TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DEL DOLOR NEUROPATICO

Artículo completo
En virtud de la cada vez mayor complejidad de la medicina moderna se podría perdonar cuestionar la intención de destacar el tratamiento de diversos trastornos que muchos facultativos pueden considerar infrecuentes y que, en consecuencia, podrían pertenecer al terreno del especialista. Por ejemplo, muchos estudios de dolor neuropático en seres humanos se realizan en pacientes con neuralgia del trigémino o con neuralgia posherpética, las cuales, si bien se asocian con dolor insoportable, no son los trastornos dolorosos más frecuentes que se observan en la práctica diaria. No obstante, lo que se ha aprendido a partir de estos trastornos y de su terapéutica tiene consecuencias importantes para el tratamiento analgésico de otras patologías más frecuentes o comunes, pero exteriormente diferentes.
El dolor neuropático es aquel que se origina a partir del daño o de la disfunción del tejido nervioso. Este traumatismo produce anormalidades de la función neurológica que son percibidas por el paciente como los síntomas y los signos del dolor neuropático. Incluyen entumecimiento, dolor punzante, urente o lacerante, parestesias-disestesias y alodinia (dolor provocado por estímulos que habitualmente no son dolorosos). Puede observarse cómo estos signos y síntomas podrían estar originados por hipoactividad o hiperactividad del tejido nervioso y, desde una perspectiva práctica, habitualmente tratamos estas características del dolor neuropático en vez de su etiología subyacente. En consecuencia, las enseñanzas sobre los trastornos dolorosos neuropáticos prototípicos, como el dolor de la neuropatía diabética y de la neuralgia posherpética, pueden ser aplicados a cualquier trastorno en los cuales los signos y síntomas del dolor neuropático son claros. Por ejemplo, el prolapso de un disco intervertebral, si invade al nervio, puede originar dolor urente o punzante, entumecimiento, parestesia y alodinia. El tratamiento farmacológico de este tipo de dolor difiere poco del de la neuralgia posherpética, en la que estos síntomas y signos también son evidentes. Se espera, por lo tanto, que las terapéuticas que resultan efectivas en trastornos relativamente infrecuentes tengan aplicaciones más amplias.
En la actualidad existen pocas opciones terapéuticas que están aprobadas para la aplicación clínica en el dolor neuropático. El abordaje a adoptar, en consecuencia, es que los agentes y las clases de drogas sean considerados en virtud de los datos disponibles y de las enseñanzas de estos estudios, resumidas en recomendaciones generales de tratamiento.
Aunque se sabe qué drogas pueden reducir el dolor neuropático, la opción más efectiva para el conjunto signosintomatológico (es decir, dolor punzante y parestesia) aún debe ser identificada. Además, la información acerca de dosis óptima para su administración y las combinaciones de los fármacos es escasa.
Desde la perspectiva clínica, se utilizan drogas de varias clases. Por ejemplo, los anticonvulsivos, los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los estabilizadores de membrana forman el eje del tratamiento y aun estas clasificaciones son algo artificiales, con un solapamiento amplio en los modos de acción. El cambio de un anticonvulsivo a un estabilizador de membrana puede no siempre ser lógico, ya que ambos pueden compartir un mecanismo de acción en común y, en consecuencia, deberían seguirse los principios básicos del conocimiento detallado de estas drogas. Si una droga no produce el efecto deseado cuando se la emplea en una dosis apropiada y por un tiempo prudencial, debería interrumpirse. De igual manera, si la droga produce el efecto deseado pero provoca reacciones adversas intolerables, no puede considerarse como una intervención terapéutica útil en esa persona. Aquellos con mayor conocimiento de estos agentes pueden emplear combinaciones para aumentar el efecto analgésico o para disminuir al mínimo las dosis requeridas para lograr la analgesia, pero persiste el riesgo de la polimedicación.
Este trabajo describe las clases individuales de drogas utilizadas con mayor frecuencia para el tratamiento del dolor neuropático. A medida que el tiempo progresa se acumulan indicios de otras clases de medicamentos que ejercen efectos analgésicos para la terapéutica de este tipo de dolor, pero existe una clara diferencia entre la suposición del efecto analgésico y la transformación de los datos en una práctica clínica aceptada. Los nuevos tratamientos para este tipo de dolor formarían una revisión alternativa e interesante pero no se discutirán aquí ya que complicarían este intento de análisis para la práctica clínica actual y aceptada.
Los enfoques para el tratamiento del dolor neuropático pueden ser considerados desde distintas perspectivas, cada una de las cuales tiene sus ventajas. Por ejemplo, pueden analizarse las clases farmacológicas, los mecanismos de acción y las vías de administración. En esta revisión se mantiene el enfoque tradicional, es decir, según las clases farmacológicas, y con la idea de que los integrantes de una clase farmacológica individual pueden compartir un mecanismo de acción con otros agentes de diferente clase.
Analgésicos opioides
El empleo de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor neuropático es polémico. Los datos recientes avalan con firmeza el punto de vista de que los opioides fuertes como alfentanilo¹, fentanilo², morfina³ y oxicodona⁴ tienen efecto analgésico definido en aquellos pacientes con dolor neuropático. En consecuencia, parecería que es probable que las preparaciones con codeína más utilizadas compartirían estas acciones analgésicas, aunque esto último tiene que ser investigado en ensayos controlados. ¿Por qué, entonces, el empleo de opioides para el tratamiento del dolor neuropático es polémico Muchos facultativos pueden tener un prejuicio entendible en contra de estos fármacos debido a la experiencia en otros trastornos dolorosos con estas drogas. Las probabilidades de comenzar la terapéutica con un agente cuyo uso puede verse complicado por la tolerancia analgésica, lo que requiere el incremento gradual de su dosis para lograr el mismo nivel de analgesia, no son particularmente satisfactorias. Además, el hecho de enfrentarse con una reacción de abstinencia si dicho opioide se interrumpe no alienta su empleo. Sería razonable destacar que estas preocupaciones están basadas en la observación clínica y que no son el resultado de estudios clínicos. En consecuencia, parece razonable sugerir que los datos disponibles confirman el efecto analgésico en pacientes con dolor neuropático,^1-4 pero que los médicos deberían ser cautelosos en cuanto al incremento indefinido de la dosis en quienes padecen dolor neuropático asociado con una enfermedad que no es terminal.
En la actualidad, los opioides fuertes están disponibles en formulaciones tópicas, orales, rectales y parenterales; estas últimas también se emplean para vías de administración epidural e intratecal. El sitio frecuente de las acciones de cualquier opioide, sin importar la vía por la cual se administra, se encuentra principalmente (pero no de manera exclusiva) en el receptor para el opioide. Los diferentes opioides pueden tener pequeñas diferencias en sus perfiles de efectos adversos, pero a menos que posean un mecanismo de acción adicional único, sería razonable suponer que su probabilidad de lograr analgesia, si se emplean en dosis adecuadas, es relativamente similar para todos. Es improbable que el cambio de la preparación sin modificar su mecanismo de acción permita lograr un efecto analgésico adicional. Esto resulta de particular importancia en el caso de las preparaciones basadas en la codeína, entre las cuales existe una miríada de alternativas disponibles, pero cada una de ellas con la codeína como principal constituyente analgésico.
Tramadol
A pesar de estar considerado bajo la clasificación de los opioides, el tramadol tiene además otras acciones adicionales que se asocian frecuentemente con los miembros de la clase de los opioides. El tramadol tiene efectos sobre el receptor μ y su efecto analgésico en el dolor neuropático fue confirmado en diversos estudios.^5-7 La impresión clínica es que la tolerancia analgésica es menos pronunciada con tramadol que con los opioides convencionales y, por lo tanto, pueden considerarse como una opción más apropiada que los analgésicos basados en codeína, porque el empleo de estos últimos no ha sido corroborado en estudios clínicos.
Drogas anticonvulsivas
Históricamente, la fenitoína fue el primer anticonvulsivo con un efecto analgésico sobre el dolor neuropático atribuido al mismo.⁸ Parece tener un efecto antagonista sobre los canales de sodio,⁹ acción que comparte con la carbamazepina.¹⁰ Aclarado esto, vale agregar que esta última droga puede actuar cuando la fenitoína fracasa, lo que sugiere que pueden antagonizar diferentes canales de sodio. Por el contrario, la gabapentina puede ejercer su acción sobre la subunidad alfa-delta 2 de un canal de calcio^11,12 e inhibir la liberación de glutamato,¹³ mientras que la lamotrigina tiene acción sobre los canales catiónicos dependientes del voltaje.¹⁵ El clonazepam es un agonista del ácido gamma-amino butírico (GABA) mientras que el nuevo agente anticonvulsivo harkoserida (SPM 927) parece ser activo sobre los canales de glicina sensibles a la estricnina. De esta manera, los anticonvulsivos componen un grupo de drogas que comparten un efecto clínico en común (es decir, actúan como analgésicos en pacientes con dolor neuropático) pero que tienen mecanismos de acción ampliamente diferentes. En consecuencia, si uno de estos agentes fracasa en producir efecto en una dosis apropiada, parece lógico intentar con otras drogas del mismo grupo.
Fenitoína/fosfenitoína
A pesar de encontrarse entre las primeras drogas con efecto analgésico en pacientes con dolor neuropático atribuido al mismo,⁸ la fenitoína no se emplea más de manera amplia, debido a la taquifilaxia y a su perfil particular de efectos adversos. Con su uso prolongado, dos de las complicaciones que se conocen son la inducción de las enzimas hepáticas y la hiperplasia gingival.^16,17 En combinación con su propensión a provocar sedación y deterioro cognitivo, estas complicaciones pueden impedir su uso. Aclarado este punto, se sabe que la fenitoína reduce el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética dolorosa.¹⁸ Debido al conocimiento de que la fenitoína por vía oral puede aliviar el dolor neuropático, no es sorprendente que su infusión intravenosa multiplique este efecto.¹⁹ Su formulación parenteral es sumamente alcalina y su empleo puede asociarse con necrosis de la piel si se extravasa.^20,21
La fosfenitoína, una prodroga éster hidrosoluble de la fenitoína con un pH cercano al normal carece de este fenómeno adverso potencialmente peligroso y puede ser preferible para su uso por vía parenteral. Parece aliviar el dolor neuropático cuando se la utiliza por vía intramuscular o intravenosa^22,23 y puede emplearse cuando la vía oral no se encuentra disponible o cuando se desea una titulación rápida.
Carbamazepina/oxcarbazepinaLa carbamazepina (titulación promedio de la dosis para lograr el efecto deseado de hasta 1 000 mg diarios en dosis divididas) fue, durante muchos años, el anticonvulsivo de primera elección para el tratamiento del dolor neuropático. Ya han pasado 40 años desde la primera apreciación de su efecto aliviador de este tipo de dolor,²⁴y este efecto ha sido confirmado en trabajos posteriores.^25-29
Los efectos adversos de este agente son frecuentes y, en consecuencia, mientras un paciente puede estar resignado a resistir estos eventos adversos durante la exacerbación de su dolor, puede ser más reticente a tolerarlos cuando el dolor es menos grave.
Con su administración prolongada pueden presentarse diversos efectos adversos, como inducción de enzimas hepáticas, modificación de los niveles plasmáticos de los lípidos, cambios en las concentraciones de las hormonas sexuales, descenso de la natremia e incremento en el peso corporal.³⁰Debido a que es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos (ATC), su efecto antagonista sobre los canales de sodio es previsible. Parece que además puede tener acción central y periférica sobre los receptores de adenosina y que puede inhibir la liberación de glutamato.¹⁰
La oxcarbazepina es un derivado cetónico de la carbamazepina que conserva su efecto analgésico y que está asociado con menor cantidad de efectos adversos. Además, podemos agregar que en un estudio a largo plazo que comparó oxcarbazepina con el tratamiento quirúrgico de la neuralgia del trigémino, Zakrzewska y Patsalos³¹informaron que a largo plazo, y considerando todos los elementos, demostró ser una mejor opción en términos del alivio del dolor y de eventos adversos, aunque ninguno fue globalmente efectivo.
Gabapentina
La utilización de gabapentina en pacientes con dolor neuropático está, en la actualidad, aceptada globalmente. A pesar de su semejanza estructural con el GABA, se cree que su acción no está mediada por los receptores gabaérgicos, sino por una acción sobre las subunidades alfa-delta 2 de un canal cálcico.^11-12 Se observó el efecto de la gabapentina en prototipos de dolor neuropático (neuralgia del trigémino,^32,33 neuralgia posherpética,^34,35 neuropatía diabética)^36,37 así como en una amplia variedad de otros trastornos, como esclerosis múltiple,³⁸ luego del tratamiento anticanceroso³⁹y en patologías mixtas en donde los signos y síntomas del dolor neuropático son evidentes.⁴⁰ El aumento bastante rápido de la dosis (titulación promedio de la dosis de hasta 2 400-3 600 mg diarios en dosis divididas) puede reducir la duración de los efectos adversos, los cuales son relativamente frecuentes al inicio del tratamiento.⁴⁰ Este agente parece tener un perfil de seguridad bueno aun en presencia de sobredosis,⁴¹ aunque pueden presentarse reacciones de abstinencia si se suspende su administración de forma abrupta.⁴²
Pregablina
La disponibilidad para uso clínico de esta droga es reciente. Parece tener un mecanismo de acción similar al de la gabapentina pero tiene afinidad por el receptor cinco veces mayor. El empleo clínico muestra que es efectiva en una proporción de pacientes con la ventaja de un comienzo de acción rápido. El tratamiento puede comenzarse con 75 mg dos veces al día y el efecto puede observarse dentro de 24 horas. Se puede realizar un aumento rápido de la dosificación desde 75 a 150 y hasta 300 mg dos veces al día, aunque los efectos adversos aumentan con el incremento de la dosis. Entre los más frecuentes se pueden mencionar náuseas y somnolencia. La erupción cutánea y el aumento del apetito son menos comunes.
Lamotrigina
Existen datos significativos que indican que la lamotrigina puede reducir el dolor neuropático,^43-50 posiblemente aun en aquellas circunstancias en las cuales otras terapéuticas farmacológicas o quirúrgicas fracasaron en producir analgesia. Por ejemplo, Sandner-Kiesling y col.⁵¹ informaron la eficacia de esta droga en seis pacientes que habían desarrollado dolor neuropático luego de la resección nerviosa y que no presentaron respuesta a otras modalidades terapéuticas. El efecto adverso principal que se asocia con su empleo es la erupción cutánea, cuya frecuencia depende de la tasa de incremento de la dosis –incrementos más lentos provocan una descenso en la incidencia de esta erupción–. Parece que requiere hasta seis semanas antes de que se alcance una dosis potencialmente terapéutica y, en consecuencia, su empleo en pacientes con dolor neuropático agudo parece ser menos apropiado. También parece que se requiere un determinado nivel de dosis para lograr el efecto analgésico: 200 mg diarios no tienen efecto,⁵² mientras que 300 mg por día pueden tener un resultado más positivo. Por lo general, su administración se inicia con 50 mg diarios y se incrementa en 50 mg por semana hasta alcanzar entre 300 y 400 mg por día. Debido a que posee una vida media prolongada, es posible su administración en una sola toma diaria. A diferencia de otros anticonvulsivos, el deterioro cognitivo y la somnolencia son mucho menos marcados.
Acido valproico
Aunque el ácido valproico ha sido empleado para el tratamiento del dolor neuropático, los datos de estudios realizados en animales y los efectuados en seres humanos sobre su eficacia son relativamente escasos.⁵³ En un ensayo controlado y aleatorizado recientemente informado, Kochar y col.⁵⁴ analizaron el uso de esta droga en pacientes con neuropatía diabética dolorosa y hallaron que resultó bien tolerada y que produjo mejorías subjetivas significativas.⁵⁴
Se cree que el ácido valproico potencia la síntesis e inhibe la degradación del neurotransmisor inhibitorio GABA.
Topiramato
Este compuesto parece poseer diversas acciones, como el bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje, la potenciación de la acción inhibitoria del GABA y el bloqueo de la acción excitatoria del subtipo de ácido propiónico del receptor del glutamato.⁵⁵
Los datos que avalan su acción analgésica en el dolor neuropático son en su mayoría anecdóticos, aunque sería razonable suponer que un agente con actividad anticonvulsivo conocida tenga efectos analgésicos en los pacientes con este tipo de dolor. Sin embargo, en un estudio de diseño aleatorizado, controlado con placebo y cruzado en pacientes con neuralgia trigeminal, el topiramato fracasó en producir analgesia.⁵⁶
Antidepresivos tricíclicos
A diferencia de los anticonvulsivos, los antidepresivos tricíclicos (ATC) pertenecen a una clase de drogas que está unificada por una estructura química y por un mecanismo de acción similares. En consecuencia, el justificativo para realizar el cambio de un agente de clase a otro es menos firme que en el caso de los anticonvulsivos. Se acepta que cada uno tiene un perfil de efectos adversos diferentes y que también pueden poseer distinta afinidad para diversos receptores, pero tomados en conjunto, existe una amplia similitud.
La amitriptilina,^28,57-61 la imipramina,^62-66 la dotiepina, la clomipramina,^67,68 la desimipramina^69-71 y la doxepina⁷² tienen efectos analgésicos demostrables en pacientes con dolor neuropático. Este efecto es independiente de sus acciones antidepresivas.⁷³ Estas drogas parecen lograr analgesia mediante la afectación de diversos sitios de las vías de dolor. La sugerencia inicial del efecto sobre las vías inhibitorias serotoninérgicas⁷⁴ ha sido suplementada por datos sobre el efecto en vías noradrenérgicas,⁷⁵ sobre los canales de sodio,^76-79 receptores NMDA^77,78 y de adenosina,⁸⁰ no todos localizados a nivel central. Por lo tanto, su efecto puede ser central y también periférico, con datos recientes realizados en estudios en animales^80-82 y en seres humanos^83-86 sobre un efecto analgésico cuando se los emplea por vía tópica.
No todos los informes confirman el efecto analgésico derivado de los ATC en pacientes con dolor neuropático. Mercadente y col.⁸⁷ informaron la falta de un efecto analgésico significativo de la amitriptilina en pacientes con dolor neuropático por cáncer. Se observaron efectos adversos con mayor frecuencia en comparación con el placebo, aunque las medidas globales de calidad de vida indicaron que el ligero efecto analgésico evidenciado con su empleo (con titulación de la dosis desde 25 a 150 mg diarios) tuvo mayor peso que los efectos adversos asociados con esta droga.
ATC tópicos
La vía de administración tópica está asociada con menores efectos adversos que la vía oral, aunque sólo es apropiada cuando el área de dolor neuropático es relativamente pequeña.
El tiempo necesario para lograr el efecto analgésico con esta vía es de entre 2 y 4 semanas, el cual es similar al de la vía oral.^83-86 El aumento de la información proveniente de modelos en animales confirma un potencial mecanismo de acción a nivel periférico de diversos ATC.^80-82
Efectos adversos de los ATC
Los efectos adversos no son infrecuentes cuando se emplean estas drogas. Los de tipo anticolinérgico incluyen sequedad de la boca, visión borrosa, constipación y el retraso involuntario para iniciar la evacuación de la orina, taquicardia y dificultades en la eyaculación. Los de tipo histaminérgico comprenden sedación y ganancia de peso. Puede precipitarse hipotensión ortostática debido al bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos. En una interesante perspectiva en relación con los peligros relativos de los ATC, Buckley y McManus⁸⁸ estudiaron el registro de mortalidad atribuido a diversos ATC en el Reino Unido. Muchas de estas drogas pudieron ser ingeridas en sobredosis y provocar muertes, pero algunas de estas últimas pudieron ser resultado de la ingesta normal. Calcularon los fallecimientos por cada millón de prescripciones para cada antidepresivo. En el grupo de los tricíclicos, el mayor número de muertes se registró con desimipramina, con 200 por cada millón de recetas; la amitriptilina se asoció con 39.0 por millón, mientras que las cifras para imipramina, doxepina y clomipramina fueron de 32.9, 25.2 y 12.5 por cada millón de prescripciones, respectvamente. Las tasas de mortalidad fueron mucho menores con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en comparación con los ATC; por ejemplo, para la paroxetina el valor hallado fue de 0.7 fallecimientos por cada millón de prescripciones.⁸⁸
ISRS
Con el conocimiento de que la serotonina es un neurotransmisor potente en las vías excitatorias centrales y que se sabe que otros agentes tienen propiedades analgésicas en las vías transmisoras del dolor en pacientes con dolor neuropático, no debería sorprender el hecho de que los ISRS tengan efectos analgésicos en pacientes con este tipo de dolor.^69,80,90 Los ISRS también presentan un perfil de efectos adversos más favorable que los ATC y, en consecuencia, de alguna manera resultan decepcionantes los informes de estudios que sugieren que sus acciones analgésicas son menos intensas, o quizá más apropiadamente descritas como observadas con menos frecuencia que con los ATC.
Estabilizadores de membrana
Mexiletina
Los esabilizadores de membrana (EM) como la mexiletina se han empleado para el tratamiento de las arritmias cardíacas durante muchos años. Dado que estos agentes son antagonistas de los canales de sodio, también cuentan con propiedades analgésicas. El efecto analgésico de la mexiletina fue confirmado en ratones diabéticos,⁹¹ así como en pacientes con neuropatía diabética⁹² y lesiones de los nervios periféricos.⁹³ Desafortunadamente, este agente parece tener una ventana terapéutica estrecha, con mayor frecuencia de efectos adversos cuando las dosis se aproximan a valores terapéuticos.
Anestésicos locales tópicos
Los anestésicos locales tópicos han sido empleados extensamente como agentes que disminuyen el dolor asociado con la canulación (canalización) de las venas. Con la introducción reciente de parches de lidocaína al 5%, este efecto analgésico se puede aprovechar para el tratamiento del dolor neuropático. Existen datos acerca del efecto analgésico en pacientes con neuralgia posherpética y en diversas condiciones que provocan dolor neuropático.⁹⁶ Solo se libera una pequeña cantidad de lidocaína del parche y, en consecuencia, es probable que su efecto sea local en vez de sistémico (se pueden administrar de uno a tres parches por día).
Anestésicos locales sistémicos
Los anestésicos locales intravenosos han sido utilizados por tanto tiempo como los anticonvulsivos para el alivio del dolor, con un informe de la década de 1940 que describe un efecto de tipo analgésico con la administración intravenosa de novocaína.⁹⁷ Es bien conocida la acción antagonista sobre los canales de sodio de los anestésicos locales sistémicos.^98,99 Parece que además pueden reducir las descargas ectópicas de los neuromas y de los ganglios de la raíz dorsal,¹⁰⁰ sin bloquear la conducción nerviosa. Pueden también interferir con la neurotransmisión mediada por la sustancia P y provocar una depresión selectiva de la actividad de las fibras C aferentes en la médula espinal.¹⁰¹ La evidencia clínica sugiere que la lidocaína intravenosa puede tener efecto sobre la neuropatía diabética dolorosa,^102-104 la neuralgia posherpética,¹⁰⁵ el dolor de origen central¹⁰⁶ y el dolor ciático.¹⁰⁷
Capsaicina
Desde hace mucho tiempo se sabe que la capsaicina, uno de los constituyentes activos de los ajíes picantes, posee propiedades analgésicas. De hecho, un informe médico que data de 1850 describió este efecto cuando se lo empleó para el dolor de muelas y sabañones.¹⁰⁸ En concentraciones elevadas, tiene efecto neurotóxico, pero puede ser evidente un efecto analgésico con formulaciones más diluidas.¹⁰⁹ Parece que este compuesto provoca analgesia a través de la depleción de las terminales nerviosas que emplean la sustancia P como neutrotransmisor.^109,110 Esta depleción es reversible, por lo tanto, puede ser necesario el empleo prolongado en ausencia de la resolución del trastorno que produce el dolor. Al menos durante el inicio, con su aplicación se pueden asociar sensaciones de quemazón y hormigueos o cosquilleos, aunque a medida que transcurre el tiempo este malestar puede disminuir. Sin embargo, la gravedad de la sensación de quemazón que se asocia con su aplicación puede reducir la adhesión de los pacientes.
Se vio que la capsaicina puede producir analgesia en diversos trastornos dolorosos neuropáticos como la neuralgia posherpética,^111-113 la neuropatía diabética dolorosa,^114-117 la polineuropatía dolorosa,¹¹⁸ el dolor facial neuropático¹¹⁹ y el dolor neuropático relacionado con procedimientos quirúrgicos. Se administra en pequeñas cantidades por vía tópica cuatro veces al día durante al menos cuatro semanas.^120,121 El tiempo hasta lograr el efecto máximo puede variar entre 2 y 4 semanas y se debe reasegurar al paciente que la sensación inicial de quemazón (a veces intensa) por lo general disminuye con el tiempo.
Se han intentado diversas estrategias para atenuar esta sensación asociada con la aplicación, como la colocación simultánea con anestésicos locales¹²² y gliceril-trinitrato.^123-125
Baclofeno
Empleado habitualmente como relajante muscular, ejerce un efecto analgésico a través del agonismo sobre los receptores inhibitorios gabaérgicos-2. Informes aislados sugieren que esta droga posee un efecto analgésico en pacientes con neuralgia del trigémino, con la sugerencia de que los resultados a largo plazo provocan un descenso en la frecuencia y gravedad de los ataques posteriores, y con algunos pacientes libres de dolor con la administración prolongada.¹²⁶
Clonidina
La clonidina (empleada durante muchos años en la práctica médica) fue utilizada inicialmente como tratamiento para la hipertensión y la migraña; sin embargo, ahora se sugiere que también puede tener propiedades analgésicas.^127-130 Se conoce que este agente es un agonista de los receptores adrenérgicos alfa y que está disponible para su administración por vía sistémica o tópica.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios clínicos que analizaron el uso de esta droga evaluaron la formulación tópica. Cuando se utiliza por esta vía parece potenciar la liberación de sustancias endógenas similares a la encefalina.¹³¹ Los efectos adversos sistémicos como sequedad de boca, hipotensión ortostática y sedación son menos pronunciados cuando se la emplea por vía tópica.
Otras modalidades de tratamiento
Se han sugerido otros agentes farmacológicos para el tratamiento del dolor neuropático. Se aguardan datos firmes sobre su efectividad. Entre estas drogas se incluyen: la adenosina, antagonistas 5HT₃, tetrodotoxinas, antagonistas de la colecistoquinina, inhibidores de la enzima que degrada la encefalina y tizanadina.
Conclusión
Existen muy pocas drogas aprobadas para el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, según lo discutido en este artículo, existen diversos agentes que poseen actividad analgésica y que, en consecuencia, pueden ser útiles para el tratamiento de este trastorno. La variedad de productos no autorizados puede ser intimidante o confusa cuando se elige el agente más apropiado para un paciente con esta patología. Por ejemplo, es menos probable que un médico que no sea especialista indique una droga anticonvulsiva, antiarrítmicos o antidepresivos potentes, los cuales por lo general son reservados para el uso por neurólogos, cardiólogos y psiquiatras. Además, para el facultativo que no es especialista puede existir una falta de familiaridad con alguna de las drogas mencionadas y una tendencia a emplearlas solamente en aquellas situaciones en las cuales ningún otro agente parece ser efectivo. Los peligros asociados con la prescripción ocasional y la falta de familiaridad de las drogas potentes son obvios.
Debido al empleo generalizado de tramadol y de sus derivados y a la evidencia sobre su efecto analgésico en algunas variedades de dolor neuropático, el autor de esta revisión cree que es razonable sugerir que si se desea una alternativa por vía oral, ésta debería ser la primera opción terapéutica. Dada la familiaridad con los ATC, también puede considerarse el empleo de estos agentes. Los parches de lidocaína y la capsaicina pueden ser preparaciones tópicas útiles si se prefiere la vía transdérmica de administración y si el área cutánea que cubre dicho parche es pequeña.
En los casos en los cuales el tratamiento con tramadol, lidocaína, ATC o capsaicina fracasa, otra posibilidad es el empleo de un anticonvulsivo (o de baclofeno, en el caso de la neuralgia del trigémino). Dados los datos disponibles, el anticonvulsivo elegido es principalmente una cuestión de preferencias personales y de familiaridad con las drogas. Una vez dicho esto, si un anticonvulsivo fracasa en producir analgesia es lógico tratar con otros miembros de la misma clase teniendo en cuenta, por supuesto, que cada agente se empleó en las dosis apropiadas y durante un período razonable de tiempo. Si la utilización de estos agentes no tiene éxito, puede ser apropiado el uso de otras modalidades terapéuticas, pero aceptando que éstas pueden no estar por el momento sustentadas por datos firmes basados en estudios.
Además de la eficacia, uno debe considerar los efectos adversos al elegir un agente. Evitar los efectos adversos puede tener tanto impacto sobre el paciente como el aporte del alivio del dolor. El conocimiento de la posibilidad de los efectos adversos, así como la probabilidad de que el agente pueda aliviar el dolor puede influir el orden en el que se eligen las drogas.
El mejor analgésico para el dolor neuropático no existe. Debería resistirse la presión proveniente de la industria farmacéutica para guiar la selección de los analgésicos para el tratamiento del dolor neuropático.
El autor no manifiesta “conflictos de interés”.

Bibliografía del artículo

Dellemijn PL, Vanneste JA. Randomised double-blind active-placebo controlled crossover trial of intravenous fentanyl in neuropathic pain. Lancet 1997; 349:753 - 8.
Max MB, Byas-Smith MG, Gracely RH, Bennett GJ. Intravenous infusion of the NMDA antagonist, ketamine, in chronic post-traumatic pain with allodynia: a double-blind comparison to alfentanil and placebo. Clin Neuropharmacol 1995; 18:360-8.
Rowbotham MC, Reisner-Keller LA, Fields HL. Both intravenous lidocaine and morphine reduce the pain of postherpetic neuralgia. Neurology 1991; 41:1024-8.
Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomised trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50:1837-41.
Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, Smith T, Brosen K, Jensen TS. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83:85-90.
Sindrup SH, Madsen C, Brosen K, Jensen TS. The effect of tramadol in painful polyneuropathy in relation to serum drug and metabolite levels. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:636-41.
Harati Y, Gooch C, Swenson M, Edelman S, Greene D, Raskin P, Donofrio P, Cornblath D, Sachdeo R, Siu CO, Kamin M. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50:1842-6.
Bergouignan M. Cures heureuses de nevralgies facials esentiel les par le diphenylhydantoinate de soude. Rev Laryngol Otol Rhinol (Bord) 1942; 63:41.
Lang DG, Wang CM, Cooper BR. Lamotrigine, phenytoin and carbamazepine interactions on the sodium current present in N4TG1 mouse neuroblastoma cells. J Pharmacol Exp Therapeutics 1993; 266:829-35.
Ambrosio AF, Soaras-de-Silva P, Carvalho CM, Carvalho AP. Mechanisms of action of carbamazepine and its derivatives, oxcarbazepine, BIA 2-093, and BIA 2-024. Neurochemical Research 2002; 27:121-30.
Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, Offord J, Thurlow R, Woodruff GN. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the alpha delta 2 sub unit of a calcium channel. Journal Biological Chemistry 1996; 271:5768-76.
Luo ZD, Calcutt NA, Higuera ES, Valder CR, Song YH, Svensson CI, Myers RR. Injury type specific calcium channel alpha delta 2 subunit up regulation in rat neuropathic pain models correlates with antiallodynic effects of gabapentin. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303:1199-205.
Maneuf YP, Hughes J, McKnight AT. Gabapentin inhibits the substance P facilitated K⁺ evoked release of [³H] glutamate from rat caudal trigeminal nucleus slices. Pain 2001; 93:191-6.
Cunningham MO, Jones RSG. The anticonvulsant, lamotrigine decreases spontaneous glutamate release but increases spontaneous GABA release in the rat entorhinal cortex in vivo. Neuropharmacology 2000; 39:2139-46.
Lees G, Leach MJ. Studies on the mechanisms of action of the novel anticonvulsant lamotrigine (Lamictal) using primary neuroglial cultures from rat cortex. Brain Research 1993; 612:190-9.
Majola MP, McFadden ML, Connolly C et al. Factors influencing phenytoin: induced gingival enlargement. J Clin Periodontal 2000; 27:506-12.
Olatunde Farombi E, Akinloye O, Akinmoladun CO et al. Hepatic drug metabolizing enzyme induction and serum triglyceride elevation in rats treated with chlordiazepoxide, griseofulvin, rifampicin and phenytoin. Clin Chim Acta 1999; 289:1-10.
Chadda VS, Mathur MS. Double blind study of the effects of diphenylhydantoin sodium on diabetic neuropathy. J Assoc Physicians India 1978; 26:403-6.
McCleane GJ. Intravenous infusion of phenytoin relieves neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo controlled, crossover study. Anesth Analg 1999; 89:985-8.
Rao VK, Feldman PD, Dibbell DG. Extravasation injury to the hand by intravenous phenytoin. J Neurosurg 1988; 68:967-9.
Kilarski DJ, Buchanan C, Von Behren L. Soft tissue damage associated with intravenous phenytoin. N Engl J Med 1984; 311:1186-7.
Cheshire WP. Fosphenytoin: an intravenous option for the management of acute trigeminal neuralgia crisis. J Pain Symptom Manage 2001; 21:506-10.
McCleane GJ. Intravenous Fosphenytoin relieves chronic neuropathic pain: a double blind, placebo controlled, crossover trial. Analgesia 2000; 5:45-8.
Blom S. Trigeminal neuralgia: its treatment with a new anticonvulsant drug (G32883). Lancet 1962; I:839-40.
Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of carbazepine (Tegretol) in trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1966; 29:265-7.
Taylor JC, Brauer S, Espir ML. Long term treatment of trigeminal neuralgia with carbamazepine. Postgrad Med J 1981; 57:16-8.
Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H et al. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5:215-8.
Leijon G, Bovie J. Central post stroke pain: a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36:27-36.
Killian JM, Fromm GH. Carbamazepine in the treatment of neuralgia: use and side effects. Arch Neurol 1968; 19:129-36.
Biton V. Effect of antiepileptic drugs on bodyweight: overview and clinical implications for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2003; 17:781-9.
Zakrzewska JM, Patsalos PN. Long-term cohort study comparing medical (oxcarbazepine) and surgical management of intractable trigeminal neuralgia. Pain 2002; 95:259-66.
Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia in multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51:611-4.
Sist T, Filadora V, Miner M, Lema M. Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia: report of two cases. Neurology 1997; 48:1467-71.
Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus-Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial. JAMA 1998; 280:1837-42.
Segal AZ, Rordorf G. Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgia. Neurology 1996; 46:1175-6.
Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA. Randomized double blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Archives of Internal Medicine 1999; 159:1931-7.
Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, Fonseca V, Hes M, LaMoreaux L, Garofalo E. Gabapentin for the treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998; 280:1831-6.
Samkoff LM, Daras M, Tuchman AJ, Koppell BS. Amelioration of refractory dysesthetic limb pain in multiple sclerosis by gabapentin. Neurology 1997; 49:304-5.
Bosnjak S, Jelic S, Susnjar S et al. Gabapentin for relief of neuropathic pain related to anticancer treatment: a preliminary study. J Chemother 2002; 14:214-9.
Serpell MG, Neuropathic Pain Study Group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99:557-66.
Fischer JH, Barr AN, Rogers SL, Fischer PA, Trudeau VL. Lack of serious toxicity following gabapentin overdose. Neurology 1994; 44:982-3.
Norton JW. Gabapentin withdrawal syndrome. Clinical Neuropharmacology 2001; 24:245-6.
Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, Patton DW, Mullens EL. Lamotrigine (Lamictal) in refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73:223-30.
Lunardi G, Leandri M, Albano C, Cultera S, Fracassi M, Rubino V, Favale E. Clinical effectiveness of lamotrigine and plasma levels in essential and symptomatic trigeminal neuralgia. Neurology 1997; 48:1714-7.
Canavero S, Bonicalzi V. Lamotrigine control of trigeminal neuralgia: an expanded study. J Neurol 1997; 244:527-32.
Simpson DM, Olney R, McArthur JC, Khan A, Godbold J, Ebel-Frommer K. A placebo controlled trial of lamotrigine for painful HIV associated neuropathy. Neurology 2000; 54:2115-9.
Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, Johannesen IL, Jensen TS. Lamotrigine in spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96:375-83.
Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, Daoud D, Ishay A. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57:505-9.
Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, Kristensen BT, Jensen TS. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56:184-90.
McCleane GJ. Lamotrigine in the management of neuropathic pain: a review of the literature. Clin J Pain 2000; 16:321-6.
Sandner-Kiesling A, Rumpold Seitlinger G, Dorn C et al. Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46:1261-4.
McCleane GJ. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83:105-7.
Drewes AM, Andreason A, Poulsen LH. Valproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injury: a double-blind cross-over. Paraplegia 1994; 32:565-9.
Kochar DK, Jain A, Agarwal RP et al. Sodium valproate in the management of painful neuropathy in type 2 diabetes: a randomized placebo controlled study. Acta Neurol Scand 2002; 106:248-52.
Soderpalm B. Anticonvulsants: aspects of their mechanism of action. Eur J Pain 2002; 6Suppl:A3-9.
Gilron I, Booher SL, Roawn JS et al. Topiramate in trigeminal neuralgia: a randomized, placebo-controlled multiple cross-over pilot study. Clin Neuropharmacol 2001; 24:109-12.
Watson CP, Evans RJ, Reed K, Merskey H, Goldsmith L, Warsh J. Amitriptyline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982;32:671-3.
Bowsher D. Acute herpes zoster and postherpetic neuralgia: effects of acyclovir and outcome of treatment with amitriptyline. Br J Gen Pract 1992; 42:244-6.
Watson CPN, Chipman M, Reed K, Evans RJ, Birkett N. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48:29-36.
Watson CPN, Evans, RJ. A comparative trial of amitriptyline and zimelidine in post-herpetic neuralgia. Pain 1985; 23:387-94.
Max MB, Schafer SC, Culnane M, Smoller B, Dubner R, Gracely RH. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38:1427-32.
Kvinesdal B, Molin J, Froland A, Gram LF. Imipramine treatment of painful diabetic neuropathy. JAMA 251; 1727-30.
Bromm B, Meier W, Scharein E. Imipramine reduces experimental pain. Pain 1986; 25:245-57.
Poulsen L, Arendt-Nielsen L, Brosen K, Nielsen KK, Gram LF, Sindrup SH. The hypoalgesic effect of imipramine in different human experimental pain models. Pain 1995; 60:287-93.
Sindrup SH, Ejlertsen B, Froland A, Sindrup EH, Brosen K, Gram LF. Imipramine treatment in diabetic neuropathy: relief of subjective symptoms without changes in peripheral and autonomic function. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37:151-3.
Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, Froland A, Beck-Nielsen H. Concentration response relationship in imipramine treatment of diabetic neuropathy symptoms. Clin Pharmacol Ther 1990; 47:509-15.
Langohr HD, Stohr M, Petruch F. An open and double-blind crossover study on the efficacy of clomipramine (Anafranil) in patients with painful mono- and polyneuropathies. Eur Neurol 1982; 21:309-17.
Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, Grodum E, Brosen K, Beck-Nielsen. Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double blind cross-over study. Br J Clin Pharmacol 1990; 30:683-91.
Max MB, Lynch AS, Moiré J, Shoaf SE, Smoller B, Dubner R. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326:1250-6.
Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, Meister B, Gracely RH, Smoller B, Dubner R. Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebo-controlled trial. Pain 1991; 45:3-9.
Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, Gaughan AM, Smoller B, Gracely RH, Dubner R. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clin Pharmacol Ther 1990; 47:305-12.
Hameroff SR, Cork RC, Scherer K, Crago BR, Neuman C, Womble JR, Davis TP. Doxepin effects on chronic pain, depression and plasma opioids. J Clin Psychiatry 1982; 43:22-7.
Max MB, Culnane M, Schafer SC, Gracely RH, Walther DJ, Smoller B, Dubner R. Amitryptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 1987; 37:589-96.
Botney M, Fields HL. Amitriptyline potentiates morphine analgesia by a direct action on the central nervous system. Annals of Neurology 1983; 13:160-4.
Ansuategui M, Naharro L, Feria M. Noradrenergic and opioidergic influences on the antinociceptive effect of clomipramine in the formalin test in rats. Psychopharmacology 1989; 98:93-6.
Pancrazio JJ, Kamatchi GL, Roscoe AK, Lynch C. Inhibition of neuronal Na⁺ channels by antidepressant drugs. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284:208-14.
Habuchi Y, Furukawa T, Tanaka H, Tsujimura Y, Yoshimura M. Block of Na⁺ channels by imipramine in guinea pig cardiac ventricular cells. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258:1072-81.
Bou-Abboud E, Nattel S. Molecular mechanisms of the reversal of imipramine induced sodium channel blockade by alkalinization in human cardiac myocytes. Cardiovascular Research 1998; 38:395-404.
Deffois A, Fage D, Carter C. Inhibition of synaptosomal veratridine-induced sodium influx by antidepressants and neuroleptics used in chronic pain. Neuroscience Letters 1996; 220:117-20.
Sawynok J, Reid AR, Esser MJ. Peripheral antinociceptive action of amitriptyline in the rat formalin test: involvement of adenosine. Pain 1999; 80:45-55.
Heughan CE, Allen GV, Chase TD, Sawynok J. Peripheral amitriptyline suppresses formalin-induced fos expression in the rat spinal cord. Anesth Analg 2002; 94:427-31.
Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Peripheral antinociceptive actions of desimipramine and fluoxetine in an inflammatory and neuropathic pain test in the rat. Pain 1999; 82:149-58.
McCleane GJ. Topical application of doxepin hydrochloride can reduce the symptoms of complex regional pain syndrome. Injury 2002; 33:88-9.
McCleane GJ. Topical application of doxepin hydrochloride, capsaicin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol; 49:574-9.
McCleane GJ. Topical doxepin hydrochloride reduces neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo controlled study. The Pain Clinic 1999; 12:47-50.
Epstein JB, Truelove EL, Oien H, Allison C, Le ND, Epstein MS. Oral topical doxepin rinse: analgesic effect in patients with oral mucosal pain due to cancer or cancer therapy. Oral Oncology 2001; 37:632-7.
Mercadente S, Arcuri E, Tirelli W et al. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002; 88:239-42.
Buckley NA, McManus PR. Fatal toxicity of serotinergic and other antidepressant drugs: analysis of United Kingdom mortality data. BMJ 2002; 325:1332-4.
Sindrup SH, Gram LF, Brosen K, Eshoj O, Morgensen EF. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. Pain 1990; 42:135-44.
Sindrup SH, Bjerre U, Dejgaard A, Brosen K, Aaes-Jorgensen T, Gram LF. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 1992; 52:547-52.
Kamei J, Hitosugi H, Kawashima N et al. Antinociceptive effect of mexiletine in diabetic mice. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1992; 77:245-8.
Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine for treatment of chronic painful diabetic neuropathy. Lancet 1988; 1:9-11.
Chabal C, Jacobson L, Mariano A, Chaney E, Britell CW. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76:513-7.
Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C et al. Lidocaine patch: double blind controlled study of a new treatment method for pos-herpetic neuralgia. Pain 1996; 65:39-44.
Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, Friedman E. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrolment study. Pain 1999; 80:533-8.
Galer BS, Jensen MP, Ma T et al. The lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double-blind, vehicle controlled, 3 week efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clin J Pain 2002; 18:297-301.
Gordon RA. Intravenous novocaine for analgesia in burns. Can M A J 1943; 49:478-81.
Furukawa T, Koumi S, Sakakibara Y, Singer DH, Jia H, Arentzen CE, Backer CL, Wasserstrom JA. An analysis of lidocaine block of sodium current in isolated human atrial and ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol 1995; 27:831-46.
Catterall WA. Common modes of drug action on Na channels: local anesthetics, antiarrhythmics and anticonvulsants. TIPS 1987; 8:57-65.
Devor M, Wall PD, Catalan N. Systemic lidocaine silences ectopic neuroma and DRG discharge without blocking nerve conduction. Pain 1992; 48:261-8.
Woolf CJ, Wiesenfeld-Hallin Z. The systemic administration of local anaesthetics produces a selective depression of C-afferent fibre evoked activity in the spinal cord. Pain 1985; 23:361-74.
Kastrup J, Petersen P, Dejgard A, Angelo HR, Hilsted J. Intravenous lidocaine infusion-a new treatment of chronic painful diabetic neuropathy Pain 1987; 28:69-75.
Kastrup J, Bach FW, Petersen P, Dejgard A, Ekman R, Jensen S, Angelo H. Lidocaine treatment of painful diabetic neuropathy and endogenous opioid peptides in plasma. Clin J Pain 1989; 5:239-44.
Ackerman WE, Colclough GW, Juneja MM, Bellinger K. The management of oral mexiletine and intravenous lidocaine to treat chronic painful symmetrical distal diabetic neuropathy. KMA Journal 1991; 89:500-1.
Baranowski AP, De Courcey J, Bonello E. A trial of intravenous lidocaine on the pain and allodynia of postherpetic neuralgia. J Pain Symptom Manage 1999; 17:429-33.
Attal N, Gaude V, Brasseur L, Dupuy M, Guirimand F, Bouhhassira D. Intravenous lidocaine in central pain. A double blind, placebo controlled, psycho physical study. Neurology 2000; 54:564-74.
Medrik-Goldberg T, Lifschitz D, Pud D, Adler R, Eisenberg E. Intravenous lidocaine, amantadine, and placebo in the treatment of sciatica: a double blind, randomized, controlled study. Reg Anesth Pain Med 1999; 24:534-40.
Turnbull A. Tincture of capsicum as a remedy for chilblains and toothache. Dublin Med Press 1850; 6:95-6.
Fitzgerald M. Capsaicin and sensory neurones. Pain 1983; 15:109-30.
Rains C, Bryson HM. Topical capsaicin. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in post herpetic neuralgia, diabetic neuropathy and osteoarthritis. Drugs Aging 1995; 7:317-28.
Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, Dahl MV, Millikan LE. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. J Am Acad Dermatol 1989; 21:265-70.
Watson CPN, Tyler KL, Bickers DR, Millikan LE, Smith S, Coleman E. A randomized vehicle controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clin Therapeutics 1993; 15:510-26.
Watson CPN, Evans RJ, Watt VR. Post herpetic neuralgia and topical capsaicin. Pain 1988; 33:333-40.
Capsaicin Study Group. Effect of treatment with capsaicin on daily activities of patients with painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992; 15:159-65.
Chad DA, Aronin N, Lundstrom R, McKeon, Ross D, Molitich M, Schipper HM, Stall G, Dyess E, Tarsy D. Does capsaicin relieve the pain of diabetic neuropathy Pain 1990; 42:387-8.
The Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin. Arch Intern Med 1991; 151:2225-9.
Tandan R, Lewis GA, Krusinski PB, Badger GB, Fries TJ. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992; 15:8-13.
Scheffler NM, Sheital PL, Lipton MN. Treatment of painful diabetic neuropathy with capsaicin. J Am Podiatr Med Assoc 1991; 31:288-93.
Low PA, Opfer-Gehrking TL, Dyck PJ, Litchy WJ, O’Brien PC. Double blind, placebo controlled study of the application of capsaicin cream in chronic distal painful polyneuropathy. Pain 1995; 450:163-8.
Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, Hatfield AK, Miser A, Sloan JA, Wender DB, Rowland KM, Molina R, Cascino TL, Vukov AM, Dhaliwal HS, Ghosh C. Phase III placebo controlled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain in cancer patients. J Clin Oncol 1997; 15:2974-80.
Watson CP, Evans RJ. The post-mastectomy pain syndrome and topical capsaicin: a randomized trial. Pain 1992; 51:375-9.
Yosipovitch G, Mailbach HI, Rowbotham MC. Effect of EMLA pre-treatment on capsaicin-induced burning and hyperalgesia. Acta Derm Venereol 1999; 79:118-21.
McCleane GJ, McLaughlin M. The addition of GTN to capsaicin cream reduces the discomfort associated with application of capsaicin alone. A volunteer study. Pain 1998; 78:149-51.
Walker RA, McCleane GJ. The addition of gylceryltrinitrate to capsaicin cream reduces the thermal allodynia associated with the use of capsaicin alone in humans. Neuroscience Letters 2002:332:210-2.
McCleane GJ. The analgesic efficacy of topical capsaicin is enhanced by glyceryl trinitrate in painful osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Eur J Pain 2000; 4:355-60.
Fromm GH, Terrence CF, Chatta AS. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double blind study and long term follow up. Ann Neurol 1984; 15:240-4.
Epstein JB, Grushka M, Le N. Topical clonidine for orofacial pain: a pilot study. J Orofacial Pain 1997; 11:346-52.
Byas-Smith MG, Max MB, Muir J, Kingham A. Transdermal clonidine compared to placebo in painful diabetic neuropathy using a two stage “enriched enrolment” design. Pain 1995; 60:267-74.
Davis KD, Treede RD, Raja SN, Meyer RA, Campbell JN. Topical application of clonidine relieves hyperalgesia in patients with sympathetically maintained pain. Pain 1991; 47:309-17.
Zeigler D, Lynch SA, Muir J, Benjamin J, Max MB. Transdermal clonidine versus placebo in painful diabetic neuropathy. Pain 1992; 48:403-8.
Nakamura M, Ferreira SH. Peripheral analgesic action of clonidine: mediated by release of endogenous enkephalin-like substances. Eur J Pharmacol 1988; 146:223-8.