DETECCION TEMPRANA DEL CANCER DE PULMON

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Epidemiología del cáncer de pulmón

A comienzos de este nuevo milenio, el cáncer de pulmón es el cáncer más frecuente en todo el mundo. Constituye el 12.3% de todos los casos nuevos de cáncer al año.^1,2 Se estima que en 2005 en EE.UU. aparecerán 172 570 casos nuevos de cáncer de pulmón (93 010 en varones y 79 560 en mujeres).³ En Europa se diagnostican alrededor de 400 000 casos nuevos al año.⁴ En el año 2000, en Europa, se dieron 375 000 casos de cáncer de pulmón (303 000 en varones y 72 000 en mujeres).⁵

Dada la alta letalidad del cáncer de pulmón, las cifras de mortalidad se acercan a las de incidencia. Esta enfermedad provoca el mayor número de muertes por cáncer en adultos, en muchos países desarrollados es la segunda causa de fallecimiento, por detrás de las enfermedades cardiovasculares.³ Se calcula que en el 2000 fallecieron más de 1.3 millones de personas en todo el mundo por cáncer de pulmón.⁶ Se estima que en 2005 en EE.UU. fallecerán 163 510 personas por esta enfermedad (90 490 varones y 73 020 mujeres) constituyendo la primera causa de muerte por cáncer, tanto en varones como en mujeres.³ El número de muertes por cáncer de pulmón en el año 2000 en Europa fue de 347 000 (280 000 varones y 67 000 mujeres),⁵ lo que representa la primera causa de muerte por cáncer en varones y la tercera en mujeres.

El factor de riesgo más importante para contraer cáncer de pulmón es el tabaquismo. Otros factores de riesgo son la exposición a amianto (particularmente en sujetos fumadores),⁷ determinados gases y metales como el radón⁸ y el níquel,⁹ sustancias industriales (arsénico),¹⁰ radiación,¹¹ contaminación del aire atmosférico (hidrocarburos aromáticos policíclicos), contaminación de ambientes interiores (humo de tabaco, materiales de construcción, productos domésticos, etc.).¹ Factores de riesgo menos conocidos son la dieta y la nutrición¹ y la contribución de factores genéticos (agregación familiar).¹² En el caso de algunos agentes como el amianto, el arsénico y el radón, la combinación de los factores multiplica (sinergismo) el riesgo de cáncer de pulmón.^13-15

Manifestaciones clínicas del cáncer de pulmón y pronóstico de la enfermedad

Actualmente, la gran mayoría de los casos de cáncer de pulmón se diagnostican en fases muy avanzadas de la enfermedad y sólo el 25% de los pacientes son candidatos a un tratamiento con intención curativa en el momento del diagnóstico. Únicamente un 14% de los pacientes con cáncer de pulmón se diagnostica en estadio I (asintomático) y más de dos tercios de los pacientes presenta afectación ganglionar o metástasis a distancia en el momento del diagnóstico.¹⁶

El cáncer de pulmón puede causar signos y síntomas por crecimiento local del tumor (crecimiento central o periférico), extensión intratorácica (tumor de Pancoast, síndrome de vena cava superior, disfagia, etc.), diseminación metastásica (cerebro, hígado, hueso, glándula suprarrenal) o síndromes paraneoplásicos (manifestaciones clínicas generales como anorexia, caquexia, pérdida de peso y fiebre o signos y síntomas en el contexto de síndromes específicos).^17,18 La presencia de manifestaciones clínicas indica enfermedad avanzada e implica un pronóstico desfavorable.

A pesar de los avances terapéuticos, la supervivencia global del cáncer de pulmón continúa siendo escasa. El pronóstico de los pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico es mejor en estadios tempranos y empeora en estadios avanzados de la enfermedad, con una supervivencia global del 10% al 15% a los 5 años.⁵ El carcinoma microcítico se caracteriza por crecimiento rápido y diseminación a distancia, incluso en estadios evolutivos tempranos de la enfermedad. El pronóstico también es mejor en estadios tempranos pero la supervivencia media es inferior al 5% a los 5 años.^19,20 Los factores pronósticos más importantes dependen de aspectos clínicos (estado general del paciente, pérdida de peso, edad, sexo, datos analíticos), tumorales (histología, extensión de la enfermedad, parámetros biológicos) y terapéuticos.²¹

Programas iniciales de detección temprana de cáncer de pulmón

En las tres últimas décadas del siglo XX se realizaron varios proyectos dirigidos a evaluar la efectividad de la combinación de distintas pruebas para el tamizaje del cáncer de pulmón. En los años ’50 y ’60, diversos estudios no aleatorizados^22-25 analizaron la combinación de radiografías simples de tórax y citología de esputo en distintos intervalos de tiempo, sin resultados satisfactorios. Posteriormente, tras la optimización de ambas técnicas diagnósticas, el Instituto Nacional del Cáncer estadounidense – National Cancer Institute (NCI)– subvencionó tres importantes estudios aleatorizados en los que se incluyeron 31 360 individuos: el estudio del centro Memorial Sloan-Kettering,²⁶ el estudio de la Universidad Johns Hopkins²⁷ y el estudio de la Clínica Mayo.²⁸ A su vez, en Checoslovaquia²⁹ y en la República Democrática Alemana^30,31 se realizaron otros estudios importantes. Las conclusiones de todos estos estudios fueron similares: aunque se detectaron tumores en estadios tempranos y se llegó a observar mayor supervivencia en los individuos sujetos a cribado que en los sujetos del grupo control, el cribado por cáncer de pulmón mediante radiografía simple de tórax y citología de esputo no demostró un descenso significativo de la mortalidad relacionada con esta enfermedad. Desde entonces, la Sociedad Americana del Cáncer (American Cancer Society [ACS]),³² el Colegio Americano de Radiología (American College of Radiology [ACR])³³ y el NCI³⁴ no recomiendan el cribado del cáncer de pulmón en la población general. Análisis posteriores de estos resultados demostraron que debido a diversos errores cometidos en el diseño de estos estudios es posible que los resultados observados no puedan ser utilizados para concluir que el cribado del cáncer de pulmón mediante radiografía simple de tórax y/o citología de esputo no reduce la mortalidad específica por esta enfermedad.^35,36

Programas actuales de detección temprana de cáncer de pulmón

La aparición de la tomografía computarizada (TC) helicoidal obliga a replantear la realidad actual de la detección temprana del cáncer de pulmón. La TC torácica de baja dosis de radiación (low-dose CT [LDCT]) puede detectar carcinomas de pulmón de menor tamaño, potencialmente más curables, que la radiografía simple de tórax.³⁷ Son varios los programas de detección temprana del cáncer de pulmón por TC helicoidal de baja dosis de radiación que se llevaron a cabo a lo largo de la última década.^38-43 Estos programas se basan en la detección y seguimiento de nódulos pulmonares no calcificados, considerando como potencialmente malignos los nódulos no calcificados de al menos 10 mm de diámetro o los nódulos que han sufrido crecimiento en controles sucesivos. Según la experiencia y disponibilidad de recursos de cada centro, en los distintos protocolos los nódulos pulmonares se caracterizan mediante técnicas no invasivas (estudios seriados de TC,⁴⁴ tomografía por emisión de positrones ([PET-FDG])^43,45 o invasivas (punción aspiración con aguja fina, toracoscopia).^38-43 Los resultados de prevalencia de estos programas indican que: a) el número de tumores detectados por TC es mayor que el número detectado mediante radiografía simple de tórax; b) en poblaciones con riesgo de cáncer de pulmón la prevalencia de esta enfermedad es alta (0.43%-2.7%); c) la proporción de tumores en estadio I es variable (63%-93%); d) el seguimiento del algoritmo de actuación propuesto por los distintos grupos de trabajo permite mantener en un mínimo el número de procedimientos invasivos realizados sobre lesiones histológicamente benignas (4%-21%)

En los estudios de incidencia la proporción de tumores que se detecta es muy inferior a la observada en los estudios de prevalencia (0.4%-1.6%), el porcentaje de tumores en estadio I es variable (63.6%-88%) y la proporción de procedimientos invasivos realizados sobre lesiones histológicamente benignas, al igual que en los estudios de prevalencia, es baja (20%). En los estudios de incidencia las exploraciones complementarias se realizan sobre nódulos pulmonares de nueva aparición o sobre nódulos que, una vez detectados en el estudio basal, han sufrido crecimiento.^46-49

Además de los estudios prospectivos (observacionales) descritos, se propugnan los estudios aleatorizados, estudios en los que se compara la mortalidad en una población sobre la que se realizan procedimientos para detectar cáncer de pulmón en estadio temprano (grupo de cribado) con respecto a la mortalidad en un grupo control. Clásicamente, los estudios aleatorizados se han considerado imprescindibles antes de realizar recomendaciones generales acerca de la implantación de programas de cribado,^50,51 aunque se demostró que este tipo de estudios también tiene sus limitaciones^52,53 y, de hecho, algunos autores subrayan que es posible llegar a conclusiones similares mediante estudios prospectivos bien diseñados. Existen dos grandes estudios aleatorizados de cribado de cáncer de pulmón: el National Lung Screening Trial (NLST), promovido por el NCI, y el estudio europeo.⁵⁴ No se obtendrán resultados definitivos hasta su conclusión, que se estima en torno del año 2009.^55,56

Programa de detección temprana de cáncer de pulmón de la universidad de Navarra

Desde el año 2000 la Universidad de Navarra (UN) participa en un grupo multicéntrico internacional denominado I-ELCAP (International Early Lung Cancer Action Project), constituido a partir del proyecto inicial ELCAP.³⁸ Uno de los objetivos principales de este grupo de trabajo es conocer la actualidad clínica y los avances en investigación de la detección temprana de cáncer de pulmón y desarrollar programas centralizados en distintos países, con protocolos similares, como paso previo a recomendar la necesidad de implantar programas oficiales de detección temprana de cáncer de pulmón de forma generalizada.⁵⁷

En un período aproximado de cuatro años, en el programa de detección temprana de cáncer de pulmón de la UN se incluyeron 911 fumadores asintomáticos:⁵⁸ 674 (74%) varones y 237 (26%) mujeres. Los criterios de inclusión se describen en la tabla 1. La edad media de los sujetos estudiados fue de 54.7 años (desviación típica 8.6) y el consumo medio de tabaco de 42.55 paquetes/año.

El protocolo de estudio ya fue descrito con anterioridad.⁴³ Brevemente, el estudio basal de TC de baja dosis de radiación fue considerado negativo en los casos en que no se identificaron nódulos pulmonares no calcificados o se observaron más de seis nódulos pulmonares no calcificados, siendo el mayor de ellos menor de 5 mm. El estudio fue considerado positivo en los casos en que se identificaron entre uno y seis nódulos pulmonares no calcificados, o cuando se detectaron más de seis nódulos no calcificados y el mayor medía al menos 5 mm de diámetro. A los sujetos con un estudio basal negativo se les recomendó repetir el estudio de TC en un año, con el fin de detectar nódulos pulmonares de nueva aparición. En los sujetos con un resultado positivo, la pauta necesaria de seguimiento y/o caracterización de los nódulos pulmonares no calcificados se determinó en función del nódulo pulmonar de mayor diámetro: a) estudio de control mediante TC a los tres meses para determinar persistencia y/o crecimiento de los nódulos pulmonares no calcificados en los nódulos de un tamaño comprendido entre 5 y 10 mm, en los nódulos de al menos de 10 mm con características radiológicas de benignidad y en los nódulos PET-FDG negativos; b) estudio complementario por PET-FDG en el resto de los nódulos pulmonares no calcificados de al menos 10 mm de diámetro, en los nódulos con características radiológicas de malignidad y en los que se observara crecimiento; c) biopsia en los nódulos PET-FDG positivos y en los que se detectara crecimiento en los controles sucesivos por TC tras un resultado inicial de PET-FDG negativo.

En el estudio basal se detectó al menos un nódulo pulmonar no calcificado en 291 sujetos (31.9%) (estudio basal positivo).⁵⁸ Se identificó un total de 973 nódulos pulmonares: 434 (44.6%) nódulos calcificados, compatibles con granulomas, y 539 (55.4%) nódulos pulmonares no calcificados. De estos 539 nódulos pulmonares no calcificados, 369 (68.5%) nódulos presentaron un tamaño inferior o igual a 5 mm; 136 (25.2%) nódulos, tamaño mayor de 5 mm y menor de 10 mm, y 34 (6.3%) nódulos, tamaño de al menos 10 mm. El 3.6% de los participantes presentó al menos un nódulo mayor o igual a 10 mm.

Se realizaron 24 estudios de PET-FDG en 23 sujetos (total de 25 nódulos pulmonares). Once nódulos fueron positivos por PET-FDG, de los cuales nueve resultaron histológicamente malignos, uno benigno y otro indeterminado. Catorce nódulos fueron negativos por PET-FDG, de los cuales cuatro resultaron malignos (adenocarcinoma) tras confirmarse crecimiento en los controles evolutivos. En la población estudiada en el programa de detección temprana de cáncer de pulmón de la UN se detectó una prevalencia de cáncer de pulmón de 1.32% (12/911; once no microcíticos y uno microcítico) e incidencia de 0.47% (dos tumores no microcíticos entre los 424 sujetos en los que se realizó TC anual).⁵⁸

Al tratarse de un estudio de una población muy concreta y con un tamaño de muestra pequeño no es posible obtener conclusiones definitivas acerca de este estudio aislado. Sin embargo, los resultados obtenidos son muy similares a los descritos por otros grupos de trabajo.^38-42 Considerando todos los tumores, el 92.8% de los cánceres de pulmón diagnosticados en el programa de detección temprana de cáncer de pulmón de la UN se detectaron en estadio I.

Conclusión

La historia natural del cáncer de pulmón apoya la posibilidad de desarrollar programas de detección temprana de esta enfermedad. Los resultados de los actuales programas de cribado del cáncer de pulmón por TC helicoidal de baja dosis de radiación son muy esperanzadores. Se demostró que mediante esta técnica se pueden detectar tumores en estadios tempranos, potencialmente resecables, manteniendo en un mínimo el número de procedimientos invasivos realizados sobre lesiones histológicamente benignas. No obstante, se deberá esperar a los resultados de los distintos programas que acaban de comenzar (aleatorizados y no aleatorizados) antes de poder realizar recomendaciones acerca del empleo de la TC helicoidal de baja dosis de radiación como herramienta de cribado en los programas de detección temprana del cáncer de pulmón para la población general.

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