MEMANTINA

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Introducción
La causa más frecuente de demencia es, probablemente, la enfermedad de Alzheimer (EA). Actualmente, se estima que en Europa, la demencia afecta a un 4% a 8% de la población por encima de los 65 años y que más del 10% de las personas de 65 años, y más del 34% de los mayores de 85 sufren demencia.^1,2 A medida que se incrementa la esperanza de vida, la incidencia de EA aumenta sustancialmente, las predicciones para Europa son de alrededor de 800 000 nuevos casos por año.^2,3
Existe una gran necesidad de desarrollar estrategias neuroprotectoras,^4,5 dado que un tratamiento que retrase el inicio de la enfermedad 5 años reduciría su costo en un 50%.⁵ Los inhibidores de la acetilcolinesterasa están aprobados para el tratamiento de la EA leve a moderada,⁶ no obstante, hasta hace poco no existía evidencia científica de un tratamiento efectivo para la fase avanzada de la enfermedad, y aún no existe evidencia clínica de tratamientos neuroprotectores.
La memantina es un antagonista no competitivo, de afinidad moderada a baja del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA).⁷ Este fármaco, se comercializa en Alemania desde 1982, inicialmente para el tratamiento del parkinsonismo, la espasticidad de causa central y periférica y el deterioro cognitivo.⁸ Los fármacos antagonistas del receptor NMDA tienen numerosas aplicaciones potencialmente terapéuticas.^9-11 La memantina, como antagonista glutamatérgico, tiene potencial capacidad neuroprotectora demostrada en estudios preclínicos y se haya actualmente aprobada para el tratamiento de la fases moderadas a grave de la EA, y está pendiente la aprobación de la FDA para el tratamiento de la fase leve a moderada. En este artículo revisamos ambos aspectos de la memantina, así como los mecanismos básicos implicados en la neurodegeneración glutamatérgica y el papel del glutamato en la cognición.
Papel neurofisiológico del glutamato y su implicación en la EA
Durante la última década, la investigación en la EA se centró en la denominada hipótesis colinérgica, dado que los pacientes con EA experimentan pérdida de neuronas, sinapsis y actividad colinérgica. No obstante, el papel del glutamato en la patogenia de la EA encuentra creciente aceptación en la comunidad científica.
El glutamato ejerce un papel crucial en numerosas funciones neurofisiológicas, es un neurotransmisor clave en la percepción primaria y en la cognición.¹² El efecto excitatorio del glutamato se ejerce a través de la activación de múltiples receptores metabotrópicos ligados a la proteína G¹³ y de tres receptores ionotrópicos: NMDA, acido kaínico y AMPA. Estos receptores ionotrópicos son canales iónicos activados por ligando permeables a diferentes cationes.¹⁴ El receptor NMDA se haya implicado en el proceso de aprendizaje al presentar varias características esenciales para generar la potenciación a largo plazo (PLP) y la plasticidad sináptica: 1) elevada permeabilidad a los iones Ca⁺², 2) bloqueo dependiente del voltaje por los iones Mg⁺² y 3) cinéticas de canal lento.
La investigación en el área de la memoria produjo evidencia directa, en modelos animales, de que el hipocampo es la principal estructura anatómica que participa en la memoria episódica,¹⁵ la PLP es el mecanismo responsable del almacenamiento de la memoria.^16,17 La estimulación axónica de alta frecuencia o en una secuencia apropiada genera aumentos duraderos de la transmisión sináptica en la mayoría de estructuras del hipocampo, generando la PLP.^18,19 Asimismo, los receptores NMDA del glutamato juegan un papel crítico en su inducción,¹⁶ por lo que los antagonistas NMDA, como el MK-801, con alta afinidad por el receptor, inhiben el aprendizaje y la PLP, y los antagonistas no competitivos con menor afinidad por el receptor y cinéticas rápidas de canal, como la memantina, parecen actuar de manera diferente.
Desafortunadamente, además del efecto fisiológico del glutamato, la excesiva activación de los receptores glutamatérgicos puede generar disfunción y muerte neuronal, proceso llamado excitotoxicidad. Se demostró que en la EA existe exceso de glutamato y de actividad glutamatérgica,^20,21 y que el glutamato no desempeña su papel fisiológico al estar sobreactivados los receptores NMDA de forma tónica en vez de fásica. Esta continua sobreactivación de los receptores NMDA conlleva una excesiva entrada de Ca⁺² y a un aumento del “ruido” sináptico, lo cual altera la PLP y la plasticidad neuronal y por consiguiente el aprendizaje,¹³ y en condiciones crónicas produce daño neuronal.
Si bien es cierto que es poco factible que la causa inicial de la EA sea únicamente una alteración de la homeostasis del glutamato, es probable que ésta desempeñe un papel. La alteración glutamatérgica podría desencadenarse por un déficit energético, formación de radicales libres u otros factores. Recientes descubrimientos ofrecen varias líneas de evidencia que apoyan la hipótesis glutamatérgica en la EA. En este sentido, hay evidencias científicas que documentan un aumento del glutamato o de agonistas endógenos glutamatérgicos en la EA. También se ha sugerido que existe influencia y relación recíproca entre la producción de β-amiloide y la activación NMDA: el péptido β-amiloide activa los receptores NMDA o aumenta su sensibilidad, y la activación NMDA aumenta la producción de β-amiloide y proteína-τ.^22-24 Estudios post mortem y epidemiológicos también han sugerido la asociación entre la disfunción glutamatérgica y la EA.
Por todos estos motivos, un tratamiento idóneo para la EA debería reestablecer la función fisiológica del glutamato para mantener la PLP, la plasticidad sináptica y los fenómenos de aprendizaje, así como frenar el proceso neurodegenerativo.
Memantina: estructura química, propiedades farmacocinéticas y mecanismo de acción
La memantina es un derivado de la amantadina, cuya fórmula química es C₁₂H₂₁N.HCl,⁵ que se comporta como un antagonista no competitivo con afinidad moderada a baja del receptor NMDA.
La memantina se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan a las 6-8 horas tras la ingesta. El consumo repetido del fármaco permite que se establezca un estado de equilibrio a los 21 días, con una concentración plasmática que oscila entre 0.5 y 1 mM.
La memantina se encuentra unida a proteínas alrededor del 45% y se elimina del plasma tras una vida media de 60-100 horas. La memantina se elimina predominantemente vía renal, 80% sin metabolizarse, el resto como metabolito hidroxilado y una pequeña parte por el hígado, a través de la bilis, y las heces. El aclaramiento de la memantina se correlaciona con el de la creatinina, por tanto, los niveles plasmáticos de memantina pueden aumentar en personas con insuficiencia renal, y el fármaco no debe administrarse en quienes padecen insuficiencia renal grave. La memantina cruza la barrera hematoencefálica, si bien la concentración en el líquido cefalorraquídeo es entre un 20% y un 50% menor a la determinada en plasma, debido a la unión a la albúmina.²⁵
Interacciones farmacológicas
Debido a su mecanismo de acción, la memantina podría potenciar los efectos farmacológicos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y fármacos anticolinérgicos. Por el contrario, podría reducir el efecto producido por barbitúricos y neurolépticos. La administración concomitante con agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos clínicos, por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis de ambos fármacos.
Se debe evitar el uso junto con otros antagonistas NMDA como amantadina, ketamina, bupidina y dextrometorfano, por el mayor riesgo de psicosis farmacotóxica. Los niveles plasmáticos de memantina pueden aumentar si se utilizan otros fármacos que comparten el mismo sistema de transporte catiónico renal (cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina).
Efectos adversos
Los ensayos clínicos muestran que la gravedad de los efectos adversos es leve a moderada, presentando una incidencia global similar en el grupo tratado con memantina y en el grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que aparecieron predominantemente en el grupo tratado con memantina fueron alucinaciones, mareo, agitación, dolor de cabeza y fatiga. Otros síntomas menos frecuentes fueron ansiedad, vómitos, cistitis y aumento de la sudoración.
Una revisión reciente, basada en los datos de cinco ensayos clínicos multicéntricos, demostró que la memantina, en comparación con placebo, no tiene efectos adversos sobre los signos vitales ni los parámetros de laboratorio relevantes, en estudios a corto y largo plazo.²⁶
Mecanismo de acción de la memantina
Estudios electrofisiológicos apoyan la hipótesis de que la memantina modula la neurotransmisión glutamatérgica permitiendo la activación fisiológica de los receptores NMDA durante la formación de la PLP, mientras bloquea su activación patológica en la EA. Ello es debido a que la memantina y el Mg⁺² bloquean el canal NMDA en el mismo punto, comportándose como ligandos mutuamente excluyentes;²⁷ no obstante, dado que la cinética del bloqueo dependiente de voltaje de la memantina se sitúa entre la del Mg⁺² y los clásicos antagonistas glutamatérgicos, la memantina no abandona el canal en situación de activación patológica. Por ello la memantina bloquea la activación tónica patológica de los receptores NMDA producida por concentraciones μM de glutamato y por la mínima despolarización de membrana propia de procesos neurodegenerativos crónicos. Sin embargo, la memantina abandona rápidamente el receptor tras la liberación sináptica de concentraciones mM de glutamato, lo que permite su activación fisiológica, generando una marcada despolarización transitoria de membrana, favoreciendo la PLP y la plasticidad sináptica.²⁸
En resumen, en pacientes con EA que presentan activación tónica del receptor NMDA, la memantina puede restablecer la activación fisiológica del receptor, permitiendo la generación de la PLP y los procesos de plasticidad sináptica. Asimismo, el bloqueo no competitivo del canal NMDA disminuye la entrada de Ca⁺² y podría tener un papel neuroprotector.
Estudios preclínicos
Estudios in vitro
En la EA, una de las posibles consecuencias atribuible a las alteraciones moleculares es un descenso del bloqueo por el ión Mg⁺² del receptor NMDA, lo cual aumenta su activación, por lo que la memantina puede, según estudios in vitro, revertir este defecto. Berger y col., en un estudio realizado con autorradiografía en el hipocampo humano, demostraron que la memantina podía inhibir la unión de un antagonista NMDA no competitivo, el MK-801.²⁹ Asimismo, los estudios de cortes de hipocampo de rata evidencian que una reducción en la concentración de Mg⁺² genera alteraciones funcionales graves, que incluyen alteración completa de la plasticidad sináptica y la PLP, y que en concentraciones terapéuticas relevantes la memantina es capaz de revertir estos déficit.³⁰ Ello apoya la premisa de que el antagonismo del glutamato endógeno a nivel de los receptores NMDA límbicos, en una situación de activación tónica, puede ser el mecanismo molecular por el cual la memantina, en concentraciones terapéuticas, es beneficiosa en los síndromes con demencia.
A su vez, diversos estudios demostraron que la memantina puede proteger contra los efectos tóxicos de los agonistas del receptor NMDA en cultivos celulares, lo que apoya su papel neuroprotector. Pellegrini y Lipton demostraron, en cultivos celulares, que 12 μM de memantina evitaban la muerte de células ganglionares retinianas de ratas recién nacidas cuando se administraba hasta 4 horas después del inicio de un proceso de neurotoxicidad mediado por receptores NMDA.³¹
Estudios recientes demostraron la participación de la memantina en mecanismos moleculares íntimamente relacionados con la patogenia de la EA, como el acúmulo de β-amiloide y la hiperfosforilación de la proteína τ. Lahiri y col.^32,33 demostraron, en cultivos celulares, que la memantina en dosis no tóxicas disminuye los niveles secretados de β-amiloide sin alterar los niveles celulares de APP, sugiriendo que la memantina puede potencialmente inhibir la vía amiloidogénica. Además, la memantina puede reestablecer la actividad de las fosfatasas y cinasas de la proteína τ y el desequilibrio de fosforilación/desfosforilación presente en los procesos neurodegenerativos.^34,35
Estudios in vivo
Los estudios in vivo también han contribuido a la demostración de las propiedades neuroprotectoras de la memantina, al comprobar que la infusión de dosis bajas de memantina puede prevenir la pérdida de neuronas colinérgicas. Wenk y col.³⁶ estudiaron el efecto neuroprotector de la memantina sobre las neuronas colinérgicas del nucleus basalis de Meynert, y demostraron que la infusión continua de memantina intraperitoneal produce protección dependiente de la dosis en el modelo de rata lesionada con NMDA. Miguel-Hidalgo y col.³⁷ mostraron en ratas que la memantina podía proteger contra la neurotoxicidad y la alteración del aprendizaje inducido por β-amiloide. Encontraron una reducción significativa en la cantidad de degeneración neuronal y núcleos picnóticos en las neuronas del hipocampo de los animales tratados con memantina. Asimismo, en un estudio reciente demostraron propiedades antiapoptóticas de la memantina.³⁸
Otros estudios en animales valoraron los efectos cognitivos en diferentes modelos animales. En este sentido, el tratamiento crónico con memantina en dosis terapéuticas relevantes incrementó el mantenimiento de la PLP en ratas de mediana edad, mostró una tendencia a mejorar la memoria de retención en la prueba del laberinto de Morris³⁹ y mejoró la cognición en un ratón transgénico que coexpresaba mutaciones en el gen de la presenilina y la APP.^40,41
En resumen, los estudios básicos, tanto in vitro como in vivo, proporcionaron evidencia de que la memantina en concentraciones terapéuticas relevantes puede proteger contra la degeneración neuronal inducida por las proteínas β-amiloide y τ, así como aumentar la duración del fenómeno de plasticidad sináptica mejorando la capacidad cognitiva del animal transgénico.
Ensayos clínicos
Eficacia terapéutica en la EA
Los ensayos clínicos con memantina comenzaron a realizarse durante la última década en países del norte de Europa^42,43 y demuestran, junto a los realizados recientemente, que la memantina es capaz de reducir el deterioro global del paciente y ofrecer beneficios cognitivos y funcionales.^44-50 Los ensayos iniciales realizados por Görtelmeyer y Erbler⁴² y por Pantev y col.⁴³ demostraron eficacia estadística y clínica con rápida mejoría de los síntomas cognitivos y de las AVD. Winbland y col. realizaron un estudio a doble ciego aleatorizado con 10 mg/día de memantina en comparación con placebo en 166 pacientes con demencia avanzada. La demencia se definió sobre la base de criterios DSM-III-R y la variable de eficacia primaria se determinó con la escala de cambio global denominada Clinical Global Impression of Change (CGI-C) y las puntuaciones del apartado “dependencia del cuidador” de la escala de comportamiento Behavioural Rating Scale for Geriatric Patients (BGP). Se definió un subgrupo prospectivo de EA (49% de la población) sobre la base de la puntuación obtenida en la escala modificada de isquemia de Hachinsky (puntuación total menor de 5). El tratamiento con memantina fue seguro y bien tolerado, y en la semana 12 el análisis de eficacia primaria del grupo con “intención de tratar” mostró una respuesta positiva en la CGI-C en 73% del grupo tratado con memantina versus 45% del grupo placebo (Wilcoxon estratificado p < 0.001) con independencia de la etiología de la demencia. Los resultados del subapartado de la BGP mostraron mejoría de 3.1 puntos en el grupo de memantina y de 1.1 en el placebo (p = 0.016).⁴⁴ Los resultados de este estudio demuestran que la memantina produce una mejoría funcional y reduce la dependencia en pacientes afectos de demencia.
Si bien estos estudios iniciales fueron de gran utilidad, aun presentaban un escaso número de pacientes, corta duración y no utilizaban criterios diagnósticos de investigación para la EA y demencia vascular. Más recientemente, Reisberg y col.⁴⁵ realizaron un ensayo multicéntrico de 28 semanas, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de brazos paralelos para determinar la eficacia de la memantina en pacientes con EA moderada y grave. Los criterios de inclusión de los pacientes fueron: diagnóstico de EA con criterios NINCDS-ADRDA, GDS estadio 5 o 6, escala Functional Assessment Stage (FAST) mayor o igual de 6a y una puntuación del MMSE entre 3 y 14. Los pacientes fueron aleatorizados a memantina, 20 mg día (n = 126), o placebo (n = 126). La variable de eficacia primaria fue la escala Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus) y la Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory modificada para demencia grave (ADCS-ADLgra). Los parámetros de eficacia secundarios incluyeron la escala Severe Impairment Battery (SIB) y otras medidas de cognición, función y conducta. Los pacientes que recibieron memantina tuvieron mejor evolución que los que recibieron placebo, (p < 0.05) en ambas variables de eficacia primaria: el CIBIC-Plus y la ADCS-ADLgra y en las variables de eficacia secundarias (p < 0.01). El tratamiento con memantina fue seguro y bien tolerado, demostrándose que la memantina mejora las variables de eficacia cognitiva, funcional y global en pacientes con EA moderada grave. Un subestudio de este ensayo analizó la independencia y autonomía de los pacientes incluidos, y concluyó que los pacientes tratados con memantina tenían tres veces más probabilidades de mantener su autonomía, lo cual reduce costos y sobrecarga.⁴⁶ El mismo grupo de investigadores realizó el estudio de extensión de 24 semanas realizado en 175 pacientes que completaron el doble ciego. Los pacientes que cambiaron de placebo a memantina mejoraron respecto del porcentaje de empeoramiento proyectado. Estos resultados en conjunto favorecen el uso a largo plazo de la memantina en el tratamiento de pacientes con EA moderada a grave.⁴⁷
Pomara y col.⁴⁸ efectuaron un ensayo multicéntrico de 28 semanas, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de brazos paralelos para determinar la eficacia de la memantina en pacientes con EA leve a moderada. Se incluyeron 403 pacientes afectados de EA (criterios NINDS ADRDA) leve o moderada (MMSE de 10 a 22). Los pacientes tratados con memantina tuvieron resultados significativamente mejores en la escala cognitiva Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog), en la CIBIC-plus y en la Neuro-Psychiatry Inventory (NPI), si bien la funcionalidad detectada con la ADCS-ADL fue similar. Estos resultados sugieren que la memantina también es un fármaco útil al inicio de la enfermedad, por lo que la autorización de esta indicación fue presentada a la FDA. Las consecuencias metabólicas del tratamiento temprano también han sido estudiadas con PET. Los resultados de este estudio sugieren que la memantina puede revertir la disfunción metabólica asociada a la EA leve no tratada.⁴⁹
En resumen, la memantina parece producir beneficios cognitivos y funcionales en todos los estadios de la EA, siendo asimismo un fármaco seguro y bien tolerado.⁵⁰
Eficacia terapéutica en la demencia vascular
Sobre la base de una hipótesis farmacológica previamente publicada,⁵¹ la eficacia y la tolerabilidad de la memantina también se estudiaron en pacientes con demencia vascular (VaD). En 54 centros del Reino Unido, Wilcock y col.⁵² realizaron un ensayo de 28 semanas a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de memantina (20 mg diarios) versus placebo. Los parámetros de eficacia primaria fueron la escala cognitiva ADAS-cog y la CGI-C. Fueron aleatorizados 579 pacientes con puntuación en el MMSE entre 10 y 22. La memantina fue bien tolerada, si bien sólo pudo demostrar eficacia sobre la cognición.
Un ensayo de diseño similar realizado por Orgogozo y col. en Francia⁵³ también demostró mejoría significativa en la escala cognitiva (ADAS-cog). Entre los parámetros de eficacia secundaria que se analizaron, el MMSE mejoró significativamente con memantina en comparación con el deterioro observado en el grupo placebo (p = 0.003). La subescala “función intelectual” de la Gottfries-Brane-Steen Scale y la dimensión “alteración del comportamiento” de la Nurses’ Observation Scale for Geriatric Patients también mostraron diferencias a favor de la memantina (p = 0.04 y p = 0.07, respectivamente). La memantina se toleró bien, con una frecuencia de efectos adversos similar a la del placebo.
En resumen, ambos ensayos muestran que la memantina se tolera bien, presenta eficacia en la mejoría de síntomas cognitivos, sin diferencias significativas en la impresión clínica global. Asimismo, análisis prospectivos de subgrupos definidos al inicio realizados en ambos ensayos, demostraron que el mayor beneficio lo presenta el subgrupo con enfermedad avanzada (MMSE al inicio < 15).⁵⁴
Eficacia del tratamiento combinado con inhibidores de la acetilcolinesterasa
Dado que muchos pacientes están en tratamiento con inhibidores de la acetil colinesterasa (IACh) en la fase leve de la enfermedad, la posibilidad de combinar estos tratamientos con la memantina al llegar a las fases moderadas y avanzadas presenta un evidente interés. Por ello, Periclou y col. realizaron un estudio farmacocinético de memantina y donepezilo en adultos jóvenes sanos. La administración de dosis únicas de memantina con múltiples dosis de donepezilo fue bien tolerada sin evidencia de interacción farmacocinética.⁵⁵
Los resultados de un ensayo clínico con tratamiento combinado han sido recientemente publicados.⁵⁶ Este estudio presentaba diseño a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de brazos paralelos con un período de cribaje de 1 a 2 semanas de simple ciego seguido de un período de tratamiento de 24 semanas a doble ciego. Los pacientes con EA probable (criterios NINCDS-ADRDA) se hallaban en monoterapia estable con donepezilo y un MMSE entre 5 y 14. Fueron aleatorizados 404 pacientes a 20 mg de memantina o placebo en 37 centros. Los pacientes tratados con memantina/donepezilo mostraron superioridad estadísticamente significativa en la realización de las pruebas cognitivas, medidas con el SIB, en las escalas funcionales (ADCS-ADLgra y la subsescala “dependencia del cuidador” de la BGP) y en la mejoría global (CIBIC-Plus) en comparación con el grupo donepezilo/placebo. Además, la terapia combinada generó mejoría en la ejecución cognitiva, mientras que el tratamiento IACh solo se asoció a una declinación continua. La terapia combinada fue segura y bien tolerada. Estos resultados demuestran que la combinación de un antagonista del receptor NMDA y un IACh en pacientes con EA grave es beneficiosa y superior al tratamiento solo con IACh.
Los autores no manifiestan “conflictos de interés”.

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