RELEVANCIA DE LA HIPERTIROTROFINEMIA NEONATAL EN LOS EMBARAZOS CON DIABETES GESTACIONAL

Conclusión breve
La concentración elevada de tirotrofina en sangre de cordón puede identificar recién nacidos de alto riesgo con morbilidad perinatal aumentada, en embarazos con diabetes mellitus gestacional.

Resumen

La determinación de la concentración de tirotrofina (TSH) en sangre de cordón umbilical es uno de los métodos de detección establecidos para el hipotiroidismo congénito. Los resultados falsos positivos son frecuentes, pero queda aún por conocerse una parte muy importante de las consecuencias de estos hallazgos. En la bibliografía, la hipertirotrofinemia neonatal transitoria se encuentra asociada al estrés intraparto que comprende la presencia y la duración del trabajo de parto, la presentación fetal y la vía del parto, la presencia de líquido meconial, circular de cordón, acidosis fetal y bajo puntaje de Apgar; así como a las condiciones preparto que pueden resultar en hipoxemia fetal y acidosis, retraso del crecimiento intrauterino y en preeclampsia. En la diabetes mellitus gestacional (DMG), aproximadamente 7% de los neonatos eutiroideos presentan hipertirotrofinemia transitoria. La incidencia de la hipertirotrofinemia en las mujeres con DMG se correlaciona con el nivel de intolerancia a la glucosa, pero no con el grado de control glucémico. Asimismo, los niños con hipertirotrofinemia presentan un aumento en la morbilidad que comprende bajo puntaje de Apgar en el primer minuto, parto traumático, ictericia que requiere tratamiento, sepsis, complicaciones respiratorias y neurológicas, todo esto aun después de corregir algunos factores que podrían inducir a confusión como cantidad de partos, vía del parto y sexo del niño. La hipertirotrofinemia neonatal probablemente representa una respuesta neuroendocrina fetal aguda y aguda crónica al estrés intrauterino y podría ayudar a identificar un grupo de niños de alto riesgo para su posterior evaluación y control.

Palabras clave
Diabetes mellitus gestacional, complicaciones neonatales, sangre de cordón, tirotrofina

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Especialidades

Principal: Endocrinología y Metabolismo, Obstetricia y Ginecología,

Relacionadas: Diagnóstico por Laboratorio, Medicina Interna, Medicina Reproductiva,

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Prof. Terence Lao. Department of Obstetrics & Gynaecology, Queen Mary Hospital, 102 Pokfulam Road, Hong Kong SAR, China. Lao, Terence

THE SIGNIFICANCE OF NEONATAL HYPERTHYROTROPINEMIA IN GESTATIONAL DIABETIC PREGNANCIES

Abstract
Measurement of thyrotropin (TSH) concentration in umbilical cord blood is one of the established screening methods for congenital hypothyroidism. False positive results are not uncommon, but the implications of this finding remain largely unknown. In the literature, transient neonatal hyperthyrotropinaemia has been associated with both intrapartum stress that includes the presence and duration of labour, the fetal presentation and mode of delivery, meconium stained liquor, nuchal cord, fetal acidaemia and low Apgar score; as well as antepartum conditions that can result in fetal hypoxaemia and acidaemia such as fetal growth restriction and pre-eclampsia. In gestational diabetes mellitus (GDM), about 7% of the euthyroid newborns have transient hyperthyrotropinaemia. The incidence of hyperthyrotropinaemia correlates with the degree of glucose intolerance, but not with the degree of glycaemic control amongst women with GDM. Furthermore, the hyperthyrotropinaemic infants have increased morbidity that includes low first minute Apgar score, birth trauma, jaundice requiring treatment, sepsis, respiratory and neurological complications, even after adjusting for confounding factors such as maternal parity, mode of delivery, and infant gender. Neonatal hyperthyrotropinaemia probably represents a neuroendocrine response of the fetus to acute and acute on chronic in-utero stress, and may help to identify a group of high-risk infants for further assessment and monitoring.

Key words
Gestational diabetes mellitus, neonatal complications, cord blood, thyrotropin

RELEVANCIA DE LA HIPERTIROTROFINEMIA NEONATAL EN LOS EMBARAZOS CON DIABETES GESTACIONAL

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción
La determinación de la concentración de tirotrofina (TSH) en sangre de cordón umbilical realizada en el momento del nacimiento para la detección del hipotiroidismo congénito ya se estableció como prueba de rutina.^1-4 Sin embargo, frecuentemente se encuentran resultados falsos positivos debido a la hipertirotrofinemia neonatal transitoria secundaria en numerosas situaciones intraparto tales como el inicio del trabajo de parto,⁵ la duración del segundo período del trabajo de parto,⁶ circular de cordón,⁷ la presencia de líquido meconial,^6-7 el parto vaginal⁸ y el parto vaginal con presentación de nalgas.⁹ El estrés debido al trabajo de parto y al parto vaginal es por lo tanto una causa importante de los niveles elevados de tirotrofina, y esto se hace extensivo también a la situación de los nacimientos pretérmino.¹⁰ Uno de los mecanismos identificados en la hipertirotrofinemia neonatal son la hipoxemia fetal y la acidosis. Esto puede ocurrir intraútero y antes del comienzo del trabajo de parto, como en los casos de fetos con retraso del crecimiento,¹¹ así como durante el trabajo de parto,¹² y en asociación con un bajo puntaje de Apgar.¹³ Además del retraso del crecimiento fetal,¹¹ hay otras patologías prenatales que pueden producir hipoxemia intraútero y que se asociaron con este fenómeno, como preeclampsia,¹⁴ diabetes mellitus gestacional (DMG)^14-15 y enfermedades maternas.¹⁴ En el caso de la DMG se demostró que la hipertirotrofinemia neonatal transitoria se asocia con complicaciones perinatales y morbilidad neonatal.

La hipertirotrofinemia neonatal en niños de madres con diabetes gestacional
En embarazos únicos complicados por DMG tratada con dieta en mujeres sin antecedentes de enfermedad tiroidea, se halló un aumento en la frecuencia de hipertirotrofinemia neonatal transitoria, a pesar del incremento significativo en la incidencia de cesáreas en el grupo de DMG.¹⁵ En este ensayo retrospectivo, la hipertirotrofinemia, definida como la concentración de TSH en sangre de cordón > 16 mUI/l (valores de referencia de laboratorio), se encontró en el 7.2% de los embarazos con DMG contra 2.1% en el grupo control (p < 0.001). No hubo diferencias en el peso al nacer, en la edad gestacional, en la TSH ni en las concentraciones de tiroxina libre (fT4) entre los neonatos con hipertirotrofinemia de madres con DMG y el grupo control. Sin embargo, se observó un incremento progresivo en la concentración de TSH neonatal con aumento en la gravedad de la intolerancia a la glucosa, lo cual se vio asociado también con un aumento similar en la incidencia de un bajo puntaje de Apgar en el primer minuto y en el quinto minuto de vida. Asimismo, la concentración de TSH se correlacionó con el valor de la glucemia a las 2 horas en la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) (rho = 0.0948, p = 0.029) y con el puntaje de Apgar a los 5 minutos (rho = -0.1197, p = 0.009). La falta de correlación entre las concentraciones de TSH y fT4, con los valores de fT4 dentro de parámetros normales en los neonatos hipertirotrofinémicos sugirió que la hipertirotrofinemia no se debía al hipotiroidismo congénito. Como las concentraciones de TSH y la hipertirotrofinemia neonatal transitoria fueron similares entre el grupo de DMG y el grupo control, la hipertirotrofinemia probablemente representó una respuesta al estrés por hipoxia fetal al aumentar su valor a medida que aumentaba la intolerancia a la glucosa, más que una respuesta a la DMG per se.
Dentro del grupo de DMG, las características maternas similares, los valores de PTOG, el tipo de parto y la evolución del niño entre los embarazos con TSH normal y con TSH elevada sugirieron que estos parámetros no eran lo suficientemente sensibles para identificar aquellos embarazos con cambios significativos, aunque subclínicos en el entorno fetal, porque los recién nacidos hipertirotrofinémicos tenían mayor incidencia (p = 0.017) de ictericia neonatal. Debido a que la ictericia neonatal en esta situación se atribuye al aumento del hematocrito y de la hemoglobina neonatales, los cuales son a su vez secundarios a la hipoxia crónica intraútero de estos fetos,^16-18 es probable que la concentración elevada de TSH permita identificar un subgrupo de niños recién nacidos que fueron sometidos a un aumento del estrés hipóxico intraútero.
En un estudio extendido de 1 578 embarazos únicos complicados por DMG tratada con dieta y seguidos en forma similar,¹⁹ la incidencia de la hipertirotrofinemia fue del 6.5%, aun si se considera que hubo más partos instrumentales y menos cesáreas en este grupo de niños. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en las características maternas o en los niveles de intolerancia a la glucosa, y el control glucémico fue similar, excepto por el último resultado de la hemoglobina glucosilada, que fue significativamente menor en el grupo hipertirotrofinémico. Una vez analizadas las complicaciones perinatales, se encontraron diferencias significativas en la incidencia de un puntaje bajo de Apgar al primer minuto, parto traumático, ictericia neonatal que requiere tratamiento, sepsis neonatal, complicaciones respiratorias y la morbilidad perinatal total. Luego de corregir por los factores de confusión tales como cantidad de partos, parto instrumental, cesárea y sexo del bebé, la hipertirotrofinemia neonatal se mantuvo asociada en forma significativa con un puntaje de Apgar bajo al primer minuto (OR 3.31, IC95% 1.78-6.16), parto traumático (OR 3.44, IC95% 1.11-10.69), ictericia neonatal que requiere tratamiento (OR 2.08, IC95% 1.30-3.32), sepsis neonatal (OR 2.34, IC95% 1.24-4.42), complicaciones respiratorias (OR 3.45, IC95% 1.37-8.70), complicaciones neurológicas (OR 8.01, IC95% 1.9133.60) y morbilidad perinatal total (OR 2.41, IC95% 1.58-3.67). Estos hallazgos confirman, por lo tanto, la asociación entre hipertirotrofinemia neonatal y morbilidad perinatal, y sugieren que la concentración elevada de TSH en sangre de cordón identifica los recién nacidos de alto riesgo con morbilidad aumentada en embarazos con DMG.
Consecuencias de la hipertirotrofinemia neonatal en la diabetes mellitus gestacional
La hipertirotrofinemia neonatal en la DMG es probablemente consecuencia de más de un mecanismo, ya que la asociación con la morbilidad perinatal comprende procesos tanto agudos como crónicos. Un mecanismo posible es la hiperestimulación simpática del feto en respuesta al estrés fetal intrauterino agudo y crónico, ya que se observó una correlación positiva entre la TSH y las concentraciones de noradrenalina en sangre de cordón.²⁰ Se cree que la noradrenalina tiene una influencia estimulante sobre la secreción de TSH en el eje hipófiso-tiroideo. En los casos de diabetes materna se halló un aumento en las concentraciones de adrenalina y noradrenalina en sangre de cordón de los niños de mujeres tratadas con insulina, en comparación con los hijos de mujeres no diabéticas.²¹ El aumento en las concentraciones fetales de adrenalina y noradrenalina probablemente refleje la hipoxia crónica intrauterina, ya que la acidosis y la hiperlactacidemia halladas por medio de la cordocentesis se correlacionan con la p0₂ en la sangre de fetos de mujeres insulinodependientes en el tercer trimestre.²² Asimismo, estos niños también mostraron indicios de insuficiencia medular suprarrenal, la cual se manifestó como una disminución paradójica en la excreción urinaria de noradrenalina luego de la hipoglucemia, así como también fue menor la excreción de las restantes catecolaminas urinarias en comparación con los niños del grupo control durante la primera semana de vida.²³ Los hallazgos de este último estudio implican que la capacidad fetal para responder a un mayor grado de estrés agudo o agudo crónico, especialmente durante el período intraparto, podría estar comprometida, lo cual predispone a los recién nacidos a diversas complicaciones perinatales. Otro mecanismo es un efecto directo de la diabetes materna, que puede afectar la secreción fetal de triyodotironina (T3) y la conversión de T4 a T3.²⁴ La acidosis metabólica debida a cetoacidosis diabética en lactantes y niños se asocia con un descenso de T4, T3 y fT4.²⁵ En ratas con diabetes inducida por estreptozocina, el nivel hormonal tiroideo fetal se vio afectado gravemente con una reducción en la concentración total extratiroidea de T4 y T3 a un tercio del valor normal; mientras que el límite inferior cerebral de T3 mejoró exclusivamente con el adecuado tratamiento materno con insulina.²⁶ Estos hallazgos sugieren la posibilidad de una disponibilidad disminuida de los depósitos intracelulares de energía en los fetos, producto de un embarazo diabético, como se demuestra en el descenso de las concentraciones tisulares de T3 y T4 hallado en ratas.²⁶ Esta bien podría ser una de las explicaciones para los efectos adversos de la diabetes materna sobre la función neurológica normal en niños en edad escolar.²⁷
Un tercer mecanismo posible es el aumento de la perfusión cerebral diferencial y la subperfusión de la glándula tiroidea en respuesta a la hipoxia intrauterina, que en determinado momento produce una disminución de T4 y un aumento en la producción de TSH, como en el caso de los fetos con bajo peso para la edad gestacional (BPEG). Aún faltan pruebas para sostener o refutar esta hipótesis en los fetos producto de un embarazo diabético. Sin embargo, a diferencia de los fetos con acidosis y BPEG, no hay una redistribución demostrable del fluido sanguíneo cerebral en estudios Doppler de la circulación fetal en embarazos diabéticos²⁸ y es poco probable que la redistribución del flujo sanguíneo tiroideo e hipofisiario cumpla un papel significativo en la hipertirotrofinemia en la DMG.
Conclusión
Las complicaciones perinatales asociadas a la hipertirotrofinemia neonatal incluyeron tanto las causas como las consecuencias de estrés agudo y crónico. Es poco probable que el factor subyacente haya sido el poco control glucémico, ya que el promedio del perfil glucídico, el nivel de HbA1c, y el percentilo de peso al nacimiento no fueron mayores en este grupo de embarazos. Podría especularse que la hipertirotrofinemia neonatal encontrada en los lactantes eutiroideos de embarazos con DMG representa una respuesta neuroendocrina al estrés por la DMG, y podría también reflejar los efectos de la programación fetal intrauterina en embarazos diabéticos con posibles efectos a largo plazo sobre el desarrollo neuropsicológico de los niños nacidos de embarazos con DMG.
Los autores no manifiestan conflictos.

Bibliografía del artículo

Walfish PG. Evaluation of three thyroid-function screening tests for detecting neonatal hypothyroidism. Lancet 1976; I:1208-1211.
Fisher DA, Dussault JH, Foley TP, et al. Screening for congenital hypothyroidism: results of screening one million North American infants. J Pediatr 1979; 94:700-705.
The New England Congenital Hypothyroidism Collaborative. Effects of neonatal screening for hypothyroidism: prevention of mental retardation by treatment before clinical manifestations. Lancet 1981; 2:1095-1098.
John R. Screening for congenital hypothyroidism. Ann Clin Biochem 1987; 24:1-12.
Franklin RC, Carpenter LM, O’Grady CM. Neonatal thyroid function: influence of perinatal factors. Arch Dis Child 1985; 60:141-144.
Wilker RE, Fleischman AR, Saenger P, et al. Thyroid hormone levels in diabetic mothers and their neonates. Am J Perinatol 1984; 1:259-262.
Lao TT. Neonatal thyrotrophin and mode of delivery [letter]. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97:863-864.
Miyamoto N, Tsuji M, Imataki T, et al. Influence of mode of delivery on fetal pituitary-thyroid axis. Acta Paediatr Jpn 1991; 33:363-368.
Lao TT, Li CY, Panesar NS. Transient neonatal hyperthyrotrophinaemia. Early Hum Dev 1992; 28:19-25.
Lao TT, Panesar NS. Neonatal thyrotrophin and mode of delivery. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96:1224-1227.
Lee SNN, Lao TT. Cord blood thyrotrophin and foetal presentation at delivery in singleton pregnancies. Gynecol Obstet Invest 1997; 43:94-97.
Cuestas RA. Thyroid function in healthy premature infants. J Pediatr 1978; 92:963-967.
Thorpe-Beeston JG, Nicolaides KH, Snijders RJM, et al. Thyroid function in small for gestational age fetuses. Obstet Gynecol 1991; 77:701-706.
Gemer O, Shenhav S, Segal S, et al. Thyroid hormone levels in cord blood of infants with academia at birth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 93:53-55.
Clemens PC, Neumann S. Thyroid test abnormalities in birth-traumatic injury: correlation with Apgar score. Am J Med 1988; 85:459-460.
Chan LY, Chiu PY, Lau TK. Cord blood thyroid-stimulating hormone level in high-risk pregnancies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 108:142-145.
Lao TT, Lee CP. Gestational diabetes mellitus and neonatal hyperthyrotropinemia. Gynecol Obstet Invest 2002; 53:135-9.
Carswell F, Kerr MM, Hutchinson JH. Congenital goitre and hypothyroidism produced by maternal ingestion of iodides. Lancet 1970; 659:1241-1243.
Hernandez JT, Hoffman L, Weavil S, et al. The effect of drug exposure on thyroid hormone levels of newborns. Biochem Med Metab Biol 1992; 48:255-262.
Fukuda S. Correlation between function of the pituitary-thyroid axis and metabolism of catecholamines by the fetus at delivery. Clin Endocrinol 1987; 27:331-338.
Artal R, Platt LD, Kammula RK, et al. Sympathoadrenal activity in infants of diabetic mothers. Am J Obstet Gynecol 1982; 142:436-439.
Bradley RJ, Brudenell JM, Nicolaides KH. Fetal acidosis and hyperlacticaemia diagnosed by cordocentesis in pregnancies complicated by maternal diabetes mellitus. Diabetic Med 1991; 8:464-468.
World Health Organization Expert Committee on Diabetes Mellitus: Technical Report Series, World Health Organization, Geneva, 1980; 646:8-12.
Widness JA, Susa JB, Garcia JF, et al. increased erythropoietism in infants born to diabetic mothers and in hyperinsulinaemic rhesus fetuses. J Clin Invest 1981; 67:637-642.
Mimouni F, Miodovnik M, Siddiqi TA, et al. Neonatal polycythemia in infants of insulin-dependent diabetic mothers. Obstet Gynecol 1986; 68:370-372.
Lao TT, Wong K-Y. Perinatal outcome in large-for-gestational-age infants. Is it influenced by gestational impaired glucose tolerance J Reprod Med 2002; 47:497-502.
Leung WC, Chan KKL, Lao TT. Neonatal hyperthyrotropinemia in gestational diabetes mellitus and perinatal complications. Neuroendocrinol 2004 (accepted).
Stern L, Ramos A, Leduc J. Urinary catecholamine excretion in infants of diabetic mothers. Pediatr 1968; 42:598-605.
Tahirovic HF. Thyroid hormone changes in infants and children with metabolic acidosis. J Endocrinol Invest 1991; 14:723-726.
Calvo R, Morreale-de-Escobar G, Escobar-del-Rey F, et al. Maternal nonthyroidal illness and fetal thyroid hormone status, as studied in the streptozotocin-induced diabetes mellitus rat model. Endocrinol 1997; 138:1159-1169.
Ornoy A, Ratzon N, Greenbaum C, et al. Neurobehaviour of school age children born to diabetic mothers. Arch Dis Child Fetal & Neonatal Edition 1998; 79:F94-F99.
Salvesen DR, Higueras MT, Mansur CA, et al. Placental and fetal Doppler velocimetry in pregnancies complicated by maternal diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:645-652.