico. En 1997, el College of American Pathologists de EE.UU. propuso una categorización de factores pronósticos. Se estableció entonces que cualquiera de ellos debería ser clínicamente relevante, tener correlación significativa con otros factores y resultados conocidos, y tener un significado pronóstico independiente. A partir de estas consideraciones, el grupo de trabajo Nº 4 de la Union Internacional Contra el Cáncer (UICC) y el American Joint Committee on Cancer (AJCC) establecieron tres categorías de factores pronósticos para el CCR. Los factores de categoría I son los usados regularmente en el manejo de los pacientes y respaldados por la literatura; los factores de categoría II son los evaluados en ensayos clínicos con resultados alentadores pero sin un valor significativamente probado, y los factores de categoría III son aquellos que parecen prometedores pero no cumplen los criterios de las categorías anteriores.
Los factores pronósticos se dividen clásicamente en relacionados con el paciente y relacionados con el tumor.³ Las tablas I y II muestran los más importantes en el CCR.⁴

En esta revisión analizaremos en detalle los factores más importantes y proporcionaremos una síntesis precisa de la literatura existente acerca de este tema.
Factores relacionados con el paciente
Factores demográficos
Todos los factores demográficos se clasifican como categoría III. El sexo, la raza y los factores socioeconómicos no parecen ser importantes en el pronóstico del CCR. La edad es el único factor demográfico para el cual se demostró menor supervivencia para pacientes mayores de 60 años^5,6 o un estadio más avanzado de la enfermedad para pacientes mayores de 50 años.⁷
Modalidad de detección
Dado que la literatura presenta abundantes pruebas de ella, la modalidad de detección del CCR es clasificada como factor pronóstico de categoría I. Diversas experiencias muestran una tasa creciente de tumores incidentales durante los últimos 40 años, desde 5% a 13% en los años ’70, hasta 15% a 61% en la actualidad.^8-13
La mayoría de las series que se describen en la bibliografía muestran mejores características patológicas en los casos de los tumores incidentales con grado y estadio más bajos y mayores probabilidades de supervivencia específica al cáncer, desde 60% a 85% en el CCR incidental hasta 30% a 66% en los CCR sintomáticos.^11,12,14-20 Ficarra y col. recientemente encontraron que los tumores incidentales son significativamente más pequeños que los sintomáticos (4.9 cm versus 6.9 cm), tienen mejor estadio patológico (62.5% versus 35.7% en estadio I), menor grado nuclear (25.7% contra 14.9%, grado I de Fuhrman) y mejores tasas de supervivencia (84% contra 66% a los 5 años).¹³
Pocas series reconocieron el modo de detección como factor pronóstico a partir de análisis multivariados: las series de Bretheau fueron las primeras,¹² resultados similares se encontraron en una serie francesa²⁰ y en la del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.²¹ Los datos de un estudio italiano bicéntrico confirman la modalidad de detección como factor pronóstico independiente, a partir de un gran número de pacientes y un largo seguimiento promedio.¹³
Patard y col. recientemente demostraron el valor predictivo independiente, no sólo de la presencia o ausencia de síntomas, sino también de la división entre ausencia de síntomas, síntomas locales y síntomas sistémicos.²²
La tabla III muestra un resumen de los datos en la literatura sobre el tema (tabla III).

Pérdida de peso
Una pérdida de más del 10% de la masa corporal total en la enfermedad metastásica es un factor pronóstico de categoría I. En la mayoría de las series quirúrgicas es considerada como uno de los signos de compromiso sistémico,²³ ya que constituye un signo claro de enfermedad metastásica. Por el contrario, en muchos ensayos oncológicos se la considera como predictor independiente del pronóstico de la supervivencia.^24-27
Estado general
Varios ensayos de quimio-inmunoterapia demostraron la importancia del estado general como factor pronóstico.^24-26,28,29 Entre las series quirúrgicas, datos de la UCLA¹¹ muestran que pacientes con estado general de 1 o mayor según el puntaje del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) presentan tasas de supervivencia a los 5 años significativamente menores (51% contra 81%) que aquellos con un estado general de 0. En un estudio europeo, Patard y col. demostraron una supervivencia diferente relacionada con el estado según ECOG, pero los datos no fueron significativos en el análisis multivariado.²² Esto podría deberse al bajo porcentaje de pacientes con mal estado general en las series quirúrgicas.
Marcadores bioquímicos
La mayoría de ellos están relacionados con enfermedad avanzada y son considerados factores de categoría I. La anemia,^29-31 la fosfatasa alcalina,^32-34 el calcio sérico (valor corregido > 10 g/l)^29,35 y la eritrosedimentación (ESR),^36-38 aparecen relacionados con la supervivencia del paciente con CCR metastásico. En algunos de ellos, en particular la anemia y la ESR, el valor pronóstico fue demostrado por análisis multivariado (anemia) o univariado (ESR) también para la enfermedad localizada.^30,31
Otros parámetros (proteína C-reactiva, ferritina sérica, albúmina, etc.) proveen evidencias menos contundentes y se categorizan como grados II o III.⁴
Factores relacionados con el tumor
Estadio patológico
El estadio patológico siempre se consideró el factor más importante para predecir la supervivencia de pacientes con CCR.^9,39-44
Los tumores confinados a un órgano tienen buen pronóstico, con una probabilidad de supervivencia específica al cáncer a los 5 años desde 70% hasta 90%.^9,39,45-49 La estadificación TNM divide los CCR localizados en dos categorías: T1 y T2 (masas pequeñas y grandes, 1974; < 2.5 cm y > 2.5 cm, 1987; < 7 cm y > 7 cm, 1997). La versión de TNM del 2002 agregó una subestadificación de los tumores T1 (< 7 cm) en T1a y T1b, con un corte entre ellos en los 4 cm. El fundamento de esta nueva clasificación fue identificar los candidatos a cirugía conservadora de la nefrona. Lo anterior fue apoyado por un estudio de Hafez y col. y por los resultados prometedores en la cirugía conservadora de la nefrona.^48,50-52
Muchos artículos no apoyan esta división y proponen diferentes cortes entre los estadios T1 y T2, la mayoría alrededor de los 5 cm.^47,48,53-58 Ficarra y col., en una serie bicéntrica, demostraron no sólo que los 5.5 cm son el corte ideal, sino que los 7 cm no tienen significado pronóstico según el análisis multivariado. Como comentó Novick, estos datos proveen un importante motivo para una redefinición del actual sistema TNM.^58,59
Los neoplasmas con afectación de la cápsula renal (que afectan la grasa perirrenal o la glándula suprarrenal) tienen peor pronóstico, con una supervivencia a los 5 y 10 años de 57% y 35%, respectivamente.¹ Algunos autores sugieren que los tumores que invaden la grasa renal podrían tener un comportamiento más agresivo por su más fácil acceso al sistema vascular.⁶⁰
La afectación adrenal ipsilateral se clasifica como estadio T3a, lo mismo que la invasión a la grasa perirrenal. Puede apreciarse en 1% a 5% de los pacientes con CCR²³ y puede asociarse con pronóstico aún peor que el considerado hasta el momento. Sandock y col. informaron que 5.3% de los pacientes con afectación adrenal ipsilateral fallecieron por progresión de la enfermedad en una mediana de tiempo de 7 meses.⁶¹ Sagalowsky y col. mostraron que 81% de los pacientes con afectación suprarrenal ipsilateral murieron por la enfermedad dentro de los 26 meses.⁶² Las recomendaciones TNM son para clasificar los pacientes con afectación suprarrenal como T3a sólo si esto es expresión de una contigüidad local y no de diseminación de la enfermedad.⁴⁵
Un estudio reciente de la UCLA muestra peor pronóstico para los tumores con invasión directa de la glándula suprarrenal (0% de supervivencia específica al cáncer a 5 años), que para los tumores con invasión de la grasa perirrenal (36% de supervivencia específica al cáncer a 5 años). Esto sugiere que aquellos tumores que invaden la glándula suprarrenal deberían ser considerados como tumores T4.⁶³
Los datos sugieren realizar adrenalectomía ipsilateral sólo en presencia de neoplasmas en el polo superior o grandes masas con afectación adrenal radiológicamente comprobada.^64,65
El CCR se extiende hacia la vena renal en 10% a 20% de los casos y hacia la vena cava inferior (T3b, T3c) en 4% a 10% de los casos. Es esperable que estas presentaciones predigan un resultado oncológico muy desfavorable. Sin embargo, series publicadas informan tasas de supervivencia específicas al cáncer a los 5 años de 47% a 68% si el trombo renal es removido completamente.^26,66-69 En varias series, el nivel del trombo (vena renal, vena cava o aurícula derecha) no parece afectar el pronóstico. Parecen ser más importantes como factores pronósticos la invasión de grasa perirrenal, el estado del nodo linfático o la invasión de la pared venosa por el trombo.^70-72 Ficarra y col. informaron que la implicancia del eje venoso es insignificante si no está asociada con factores pronósticos desfavorable.⁷³
Se demostró que la enfermedad más allá de la fascia de Gerota (T4) y la enfermedad nodal empeoran el pronóstico. La supervivencia a los 5 años de las dos categorías es de 16% a 28% para la enfermedad T4, y de 8% a 35% en el compromiso nodal.^1,9,74,75 El papel de la linfadenectomía aún no se determinó. Algunos autores mencionan tasas de supervivencia a los 5 años de 50% en enfermedad nodal tratada con linfadenectomía extensa,⁷⁶ mientras otros adjudican a la linfadenectomía una real ventaja en el pronóstico de 4% a 6%.⁷⁷
La enfermedad metastásica tiene pronóstico muy malo, con supervivencia a los 5 y 10 años de 5% a 10% y de 0 a 7% respectivamente.⁷⁸ La única opción terapéutica para estos pacientes es la combinación de nefrectomía citorreductiva radical e inmunoterapia (IL-2 o interferón), con una respuesta completa informada de 3% a 43% y respuesta parcial de 10% a 91%.⁷⁹
Los ensayos aleatorizados EORTC y SWONG mostraron demora en la progresión de la enfermedad (5 meses contra 3 meses) y mejor supervivencia (11 a 17 meses contra 7 a 8 meses) en pacientes con enfermedad metastásica tratada con terapias combinadas en relación con los tratados sólo con inmunoterapia.^80,81
La tabla IV muestra las probabilidades de supervivencia específica al cáncer en diferentes series para los estadios de la enfermedad.

Tipo histológico
La clasificación histológica más usada para el CCR es la de Heidelberg, que distingue entre carcinoma de células claras convencional (75% a 80%), papilar (10% a 15%), cromofóbo (5%), de conductos de Bellini (< 1%) y los no clasificados (5%).^82,83 El impacto pronóstico de los diferentes tipos histológicos es todavía controversial y difícil de demostrar. Gran parte de los casos corresponden a series anteriores que deberían ser reclasificadas.²³
Bonsib y col. mostraron tasas de supervivencia a los 5 años de 55% a 60% para el CCR claras convencional, de 80% a 90% para el papilar y de 90% para el cromófobo.⁸⁴ Moch y col., en una serie de 588 pacientes, no encontraron ninguna diferencia en el pronóstico entre el papilar y el convencional.⁸⁵ Cheville y col., por el contrario, en una serie mayor (2 385 pacientes), tras el análisis univariado mostraron tasas de supervivencia de 10 años de diferencia entre el CCR convencional contra el papilar y el cromófobo.⁸⁶
Los tumores de los conductos colectores de Bellini son raros pero muy agresivos, con 67% de los casos fallecidos a los 2 años del diagnóstico, y una mediana de supervivencia de 9 meses.^87,88
La diferenciación sarcomatoide, alguna vez reconocida como un subtipo diferente, se considera, de acuerdo con la clasificación de Heidelberg, como un componente que puede estar asociado a todos los tipos histológicos. Tiene impacto pronóstico negativo, una mediana de supervivencia de 9 meses y presentación metastásica en 77% de los casos. La figura 1 muestra cortes patológicos de los diferentes tipos histológicos (figura 1).

Figura 1. Carcinoma de células renales: a) de células claras; b) papilares, c) cromófobo.

Grado
Existen varios sistemas de gradación nuclear, pero ninguno de ellos está libre de problemas para ser reproducido o respecto de la variabilidad entre observadores.^9,89-92
El sistema de grados nucleares de Fuhrman⁹² es el más usado en Europa y América del Norte.⁹³ Es un sistema de cuatro niveles, basado en la morfología del núcleo y en la presencia del nucleolo. Varios artículos notifican la utilidad de este sistema para predecir la supervivencia específica al cáncer independientemente del estadio patológico.^{1,11,22,56,88} Su principal falla es su escasa capacidad para identificar diferentes resultados en las distintas categorías. En relación con las series de Fuhrman, la mayoría de los artículos publicados muestran una diferencia en la supervivencia específica al cáncer sólo confrontando algunas categorías, en particular tumores G1-2 contra G3-4,^12,94,95 G1 contra G2 contra G3-G4,¹¹ o G1-G2 contra G3 contra G4.^{22,56,73,86,96}
Esta variabilidad podría deberse a una moderada concordancia entre observadores, y a la migración de grado imputable a la fijación tisular subóptima.^93,97 Bretheau y col. informaron alta coincidencia entre diferentes patólogos en lo referido a grados nucleares. Todas las otras series publicadas no confirmaron estos datos, mencionan un acuerdo moderado entre observadores en sistemas de dos y cuatro niveles.^12,89,98
El papel del tipo histológico no está aún bien establecido. Los diferentes tipos pueden tener distintos pronósticos. Además, es difícil la comparación de grados entre los diferentes tipos histológicos. La UICC y la AJCC recomiendan asignar el grado nuclear sólo a los CCR convencional y papilar.^93,94 Desgraciadamente, la mayoría de los artículos publicados no subdividen sus pacientes en diferentes tipos histológicos. En la tabla V se resumen las series más importantes en la literatura.

Ploidía del ADN
Di Silverio y col.⁹⁹ informaron diferentes progresiones de tumores localizados de acuerdo con la ploidía del ADN y estratificaron los datos para diferentes tamaños de tumor. Abou-Rebyeh y col.¹⁰⁰ hallaron diferentes riesgos de progresión, de acuerdo con la ploidía tumoral, y estratificaron los datos por estadio del tumor, con diferencias extraordinarias (6% contra 92% para T1-T2 contra 100% para T3).
Morfometría nuclear
La morfometría nuclear fue propuesta como factor pronóstico por Carducci y col., quienes informaron correlación entre el espectro de elipticidad y la supervivencia sin recurrencia tras el análisis multivariado.¹⁰¹ Otras series encontraron correlación entre otros parámetros morfométricos y la supervivencia sin recurrencia, pero esta información no fue significativa en análisis multivariados.^102,103
Marcadores moleculares
Varios marcadores moleculares fueron señalados como predictores del pronóstico en el CCR. Desgraciadamente, la investigación aún no demostró un nivel de precisión lo suficientemente alto. El grupo de trabajo Nº 4 de la UICC y la AJCC asignaron la categoría III a la mayoría de los marcadores moleculares. Por ejemplo, la proliferación (fracción de fase S, PCNA), marcadores de apoptosis (p53, bcl-2, p21), factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular, angiogénesis, factores de respuesta del huésped, genes de supresión tumoral, factores de resistencia, citoquinas y anormalidades citogenéticas.
Los únicos marcadores moleculares que pertenecen a la categoría II son AgNORs y Ki67. Estudios recientes apoyan su valor pronóstico en análisis multivariados.^30,103-105
Nomogramas
Para mejorar el poder predictivo de cada factor pronóstico, varios investigadores de los principales centros urológicos estaadounidenses trataron de combinarlos en sistemas integrados.
Catan y col., del Sloan-Kettering Cancer Center, desarrollaron un nomograma para predecir la probabilidad de recurrencia luego de la cirugía en 601 pacientes con CCR no metastásico tratados quirúrgicamente. Para ello, utilizaron los siguientes factores: síntomas al momento de la presentación (ausentes, locales o sistémicos), histología del tumor, tamaño tumoral y estadio TNM de 1997. El grado nuclear fue excluido porque su papel en los diferentes tipos histológicos no fue bien establecido.¹⁰⁶
Zisman, Pantuck y col., de la UCLA, desarrollaron un nomograma (UCLA Integrated Staging System [UISS]) en 661 pacientes de todos los estadios utilizando el estado general ECOG, el estadio TNM y el grado nuclear de Fuhrman. Se distinguieron cinco grupos con diferentes tasas de supervivencia específica al cáncer.^107,108 Según los autores, este sistema debería proveer información adicional en comparación con la brindada por el TNM. Otro sistema de puntuación fue creado por la misma institución a partir de 173 pacientes con metástasis tratados con nefrectomía radical e IL-2, para predecir la supervivencia específica al cáncer. Con este objeto, se consideraron los siguientes elementos: estado nodal, síntomas constitucionales, localización de las metástasis, histología sarcomatoide y niveles TSH.^109,110
Frank y col., de la Clínica Mayo, proyectaron un modelo de predicción de supervivencia específica al cáncer como un sistema de puntuación en 1 801 pacientes tratados con nefrectomía radical para CCR claras convencional, utilizando estadio TNM, tamaño, grado y necrosis (SSIGN).⁵⁶
La aplicación rutinaria de estos modelos predictivos será posible sólo después de validaciones externas multicéntricas.
Conclusion
Los factores pronósticos clínicos y patológicos se analizaron en detalle. Los más importantes son los patológicos. Algunos elementos clínicos como el estado de rendimiento según la ECOG o la modalidad de presentación pueden ayudar al médico a distinguir aquellos pacientes que merecen atención particular en el tratamiento o el seguimiento. La investigación en el campo de los marcadores moleculares está en crecimiento, pero hasta hoy sólo se publicaron resultados prometedores. El más reciente avance en el campo de los factores pronósticos es la creación de sistemas integrados que podrían mejorar la precisión de la predicción en el pronóstico.
Los autores no manifiestan conflictos.

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