SINDROME PLURIMETABOLICA: UMA CONSEQUÊNCIA ENDOCRINO-METABOLICA EM MENINAS COM PUBARCA PRECOCE

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Introdução
A PP é uma forma comum de precocidade sexual, ocorrendo geralmente entre seis a sete anos de idade e mais comumente no sexo feminino.^1-3 A adrenarca precoce (AP) é a etiologia mais comum da PP e tem sido atribuída à maturação precoce da zona reticular do córtex adrenal, visto que os androgênios adrenais alcançam níveis normalmente encontrados no início da puberdade. Outra causa seria uma maior sensibilidade dos folículos pilosos sexuais aos níveis normais dos androgênios.⁴
As demais causas de PP, como puberdade precoce central, hiperplasia adrenal congênita não clássica (HACNC) e tumores produtores de androgênios, podem causar conseqüências sérias, tais como estatura final baixa e virilização, sendo geralmente necessária terapia específica.^3,5,6 Em contraste, a PP devido à AP tem sido considerada uma variante normal do desenvolvimento puberal porque não repercute negativamente no início da puberdade, na progressão da puberdade e na altura adulta final. Assim, não requer uma forma especial de tratamento, mas apenas observação clínica e orientação aos familiares.^3,6,7
Entretanto, nos últimos anos, vários estudos têm demonstrado que a PP também pode resultar em conseqüências futuras importantes, como a síndrome plurimetabólica (SPM) e a síndrome dos ovários policísticos (SOP), que freqüentemente estão associadas à obesidade e a hiperinsulinemia.^8,9 Nosso estudo tem como objetivo descrever a presença dos fatores associados à SPM em meninas com PP, mesmo antes do início do desenvolvimento puberal completo.
Casuística e métodos
Foi realizado levantamento retrospectivo de 101 prontuários. A PP foi definida como aparecimento de pêlos pubianos antes da idade limite normal, ou seja, 8 e 9 anos nas meninas e meninos, respectivamente. Selecionamos somente meninas com diagnóstico de AP e avaliação do perfil da insulina (n = 45). Foram excluídos os casos com desenvolvimento mamário (mamas ≥ Tanner II) ou com PP atípica (presença de sinais de virilização, aceleração da velocidade de crescimento ou avanço da idade óssea: IO ≥ 2SD). O diagnóstico de HACNC foi excluído pelo valor normal da 17-hidroxiprogesterona (17OHP ≤ 1 500 ng/dl) após o teste de estímulo rápido com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), realizado sempre que a 17OHP basal era ≥ 100 ng/dl ou na presença de PP atípica.^10-12 Também excluímos os casos com tumor adrenal, puberdade precoce central e história de administração e/ou ingestão acidental de esteróides sexuais.
Na história clínica, foram obtidos os dados referentes ao peso ao nascimento, história do parto e história familiar da SPM em parentes de primeiro grau. O peso ao nascer ≤ 2 500 gramas foi considerado como BP ao nascer, sendo excluídos os casos de prematuridade. Todos os pacientes foram avaliados quanto ao estádio puberal de Tanner, estatura e peso. Foi realizado RX de mãos e punhos para análise da IO segundo os critérios de Greulich and Pyle. A presença de acantose nigricans foi avaliada clinicamente. O índice de massa corporal (IMC = kg/m²) foi calculado e empregamos a definição estatística do IMC ajustada para idade e sexo do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2000. Foi considerado como obesidade o IMC ≥ 95º percentil e como sobrepeso o IMC > 85º, mas < 95º percentil.¹³ A pressão arterial sistólica e diastólica (PAS e PAD) foram medidas através do método tradicional com manguito de tamanho apropriado para a idade. Consideramos como PA anormal aquela ≥ 85º, predominando o maior percentil entre PAS e PAD, avaliada através do gráfico para sexo e percentil estatural. A PA anormal foi classificada como pressão normal limítrofe (90º ≤ PA < 95º) e hipertensão arterial (HA ≥ 95º).¹⁴
Os níveis séricos de globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG), proteína ligadora 1 do fator de crescimento semelhante a insulina (IGFBP-1), testosterona total (T), sulfato de dehidro-epiandrosterona (SDHEA), androstenediona (A), insulina (I), glicose (G), colesterol total (CT), triglicerídeo (TG), lipoproteínas de alta e baixa densidade (HDL e LDL) foram medidos após 12 horas de jejum e dieta livre. Calculamos a taxa de jejum da G/I como índice de RI, sendo considerado sugestivo de RI quando < 7.0.⁹ O perfil lipídico foi avaliado em apenas 26 casos, sendo considerado alterado os valores acima dos limites da normalidade segundo National Cholesterol Education Program.¹⁵ Foram realizados os métodos PAP enzimático colorimétrico automatizado para a dosagem de G, CT, TG, HDL e LDL; Immulite para as dosagens do SDHEA e SHBG; Radioimunoensaio para as dosagens da T, A, 17OHP e I; e Imunoradiométrico para a dosagem de IGFBP-1. Os valores dos coeficientes intra e inter-ensaio foram de 7.6% e 15% para o SDHEA; 7.4% e 7.7% para a T; 4.3% e 4.7% para A; 3.0 e 8.0% para a SHBG; 4.6% e 6.0% para a IGFBP-1; e 8.4% e 10% para a I, respectivamente.
A ultra-sonografia pélvica foi avaliada sempre por VCGS. Foram calculados os volume uterino (VU) e ovariano (VO) pela fórmula do elipsóide, sendo considerados aumentados para o estádio pré-puberal quando VU ≥ 4 cm³ e VO ≥ 2 cm³. A estrutura ovariana (EO) foi dividida em 5 classes: homogênea (até 3 cistos < 9 mm), microcística (4-10 cistos), multicística (+10 cistos com estroma normal), policística (+10 cistos com estroma hiperecogênico) e folicular ( cisto > 9 mm). Em somente três casos o ovário não foi visualizado por problemas técnicos. Os critérios de normalidade para os volumes uterino e ovariano e a classificação da EO foram baseados em estudo prévio com 140 meninas pré e pós-puberais normais.¹⁶
Trata-se de um estudo descritivo, analítico e de corte transversal. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUPE. Foi solicitado aos pais e/ou responsáveis o consentimento por escrito, após informação prévia, para a inclusão das crianças no estudo. Para a análise estatística das variáveis numéricas foram realizados os testes t de Student ou Wilcoxon. Para as variáveis categóricas foi utilizado o teste não-paramétrico Qui-quadrado (χ²), procedendo-se à correção de Yates nos casos indicados. A correlação linear simples de Sperman foi usada para descrever a associação entre duas varáveis. Para as variáveis que apresentaram p < 0.05, a regressão linear múltipla (forward, stepwise ou backward) foi realizada para identificar os modelos que melhor descrevem as variações nos níveis da insulina e IMC. Os resultados foram expressos em média ± SD, e o valor de p < 0.05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
As 45 meninas com PP tinham idade média de 7.2 ± 1.4 ano. 73% dos casos encontravam-se no estádio de Tanner II e os demais nos estádios III e IV. Em 60% da amostra foi observado excesso de peso, sendo que 16 meninas eram obesas e 11 com sobre-pesos. Foi observada história familiar positiva para SPM em 21 casos (47%), sendo mais freqüente o relato de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), SOP e obesidade. O relato de baixo peso ao nascer ocorreu em 15%. A acantose foi encontrada em 36%, sendo 11 obesos, 4 sobre-pesos e apenas 1 caso com peso normal. A PA foi anormal em 16%, sendo 5 casos com pressão normal limítrofe e 2 compatíveis com HA.
A estrutura ovariana mais comum foi a microcística (55%), seguida da homogênea (31%), multicística (5%), policística (5%) e folicular (4%). O volume ovariano estava aumentado para a faixa etária em 16% dos casos, enquanto todas as meninas apresentavam volume uterino normal.
O perfil lipídico foi alterado em 77% das vezes. O HDL foi baixo em 8 casos, enquanto foram elevados os níveis de CT em 15, LDL em 13 e TG em 5 casos. Os níveis de glicose estavam dentro dos limites normais em todos os casos, mas em 36% a relação G/I foi compatível com RI (n = 16).

Figura 1. Os níveis de insulina e triglicerídeo foram significativamente maiores nas meninas com PP e resistência à insulina (RI) do que nas sem RI (nRI), enquanto os níveis de IGFBP-1 e HDL-colesterol foram significativamente menores.

Os níveis de insulina e TG foram significativamente maiores no grupo RI do que ñRI, enquanto a glicose apresentou significância limítrofe. A relação G/I e os níveis de IGFBP-1, HDL e LDL foram menores no grupo RI (figura 1). O grupo RI mostrou maior percentual de hipertrigliceridemia e de HDL baixo, mas menor percentual de LDL elevado. Não houve diferença entre os dois grupos em relação ao IMC, androgênios e às demais variáveis estudadas (tabela 1).
Tabela 1A insulina se correlacionou positivamente com os TG, PAS, PAD e G, mas negativamente com SHBG. O IMC mostrou correlação negativa com a SHBG e positiva com a PAS e a PAD. Na análise multivariada, o TG (r² = 0.52, p = 0.019) mostrou ser dependente da I e a SHBG (r² = 0.42, p < 0.0001) do IMC (tabela 2).

Discussão
Alguns autores sugerem que a PP devido à adrenarca precoce em certas crianças deve ser adicionada a lista de características clínicas da "SPM" –uma constelação de achados associados à RI.^9,17,18 Entre esses achados estão obesidade central, acantose nigricans, DM2, HA, dislipidemia e SOP. Neste estudo, 36% das meninas com PP tinham a taxa G/I sugestiva de RI. Além disso, o achado comum de excesso de peso, dislipidemia, acantose e ovários microcísticos suportam essa hipótese.
A obesidade vem sendo considerada como um grande problema da saúde pública do mundo contemporâneo. Há dados referindo obesidade em 1/3 da população brasileira, entretanto as taxas não param de crescer em proporções epidêmicas nas últimas décadas e desafiar as recomendações das organizações de saúde. No inquérito Pesquisa Nacional sobre Demografia e Saúde realizado no Brasil em 1996 a prevalência de sobrepeso na infância foi de 4.9%.¹⁹ No Brasil, estima-se que atualmente cerca de 15% das crianças e adolescentes são obesos.²⁰ Entretanto, temos descrito uma prevalência de obesidade na PP duas vezes maior do que o estimado na população pediátrica brasileira.²¹ Neste estudo, mais da metade dos casos de PP apresentava excesso de peso, sendo que 36% eram obesos.
A acantose nigricans –lesão dermatológica considerada indicadora da severidade da RI– foi observado em mais de um terço dos casos analisados, a maioria de obesos.²² Em outro estudo, demonstramos que a presença de obesidade, acantose nigricans e RI são relativamente comuns na PP apesar do hiperandrogenismo adrenal não ter um efeito adverso sobre a sensibilidade à insulina na infância.²³ Dados semelhantes têm sido descritos por outros autores. Di Martino-Nardi refere que muitas meninas de origem africano-americana e caribenho-hispânica com PP são freqüentemente obesas e com marcante hiperandrogenismo, sinais que se correlacionam com o grau de RI.⁹ Em contraste, Ibañez e cols descrevem que meninas e adolescentes com história de PP apresentam hiperinsulinemia, mas com IMC similar aos controles do mesmo estádio puberal e dentro da variação normal.⁸ Embora a alteração dos níveis de insulina e da sensibilidade à insulina pareça ocorrer independentemente da obesidade, os dois fatores parecem ser sinérgicos.^23,24
Temos descrito o aumento significativo do IMC durante o follow-up de meninas com PP,²¹ o que está de acordo com os dados de Miller e cols que relatam correlação significativa entre o aumento do IMC do início do quadro de PP com o IMC pós-puberal.²⁵ É importante ressaltar que crianças e adolescentes obesos serão adultos obesos em potencial.²⁶ A persistência da obesidade através da vida é possivelmente um dos principais fatores relacionados com a morbidade prematura e a mortalidade no adulto.²⁷ Entretanto, devemos lembrar que o risco está aumentado mesmo que o indivíduo não permaneça obeso na vida adulta. Também é importante chamar a atenção de que as repercussões psicológicas e sociais causadas pelo estigma da obesidade podem ser especialmente graves nessa idade, pois a personalidade ainda está se estruturando.²⁶
O excesso de peso na infância também está associado ao aumento do risco de doença cardiovascular (DCV) e dislipidemia na vida adulta.^26,28 A insulina é um hormônio aterogênico e constitui um fator de risco independente tanto para SPM quanto para DCV na vida adulta.²⁹ Neste estudo, em 16% dos casos foram observados níveis de pressão arterial anormal, que se correlacionaram com o grau de obesidade e com a hiperinsulinemia. Na maioria das vezes havia pelo menos uma alteração do perfil lipídico. O aumento dos níveis de colesterol e LDL foram comuns, o que poderia ser explicado pelos maus hábitos alimentares e sedentarismo da sociedade atual, já que não se correlacionou nem com o IMC e nem com os níveis de insulina. Mas, o achado mais relevante foi à presença de hipertrigliceridemia e HDL baixo no grupo com RI, que são alterações típicas da SPM. Além disso, houve correlação positiva do TG com a insulina. Outros autores têm descrito que em meninas com PP, a hiperinsulinemia e os distúrbios lipídicos podem ser detectadas em período pré-puberal e através de todos os estádios de desenvolvimento puberal, quando estão associados com síntese exagerada de androgênios ovarianos.^8,10,30
Estudos demográficos preliminares mostram que as mulheres caribenho-hispânicas têm duas vezes mais SOP, uma forma de hiperandrogenismo ovariano funcional, do que as africano-americanas.³¹ Entretanto, a PP é comum em meninas africano-americanas³² e o follow-up pós-puberal dessas meninas tem revelado uma prevalência maior que dez vezes de SOP.³³ Adicionalmente, a presença de fatores ambientais como a obesidade na infância também pode estar relacionada ao desenvolvimento da SOP.¹⁷ Esta associação entre PP e SOP tem sido descrita mesmo em pacientes não-obesas e parece estar relacionada ao grau de hiperandrogenismo. Em estudos prévios, descrevemos que meninas com PP e ovários microcísticos eram menos obesas do que as com ovários homogêneos, embora com um maior grau de hiperandrogenismo e níveis mais elevados de IGFBP-3, que tem sido considerado como fator preditivo negativo da sensibilidade à insulina durante a puberdade.^34,35 Geralmente a evolução para a SOP ocorre durante o desenvolvimento puberal, principalmente naquelas meninas com predisposição genética. Nesta casuística, a presença de história familiar de SOP foi um achado comum.
Todos esses dados reforçam a hipótese de que meninas com PP e mulheres com SOP apresentam similaridades, em especial o hiperandrogenismo, a obesidade e a RI. Dunaif demonstrou que a obesidade andróide e o hiperandrogenismo são associados independentemente à resistência periférica à insulina, embora, o mecanismo fisiopatológico responsável por essas associações ainda precise ser estabelecido. O mecanismo molecular pelo qual ocorre a RI na SOP está relacionado a fosforilação excessiva da serina no receptor de insulina. Segundo o autor, um fator extrínsico ao receptor de insulina irá dar origem a esta anormalidade, que teria como efeito à modulação da enzima P450c17, que é uma importante enzima regulatória da biossíntese dos andrógenos adrenais e ovarianos.³⁶ A insulina e o fator de crescimento I semelhante à insulina (IGF-I) são capazes de estimular a produção de androgênios pelas células da teca e intersticial dos ovários assim como aumentar a esteroidogênese e a responsividade ao ACTH de células adrenocorticais humanas em cultura.^37,38 Adicionalmente, tem sido demonstrado que em adolescentes e mulheres com SOP a diminuição dos níveis de insulina através de agentes sensibilizadores da insulina reduz os níveis séricos dos androgênios, aumenta a concentração da SHBG e restaura a ovulação e os ciclos menstruais, provavelmente através da redução da atividade da P450c17 ovariana.^39,40
A hiperinsulinemia é usualmente acompanhada pela diminuição dos níveis da SHBG e da IGFBP-1 em mulheres com SOP^41,42,44 e em meninas pré e pós-puberais com PP,⁴³ embora na PP esses achados não sejam unânimes.⁴⁵ Neste estudo, os níveis da IGFBP-1 foram menores no grupo com RI enquanto a SHBG se correlacionou com o IMC. Previamente, temos demonstrado que o peso corporal e a insulina têm um papel sinérgico na regulação tanto dos níveis da SHBG quanto da IGFBP-1, sugerindo que ambos podem ser sutis marcadores da RI na PP.⁴⁶ Em crianças com PP,^43,48 adolescentes com hiperandrogenismo⁴⁷ e crianças obesas⁴⁹ tem sido descrita uma forte correlação entre insulina e SHBG. Em geral, é aceito que a síntese da SHBG seja principalmente regulada pelos níveis dos androgênios.⁵⁰ Entretanto, na PP, a redução dos níveis da SHBG parece se correlacionar mais com o peso corporal do que com a testosterona, a dihidrotestosterona e os androgênios adrenais,^48,51 mas o 3α-androstenediol glucoronídeo também pode ser responsável pela regulação da síntese da SHBG na infância.⁵¹
Em meninas, a presença de pubarca precoce, hiperinsulinemia, baixos níveis de IGFBP-1, dislipidemia, disfunção ovulatória e hiperandrogenismo –e algumas combinações desses– têm sido relatados para redução do crescimento fetal, indicando que esses achados podem ter, pelo menos em parte, uma origem pré-natal.⁵² Parece existir associação entre retardo de crescimento intra-uterino e RI em adultos com DM2.⁵³ Ibañez e cols têm descrito tanto hiperinsulinemia quanto maior freqüência de BP ao nascer em meninas com história de PP.^8,54 Di Martino-Nardi acredita que tanto o BP ao nascer quanto à obesidade contribuem para a redução da sensibilidade à insulina e o hiperandrogenismo em meninas africano-americanas e caribenho-hispânicas com PP.⁹ Não temos encontrado maior prevalência de BP ao nascer na PP em relação à população pediátrica brasileira e nem correlação entre o peso ao nascer com o IMC.²¹ Acreditamos que parte dessas discrepâncias nos diferentes estudos possa ser atribuída às diferenças étnicas das populações estudadas.
O mecanismo que interliga PP, obesidade, hiperinsulinemia e hiperandrogenismo ovariano permanece enigmático. Vários achados típicos da SPM já estão presentes em meninas com PP desde a infância, suportando o conceito de que a SPM possa ser uma conseqüência endócrino-metabólica futura nessas meninas. Então, concordamos que a PP deva ser adicionada à lista de características clínicas da SPM. Adicionalmente, como as anormalidades aterogênicas começam ainda na infância devemos ficar atentos para uma maior incidência de DM2 e DCV na vida adulta. Neste contexto, percebemos que é preciso valorizar o impacto desses achados na infância, pois é possível, através de uma abordagem precoce, prevenir comorbidades e melhorar a qualidade de vida. Em especial, devemos estimular a mudança de estilo de vida com hábitos alimentares saudáveis e estímulo para a prática de exercícios físicos, com intuito de manter o peso e o perfil metabólico normais, até que outras medidas preventivas sejam identificadas.
Los autores no manifiestan conflictos.

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