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INHIBIDOR DE LA FIBRINOLISIS ACTIVADO POR TROMBINA (TAFI): NEXO ENTRE LA COAGULACION Y LA FIBRINOLISIS
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Autor:
Jovan P Antovic
Columnista Experto de SIIC

Institución:
Novo Nordisk ROSEE

 Artículos publicados por Jovan P Antovic 
Recepción del artículo: 31 de agosto, 2005
Aprobación: 6 de septiembre, 2005
Conclusión breve
El inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina es una enzima que vincula los procesos de coagulación y fibrinólisis, y que podría desempeñar funciones importantes en patologías de origen inflamatorio.

Resumen

El inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI) es otro vínculo, descrito recientemente, entre la coagulación y la fibrinólisis. Su proenzima pro-TAFI (procarboxipeptidasa U, procarboxipeptidasa B plasmática) es una glucoproteína sintetizada en el hígado como un prepropéptido compuesto por 423 aminoácidos con un peso molecular de 55 kD. La pro-TAFI es activada por tripsina, plasmina y, más eficientemente, por el complejo trombina/trombomodulina, lo que genera la forma activa de la enzima TAFI (carboxipeptidasa U, B). El TAFI es altamente inestable, con una vida media de solamente 10 minutos a 37ºC debido a la inestabilidad proteolítica y a su degradación dependiente de la temperatura. El TAFI disminuye la fibrinólisis mediante el clivaje de arginina y lisina del extremo carboxiterminal de la fibrina y limita tanto la unión con el plasminógeno como la formación de plasmina. El TAFI es dependiente de la generación de trombina y, en consecuencia, los trastornos que involucran un aumento o una disminución de ésta (como la resistencia a la proteína C-reactiva, en el primero de los casos, y la hemofilia, en el segundo) pueden inducir cambios en los niveles de formas diferentes del TAFI y, mediante la influencia sobre la fibrinólisis, alterar la estabilidad de los coágulos. Además, se describió el papel del TAFI como potencial factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Para finalizar, se vio que el TAFI cambia en patologías asociadas con inflamación, en los trastornos lipídicos asociados con la aterosclerosis y en la curación o cicatrización de las heridas. Sin embargo, su papel definitivo sobre distintos trastornos debe aún ser probado. Es por ello que en el futuro cercano los objetivos de la investigación de esta molécula proteica deberían ser tanto la determinación de su papel como los esfuerzos necesarios para el desarrollo de métodos precisos y confiables para la determinación ex vivo de la forma activa de la enzima (TAFI).

Palabras clave
Inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI), carboxipeptidasa U, carboxipeptidasa plasmática B, coagulación, fibrinólisis

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/76185

Especialidades
Principal: Bioquímica, 
Relacionadas: Diagnóstico por Laboratorio, Hematología, Medicina Interna, 

Enviar correspondencia a:
Jovan P. Antovic MD, PhD. Novo Nordisk ROSEE, Zelezna cesta 18, 1000 Ljubljana, Eslovenia.

Patrocinio y reconocimiento
El apoyo financiero para esta investigation fue proporcionado por Coagulation Research Foundation, Karolinska Institute (Professor Margareta Blombäck); the Heart and Lung Foundation Sweden; Swedish Society for Medical Research; Baxter Sweden; American Diagnostica Inc.; Novo Nordisk, y the Eric K. Fernström Foundation.
THROMBIN ACTIVATABLE FIBRINOLYSIS INHIBITOR (TAFI): A LINK BETWEEN COAGULATION AND FIBRINOLYSIS
Abstract
Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) is another, recently described, link between coagulation and fibrinolysis. Its proenzyme pro-TAFI (procarboxypeptidase U, plasma procarboxypeptidase B) is a glycoprotein synthesized in the liver as a prepropeptide consisting of 423 amino acids with a molecular weight of 55 kD. Pro-TAFI is activated by trypsin, plasmin and thrombin, by most effectively by thrombin/thrombomodulin complex forming active form of enzyme – TAFI (carboxypeptidase U, B). TAFI is highly unstable, with a half-life of only 10 minutes at 37C due to proteolytic instability and temperature dependent degradation. TAFI down-regulates fibrinolysis by cleaveing off carboxy terminal arginine and lysine from fibrin and limits plasminogen binding as well as plasmin formation. TAFI is dependent on thrombin generation and therefore clinical conditions involving increased (APC resistance) or decreased thrombin generation (haemophilia) could induce changes in the levels of different forms of TAFI and by influencing fibrinolysis alter clot stability. Furthermore, the role of TAFI as potential risk factor for cardiovascular disease has been described. Finally, TAFI changes in conditions associated with inflammation, lipid disturbances in atherosclerosis and wound healing have been observed. However, the definitive role of TAFI in many clinical conditions has yet to be proven. That, together with efforts to develop accurate and precise methods for the ex vivo determination of TAFI (the active form of the enzyme) should be the main goals of TAFI investigation in the near future.

Key words
Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI), carboxypeptidase U, plasma carboxypeptidase B, coagulation, fibrinolysis

INHIBIDOR DE LA FIBRINOLISIS ACTIVADO POR TROMBINA (TAFI): NEXO ENTRE LA COAGULACION Y LA FIBRINOLISIS

(especial para SIIC © Derechos reservados)
Artículo completo
 Hasta hace poco tiempo se consideraba que la coagulación y la fibrinólisis eran entidades separadas, vinculadas por la fibrina (producto final del sistema de la coagulación que sirve como sustrato para el sistema fibrinolítico). El hallazgo del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI) aportó mayor conocimiento en este campo y presentó otro de los nexos entre estos dos sistemas.
Descubrimiento del TAFI, su estructura y nomenclatura
En 1989 se descubrió una actividad lábil de la carboxipeptidasa que interfería con la actividad de la carboxipeptidasa N y que no se hallaba presente en la sangre pero que aparecía luego de la formación del coágulo. Bajzar y col. purificaron la misma enzima y mostraron que podía ser activada por la trombina y que poseía capacidad para inhibir la fibrinólisis, por lo cual la denominaron inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI, por sus siglas en inglés).
Para esta enzima se han empleado diferentes nombres: carboxipeptidasa U (inestable), carboxipeptidasa R (la enzima que realiza el clivaje de los residuos de arginina) y carboxipeptidasa B plasmática (por las similitudes con la carboxipeptidasa B pancreática). La nomenclatura numérica más precisa (EC 3.4.17.3) no es conveniente para su empleo diario. Nosotros sugerimos la nomenclatura que se corresponde con la terminología ampliamente aceptada para las proenzimas del sistema de la coagulación y de sus formas activas y aportamos un vínculo entre el nombre y la función de la enzima, según lo sugerido por Bajzar y col. El precursor del TAFI (zimógeno) puede, de esta manera, denominarse pro-TAFI. Debido a que este inhibidor de la fibrinólisis es solamente funcional en su forma activa, no existen motivos para utilizar el término TAFIa. Nosotros sugerimos que el nombre TAFI se reserve para la forma activa de la enzima, y para la inactiva –la cual también se halla presente– sugerimos el uso del término TAFIi.



Síntesis, caracterización y purificación del TAFI
La pro-TAFI es una glucoproteína que se sintetiza en el hígado en forma de prepropéptido, compuesta por 423 aminoácidos y con un peso molecular de 55 kD. Se estableció que su concentración plasmática es de entre 4 y 15 μg/ml y que circula unida al plasminógeno. Recientemente, también se la identificó en las plaquetas.
La presencia de TAFI fue descrita en ratones, cerdos, cobayos, ratas y perros. No hemos detectado antígenos del TAFI en el líquido cefalorraquídeo y no existen datos sobre su presencia en otros líquidos corporales humanos.
La purificación de la pro-TAFI se basa en su elevada afinidad por el plasminógeno. El plasma se aplica a una columna de lisina-agarosa, la cual remueve el plasminógeno y las proteínas unidas a éste. Este proceso se continúa con cromatografía por afinidad sobre el complejo plasminógeno-agarosa y la posterior remoción de la pro-TAFI por parte el ácido épsilon aminocaproico. Con frecuencia se utiliza también la cromatografía mediante intercambio de iones.
Organización genómica y polimorfismo del TAFI
Se determinó que el gen de la pro-TAFI posee 48 kb de ADN genómico y que está compuesto por 11 exones y localizado en el cromosoma 13q14.11.
La deficiencia de pro-TAFI no fue descrita aún en los seres humanos, lo que podría indicar que es insignificante o, por el contrario, incompatible con la vida. Se ha logrado producir ratones con deficiencias para el gen que la codifica (ratones knock-out), sin que se observe mortalidad de los embriones. Estos ratones crecieron y se desarrollaron con normalidad, alcanzaron la adultez, fueron fértiles y sus embarazos fueron normales. La deficiencia de pro-TAFI no provocó un mayor incremento de sangrados o de hemorragias ni influyó sobre un modelo de trombosis.
Se describieron diversas formas del gen para la pro-TAFI. La sustitución alanina-treonina en la posición 147 no provocó cambios significativos en la función del TAFI. Se hallaron 11 ejemplos de polimorfismos (5 en el promotor: C-2599G, -23452G/1G, A-1690G, G-1102T y G-438A; 2 en la región 3’: C+1542G y T+1583A y 4 en la región 5’ no transcripta: -152A/G, -530C/T, -1053T/C y -1925T/C) que contribuyen de manera individual a una gran proporción del nivel antigénico del TAFI.
Las funciones de las diferentes formas del TAFI y su influencia sobre el nivel de TAFI, y en especial en relación con trastornos clínicos, no han sido establecidas con seguridad, aunque se vio que los niveles del TAFI se asociaron de manera significativa con los polimorfismos -438A/G y 1040C/T.
Activación de la pro-TAFI
La pro-TAFI es activada por tripsina, plasmina y trombina luego del clivaje en la posición Arg92 para producir un péptido de activación de 15 kD y la enzima activada de 35 kD. La trombina es una activadora débil de la pro-TAFI, con un valor de kcat de 0.0021 s-1. La plasmina tiene una eficacia ocho veces mayor para la activación de este propéptido. La trombomodulina potencia la activación de pro-TAFI dependiente de trombina en 1 250 veces, fundamentalmente a través del aumento en la kcat, lo que indica que el complejo trombina/trombomodulina debería ser el principal activador fisiológico de la pro-TAFI. Sin embargo, también se detectó que la actividad de este propéptido presenta un patrón bifásico, con pico inicial durante la coagulación y luego durante la fase fibrinolítica, lo que supone que tanto la trombina como la plasmina podrían generar TAFI.
Inactivación de TAFI
El TAFI es altamente inestable y posee una vida media de sólo 10 minutos a 37ºC. La inestabilidad de esta molécula ha sido atribuida a un clivaje proteolítico y a un proceso espontáneo dependiente de la temperatura, los cuales son consecuencia de la inestabilidad en su conformación.
TAFI y fibrinólisis
El TAFI produce el clivaje de la arginina y lisina carboxiterminal de la fibrina y limita la unión al plasminógeno y la fomación de plasmina. Podría también inactivar directamente la plasmina en concentraciones relativamente elevadas.



Figura 1. Presentación simplificada del papel de TAFI en la fibrinólisis (de Antovic61; con autorización de Clinical Laboratory, Heidelberg, Alemania).
Medición de las diferentes formas de TAFI
La inestabilidad de esta proteína hace que la medición de su forma activa sea dificultosa. Se desarrollaron diversos ensayos caseros y comerciales para la determinación de sus diferentes formas.
El antígeno total del TAFI se mide a través de anticuerpos monoclonales o policlonales con la técnica de ELISA. La variación dependiente del genotipo podría influir sobre los ensayos antigénicos. El polimorfismo Thr325IIe (1040C/T) podría provocar artefactos en los niveles antigénicos del TAFI y, en consecuencia, se debería prestar mucha atención y tener cautela al evaluar los valores de los antígenos de esta proteína.
La actividad del TAFI equivale a la cantidad de pro-TAFI activado. Se mide luego de la activación in vitro de pro-TAFI con el complejo trombina/trombomodulina. Es entonces cuando se determina el TAFI, con la utilización de furoilacroleil-alanil-arginina o luego de la liberación de ácido hipúrico a partir de hipuril-arginina, la cual se detecta mediante cromatografía líquida de alta resolción. También se hallan disponibles equipos comerciales para la determinación de pro-TAFI basados en el ensayo de microplacas cromogénicas.
La posibilidad de medición de la forma activa de la enzima está limitada por la inestabilidad del TAFI. En consecuencia, se determina a través de métodos indirectos con ensayos de lisis del coágulo iniciados con trombina o con factor tisular. El tiempo de lisis del coágulo y sus cambios luego de la adición del inhibidor de la carboxipeptidasa del tubérculo de la papa (PTCI, por sus siglas en inglés), un inhibidor específico del TAFI, representa la cantidad de actividad del TAFI y su capacidad para regular por disminución el proceso de la fibrinólisis. Se observó una buena correlación entre la actividad de pro-TAFI, el antígeno del TAFI y el ensayo mediante lisis del coágulo con la adición de este inhibidor (PTCI).
Hace poco tiempo desarrollamos un ensayo conocido como Potencial Hemostático Global (Overall Hemostatic Potential [OHP]). El Potencial Fibrinolítico Global (Overall Fibrinolitic Potential [OFP]) y la lisis del coágulo obtenida a partir de este ensayo se utilizaron para la estimación de la fibrinólisis dependiente del TAFI en diversos trastornos clínicos.
Un equipo comercial para la determinación de las formas activas e inactivas del complejo (TAFI y TAFIi) fue desarrollado recientemente, pero sus características aún no han sido estimadas por completo.
Papel del TAFI en la salud y en la enfermedad
Se informó que los valores del TAFI en personas normales varían ampliamente. Al ser medidos como antígenos, los niveles oscilaron entre el 41% y el 259% y no son diferentes entre hombres y mujeres, aunque se describió un incremento con la edad en el sexo femenino pero no en el masculino. A diferencia de la variación interindividual, los valores de TAFI en cada individuo son muy estables.
Debido a que la generación de TAFI es claramente dependiente de la trombina, los trastornos clínicos que comprenden un aumento o un descenso de ésta podrían inducir cambios en los valores de diferentes formas del TAFI.
Los vínculos entre la proteína C activada (APC) y la generación de TAFI son claros pero complejos. A través del TAFI y de la APC, el complejo trombina/trombomodulina desempeña un papel doble en la coagulación y en la fibrinólisis. Por un lado, induce la generación de APC, la cual tiene propiedades anticoagulantes y profibrinolíticas, mientras que por otro induce la formación de TAFI, el cual es antifibrinolítico.



Figura 2. Presentación simplificada del efecto de trombina/trombomodulina en la coagulación y fibrinólisis (de Antovic61; con autorización de Clinical Laboratory, Heidelberg, Alemania).
La formación defectuosa de trombina induce una tendencia al sangrado en pacientes con deficiencias heredadas de los factores de la coagulación. Las cantidades de TAFI podrían aportar una explicación aceptable para la regulación positiva de la fibrinólisis en pacientes con deterioro en la formación de trombina. Se observó que los coágulos formados a partir de plasmas con deficiencias en los factores VIII, IX, X y XI se lisan de manera prematura y que la suplementación con factores corrige este defecto y al mismo tiempo incrementa la tasa y la extensión de la activación de la carboxipeptidasa U (TAFI). El agregado de factor VIII restauró la fibrinólisis en plasmas provenientes de personas con hemofilia A. La inyección de rFVIIa normaliza la hemostasis general y la fibrinólisis dependiente del TAFI en pacientes con hemofilia A e inhibidores, mientras que la adición in vitro de rVIIa en plasmas con deficiencias de diversos factores normaliza la hemostasis global y, al menos en parte, la fibrinólisis dependiente del TAFI.
Las mediciones de las diferentes formas de TAFI indican que esta proteína per se podría contribuir además a la tendencia trombótica.
Los niveles elevados de los antígenos del TAFI fueron descritos como un factor de riesgo leve de trombosis venosa profunda. Se detectó una elevación de los niveles de pro-TAFI en pacientes con cardiopatía isquémica y angina estable y se halló un aumento en el antígeno del TAFI en venas y en especial en la sangre de las arterias coronarias en pacientes con enfermedad coronaria. Se identificó el incremento en el nivel de antígenos del TAFI como factor de riesgo para el angor; la incidencia del polimorfismo Ala 147Thr es mayor en estos pacientes. Además, se informó que en el accidente cerebrovascular isquémico agudo el valor de este antígeno se halla aumentado y que el nivel de su elevación se correlaciona con el grado de deterioro neurológico. Hemos hallado, recientemente, un aumento en el antígeno TAFI en la fase aguda del accidente cerebrovascular sin origen cardioembólico, con una tendencia descendente luego de 60 días del episodio agudo pero sin observarse normalización completa en sus valores.
Tanto el antígeno TAFI total como la pro-TAFI se hallan disminuidos en la coagulación intravascular diseminada debido al aumento en su consumo. El descenso observado en pacientes con infección e insuficiencia orgánica sugiere un papel en el mecanismo de la sepsis asociada con la coagulación intravascular diseminada y con insuficiencia orgánica.
La terapéutica antitrombótica afecta al TAFI. La heparina disminuye su generación, aumenta la fibrinólisis y reduce la estabilidad del coágulo que se halla en formación, mientras que no influye sobre la fibrinólisis de coágulos estables y maduros. El argatroban, al igual que el melagatran (inhibidores directos de la trombina) disminuye la generación de TAFI e incrementan la fibrinólisis.
Para finalizar, el papel del TAFI en la fibrinólisis podría potenciar los efectos del tratamiento y reducir el riesgo de sangrado en pacientes sometidos a trombólisis con fines terapéuticos. El PTCI mejoró de manera significativa la fibrinólisis inducida por el activador tisular del plasminógeno (tPA) sin presencia de efectos colaterales en un modelo de trombosis realizado en conejos.
Papel potencial del TAFI en la inflamación, cicatrización de las heridas y aterosclerosis
Un mecanismo inflamatorio puede influir en la expresión del TAFI. Algunos hallazgos indican que el TAFI desempeña un papel en la regulación de la inflamación, no solamente como reactante de fase aguda, lo cual fue descrito en algunos trastornos asociados con la inflamación.
Se detectó que en pacientes hiperlipidémicos con hipercolesterolemia los niveles de TAFI se hallan incrementados, mientras que el antígeno del TAFI y la pro-TAFI se encuentran aumentados en pacientes con obesidad y diabetes mellitus tipo 2. También se detectó una elevación del antígeno total del TAFI y de la pro-TAFI en pacientes con síndrome nefrótico. Las drogas hipolipemiantes, como fluvastatina y simvastatina, reducen significativamente los niveles del antígeno TAFI en presencia de patologías renales. Estos hallazgos podrían indicar que el TAFI ejercería un papel importante en la aparición de cambios aterotrombóticos en pacientes con alteraciones metabólicas asociadas con hiperlipidemia e hipercolesterolemia.
Poco tiempo atrás se describió otro papel potencial para el TAFI, al observarse un retraso en la curación de heridas cutáneas y de la cicatrización de anastomosis colónicas junto con una respuesta inflamatoria elevada en ratones knock-out.
Todavía no fue probado el papel definitivo del TAFI en diversos trastornos clínicos asociados con aumento o con disminución en la generación de trombina, en la enfermedad aterotrombótica vinculada con trastornos metabólicos ni su interferencia con la inflamación y la coagulación relacionadas con patologías cardiovasculares ni su potencial papel en la curación o cicatrización de las heridas.
El papel de la plasmina en la generación del TAFI es otra de las cuestiones sobre las cuales se necesitará hacer hincapié en el futuro.
Estas consideraciones, junto con los esfuerzos para desarrollar métodos precisos y confiables para la determinación ex vivo de TAFI (la forma activa de la enzima) deberían ser los objetivos principales de su investigación en el futuro próximo.
El autor manifiesta que: “Actualmente trabaja para una compañía farmacéutica, pero no tiene conflicto de intereses en relación con este trabajo”.
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