PERFIL CLÍNICO E IMUNOLÓGICO DAS MANIFESTAÇÕES ALÉRGICAS RESPIRATÓRIAS EM PACIENTES INFECTADOS COM HTLV-1

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Introdução

O vírus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) é um retrovírus que altera funcionalmente células que são importantes para a imunorregulação do sistema imune. Inicialmente, o HTLV-1 infecta linfócitos T e se incorpora ao genoma celular; em seguida as proteínas regulatórias alteram as vias de ativação e morte celular facilitando a progressão da doença; finalmente o HTLV-1 induz uma forte resposta antiviral, incapaz entretanto de eliminá-lo.

O genoma do HTLV-1 contém 3 genes estruturais gag, pol e env e dois regulatórios (tax e rex). Os genes tax e rex regulam a transativação da replicação viral e regulam a expressão das proteínas virais.¹ O HTLV-1 tem tropismo por linfócitos T CD4⁺, mas também pode infectar linfócitos T CD8⁺;² gera uma resposta predominante do tipo 1, com produção elevada de IFNγ, TNFα, MIP-1α e -1β.^3,4 Os linfócitos T CD4⁺ infectados apresentam atividade de aderência ao endotélio e de migração através das membranas basais aumentadas.⁵ Do ponto de vista clínico, a infecção pelo HTLV-1 pode causar malignidades hematológicas - leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL) - e doenças neurológicas - paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP) em uma minoria dos infectados.⁶

As doenças alérgicas e parasitárias caracterizam-se por manifestações imunológicas predominantemente do tipo 2 com elevação de IL4 e ativação de mastócitos e eosinófilos.⁷ Moléculas bivalentes de IgE acopladas a superfície de mastócitos e basófilos promovem a liberação de histamina e outros mediadores a partir destas células. A IL4 e a histamina suprimem a produção de IL2, IFNγ e IL12.^8,9

Citocinas produzidas pelos diferentes subgrupos de linfócitos -Th1/Th2, exercem função regulatória antagônica da resposta imune.^7,9-11 Indivíduos infectados com o vírus HTLV-1, por apresentarem forte resposta imune do tipo 1, podem estar susceptíveis a doenças autoimunes e inflamatórias. Como esta forte resposta tipo 1 pode inibir a produção de citocinas por células Th2, indivíduos infectados pelo HTLV-1 são mais susceptíveis a doenças causadas por helmintos e podem ter reduzidas as manifestações de natureza alérgica. Este estudo tem como objetivo, revisar os principais aspectos clínicos e imunológicos da relação entre atopia e infecção pelo HTLV-1.

Ação do HTLV-1 sobre os diferentes grupos celulares

O vírus HTLV-1 infecta preferencialmente linfócitos T CD4⁺, porém outros grupos celulares estão envolvidos tais como linfócitos T CD8⁺ e células NK.^12,13 Além destas células observou-se a susceptibilidade de células epiteliais e dendríticas tornarem-se infectadas pelo HTLV-1 in vitro.^14-16

As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos que tem a capacidade de estimular linfócitos T CD4⁺ e CD8⁺. Em alguns estudos in vitro e in vivo nas quais estas células foram infectadas com o HTLV-1, houve a apresentação do antígeno viral a linfócitos proliferação linfocitária.^15,16 Pode haver também reconhecimento de células T CD4⁺ por linfócitos autólogos levando a ativação e proliferação destas células.¹² Todavia, estas não parecem ser as vias preferenciais de ativação e proliferação celular para este tipo de infecção.

A infecção pelo vírus HTLV-1 gera uma proliferação de linfócitos T, produção espontânea elevada de IFNγ, TNFα, e IL6,^3,4 e há uma redução nos níveis de IL-4.^17,18 Citocinas do tipo Th1, especialmente o IFNγ, são essenciais para a função citotóxica adequada das células T,¹⁹ e modulam negativamente a resposta Th2, enquanto a IL4 e IL10 suprimem a resposta Th1 e regulam negativamente a ação do IFNγ sobre as células Th2.^18,20

Wu e colaboradores²¹ examinaram as alterações de subgrupos de linfócitos T de memória e células NK do sangue periférico de pacientes com HTLV-1 em relação aos seus respectivos receptores de superfície, utilizando a técnica de citometria de fluxo. Alguns receptores de linfócitos T CD4⁺ ativados apresentavam características dos dois clones Th1 e Th2.²¹ Em um outro estudo, Yoshie e colaboradores²² demonstraram que células T imortalizadas freqüentemente expressavam CCR4, molécula correlacionada com a produção seletiva Th2. A produção de citocinas do tipo 2 por linfócitos T infectados pelo HTLV-1 pode contribuir para o desvio da resposta imune e evasão viral in vivo. Todavia, é amplamente documentado que as respostas imunes no curso da infecção pelo HTLV-1 são caracterizadas por um aumento de citocinas Th1. Em comparação com indivíduos não infectados, existe na infecção pelo HTLV-1 forte predominância da síntese de TNFα e IFNγ em relação a IL4, IL5 e IL10. Estes dados são observados em portadores do HTLV-1 e HAM/TSP.¹⁸ A mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP) é caracterizada por infiltração perivascular inflamatória com desmielinização.²³ Grandes quantidades de células T CD8⁺ citotóxicas circulantes produtoras de IFNγ são encontradas no sangue periférico de pacientes com HAM/TSP e estas estão positivamente correlacionadas com a carga viral, porém esta correlação não foi observada em portadores assintomáticos do vírus.²⁴ Além disso, Wu e colaboradores observaram que o percentual de células NK maduras estava reduzido em pacientes com HAM/TSP quando comparados a controles não infectados, evento este que poderia estar relacionado a persistência da infecção viral.²¹

Características da produção de citocinas durante a infecção pelo HTLV-1

Citocinas do tipo Th1, especialmente o IFNγ, são essenciais para a função citotóxica das células T;¹⁹ por outro lado a IL4 e IL10 desempenham papel crucial para a resposta imune do tipo 2 e para a regulação negativa da ação do IFNγ.^18,20 Esta polarização da resposta imune pode ser observada nas infecções pelo HIV em que a progressão para SIDA parece estar associada a uma mudança do perfil Th1 para Th2 em um subgrupo de pacientes.²⁹ Drogas anti-virais em pacientes com HIV restauram a resposta tipo 1, evidenciada pelo aumento da produção de IFNγ e redução da IL10.³⁰

A IL 10 é reconhecida como uma inibidora potente de citocinas pró-inflamatórias e da polarização Th1 in vitro e in vivo.^31,32 Experimentos in vitro têm evidenciado que linfócitos T não estimulados de pacientes com HTLV-1 secretam grandes quantidades de IFNγ, sendo observados dois padrões de produção (alta e baixa).¹⁸ A adição de IL10 à cultura de células periféricas do sangue de indivíduos com infecção pelo HTLV-1 modula negativamente a produção de IFNγ, porém o efeito regulador mais intenso sobre as células infectadas só foi observado com concentrações elevadas da IL10. Em culturas de células de indivíduos controles soronegativos, estimuladas com PPD, observou-se grande inibição do IFNγ com doses de muito menores.¹⁸

Van den Broek e colaboradores³¹ estudaram a resposta imune na infecção pelo vírus da vaccínia em camundongos deficientes de IL12, IFNγ, IL4, e IL10. Os camundongos deficientes de IL4 e IL10 foram mais resistentes a infecção viral e a ausência de IL10 contribuiu para uma resposta anti-viral mais eficiente do que a ausência de IL4. Neste mesmo experimento, um subgrupo de camundongos imunocompetentes infectados com vírus vaccínia expressando gene para IL4, apresentou uma redução da resposta citotóxica mediada por linfócitos CD8⁺. Estes achados corroboram o efeito modulador destas citocinas na resposta imune antiviral.³¹

A proteína viral tax do HTLV-1 aumenta a expressão de IL4 em células T ativadas nas fases iniciais de infecção.³³ Nesta fase, o aumento da IL4 e de outros genes podem facilitar a infecção e acelerar a proliferação de linfócitos.^33,34 Outras citocinas com perfil Th2 (IL5 e IL10) também podem ser observadas em sobrenadantes de cultura de células de portadores assintomáticos do HTLV-1.¹⁸ Essas observações sugerem que clones de células Th2 também são estimulados, pela própria disregulação da resposta imune ou na tentativa de modular negativamente a ativação dos linfócitos T.³³

A IL-5 é uma potente indutora de eosinofilopoiese e responsável por várias funções eosinofílicas. A persistente infiltração de eosinófilos na mucosa respiratória contribui para a fisiopatologia das doenças alérgicas tais como as rinossinusites e a asma.³⁴ Todavia, nem toda infiltração eosinofílica é de origem alérgica ou depende da ação da IgE.^34,35

Em indivíduos com HTLV-1 a proteína viral tax pode regular a expressão de IL5 em células Th2 ou células leucêmicas transformadas, de forma que a presença de IL5 e a eosinofilia podem ser observadas em pacientes com HTLV-1-1/ATL.^35,36

As quimiocinas RANTES e eotaxina são potentes quimioatraentes para eosinófilos, linfócitos e monócitos, contudo a eotaxina é a mais específica para migração de eosinófilos.³⁴ Indivíduos alérgicos apresentam maior número de células subepiteliais expressando esta quimiocina (eotaxina- RNAm) quando comparados a controles. Além disso, foi observada uma forte associação entre eotaxina expressada em células subepiteliais e o número de eosinófilos.³⁴ Estudos in vitro têm demonstrado que a presença de IFNγ inibe a síntese de eotaxina e a eosinofilia.^37-39

O TNFα isoladamente é capaz de estimular a produção de eotaxina e este efeito é potencializado na presença de IL4. Experimentos com células epiteliais brônquicas humanas mostraram que a produção de RANTES pelo TNFα aumentou na presença de IFNγ de modo dose dependente, sem alterar a produção de eotaxina.³⁸ Em indivíduos com elevada produção de IFNγ e TNFα, como na infecção como HTLV-1, é possível que a migração eosinofílica seja mínima e ocorra independentemente de eotaxina, talvez estimulada preferencialmente por RANTES.^35-39 Observa-se portanto que a estimulação das respostas imunes Th1 e Th2 não pode ser considerada mutuamente excludente; os dois subgrupos celulares podem cooperar para gerar uma inflamação eosinofílica.⁴⁰

Supressão da produção de IgE e da reatividade cutânea

Um dos mais poderosos mecanismos efetores do sistema imune é a reação iniciada nos tecidos pela ação da IgE sobre os mastócitos e sobre os basófilos circulantes. Quando o antígeno se liga a moléculas de IgE pré-fixadas à superfície destas células, há uma liberação de vários mediadores que estão envolvidos no mecanismo de defesa contra agentes infectantes, mas quando disregulados levam ao aparecimento de reações de hipersensibilidade imediata com dano aos nosso próprios tecidos. A IgE elevada tem sido identificada como o maior fator de risco para asma.⁴¹ Em coortes de crianças asmáticas os níveis de IgE foram associados ao diagnóstico de asma e hiperreatividade brônquica. Desta forma, a IgE pode ser considerada uma molécula essencial para o desenvolvimento de inflamação em vários sistemas. A principal função protetora da IgE é a erradicação de helmintos.

A IgE regula positivamente os receptores FcεRI e FcεRII (CD23) da membrana celular de mastócitos e de vários outros grupos celulares.⁴² Os mastócitos são células muito sensíveis a ativação pelo receptor de alta afinidade FcεRI; apenas 10³ receptores ocupados seriam necessários para a completa ativação e a liberação de histamina, mediadores neoformados e citocinas.^42,43

O FcεRII (CD23) ligado a célula está elevado em indivíduos atópicos e durante as exacerbações da doença. Ao contrário, na remissão da doença alérgica e na presença de IFNγ observa-se a queda dos níveis de CD23.⁴⁴ Em monócitos e macrófagos o CD23 influencia atividades tais como citotoxidade contra parasitos, libera mediadores e regula a síntese de IgE.⁴⁵

O IFNγ inibe o CD23 de modo dose dependente. Matsumoto e colaboradores avaliaram os níveis de CD23 solúvel e IgE em indivíduos com HTLV-1 comparados a um grupo controle não-infectado. Os autores observaram decréscimo dos níveis de IgE e CD23 solúvel no grupo infectado quando comparado ao controle.⁴⁵ Em indivíduos assintomáticos infectados com o HTLV-1 tem sido observada a redução dos níveis de IgE total e específica para antígenos de Dermatophagoides peteronissynus e farinae.⁴⁶ Em pacientes com HAM/TSP em que a polarização Th1 é mais intensa do que nos portadores assintomáticos, a redução da IgE é ainda mais pronunciada.⁴⁶

A infecção pelo helminto Strongyloides stercoralis deflagra uma resposta imune típicamente Th2, carcaterizada por eosinofilia e elevados níveis de IgE. Vários autores têm estudado a associação entre HTLV-1 e a co-infecção causada pelo Strongyloides stercoralis.^25,48-51 Porto et al.⁵¹ avaliaram a resposta imune humoral de indivíduos com HTLV-1 co-infectados com Strongyloides stercoralis comparados a um grupo somente infectado pelo Strongyloides stercoralis e observaram um decréscimo dos níveis de IgE específica para o parasito assim como da reatividade cutânea aos testes de leitura imediata nos indivíduos co-infectados com HTLV-1. Em um outro estudo, Satoh e colaboradores²⁵ estudaram indivíduos parasitados pelo S. stercoralis co-infectados ou não com HTLV-1, tratados com albendazol e observaram que os pacientes com S. stercoralis co-infectados pelo HTLV-1 exibiam não só níveis mais reduzidos de IgE específica para o parasito, como menor índice de cura quando comparados aos grupo sem HTLV-1. Nos pacientes co-infectados não curados houve também maior freqüência da expressão de IFNγ em células mononucleares. Além disso os casos de hiperinfecção com S. stercoralis são mais freqüentes em pacientes co-infectados com o HTLV-1.^58,61 Estes resultados demonstram que em pacientes com estrongiloidíase a infecção persistente com o HTLV-1 suprime a resposta imune tipo 2, afeta a imunidade específica ao S. stercoralis, reduz a eficácia terapêutica e aumenta a freqüência de aparecimento de formas graves e disseminação de estrongiloidíase.^49-51

Horiuchi et al.⁴⁶ compararam a expressão de IFNγ e IL4 em pacientes com esclerose múltipla, mielite aguda alérgica, HTLV-1 (portadores assintomáticos e HAM/TSP) e outras doenças neurológicas. A regulação da resposta imune nos indivíduos com HTLV-1 e esclerose múltipla estava associada a uma maior razão intracelular de IFNγ/IL4 em linfócitos T CD4⁺. Nos pacientes com HTLV-1 esta relação elevada deveu-se a uma redução significativa do percentual de células T CD4⁺ que expressavam IL4. O aumento da razão intracelular de IFNγ/IL4 indica que a resposta imune predominantemente tipo 1 reduz a produção de IL4. Neste mesmo estudo, em pacientes com HTLV-1, os níveis de IgE sérica mostraram-se bastante reduzidos, principalmente naqueles com HAM/TSP, em comparação aos demais subgrupos.⁴⁶

No modelo de doença alérgica, a polarização Th2 faz-se principalmente às custas de uma deficiência de IFNγ e produção aumentada de IL4.⁵³ Pacientes infectados pelo HTLV-1, produzem mais IFNγ, produzem menos IL4 e IgE e, têm menor reatividade aos testes cutâneos de hipersensibilidade imediata.^18,46,50,22Estas características podem conferir proteção contra as manifestações de atopia. Souza-Machado et al observaram que a freqüência de atopia e reatividade cutânea a aeroalérgenos estavam reduzidas em carreadores do HTLV-1 quando comparados a controles não infectados. A infecção pelo HTLV-1 foi protetora (RP = 0.44; p < 0.005) contra atopia neste subgrupo de indivíduos.⁵³

Discussão integrada e comentários finais

O HTLV-1 é um retrovírus de DNA que infecta preferencialmente linfócitos T do tipo CD4⁺, mas que também pode infectar outros subgrupos de células do sistema imune e células epiteliais.

Citocinas do tipo Th1, especialmente IL12 e IFNγ, são essenciais para função citotóxica adequada das células T¹⁹ e modulam negativamente a resposta Th2, enquanto IL4 e IL10 suprimem a resposta Th1 e regulam negativamente a ação do IFNγ sobre as células Th2.¹⁸ As doenças alérgicas e parasitarias caracterizam-se grosseiramente por manifestações imunológicas predominantemente do tipo 2 com elevação de IL4 e ativação de mastócitos e eosinófilos.^7,41 Em pacientes co-infectados com HTLV-1 e helmintos foi claramente observado a susceptibilidade destes pacientes a aquisição de parasitoses, falência terapêutica e formas graves ou disseminadas de infestação.^25,49-52 Desta forma dever-se-ia esperar que houvesse supressão da resposta imune tipo 2 e redução da gravidade da asma em pacientes atópicos. Todavia, existem evidências de que a resposta imune tipo 2 pelo HTLV-1 possa exacerbar ou perpetuar algumas formas de asma. A observação de que pacientes com HTLV-1 podem cursar com manifestações respiratórias sugestivas de rinite e asma brônquica alérgicas desperta grande interesse no mecanismo regulador dessa associação.^53-55 O caso índice para a nossa coorte⁵⁵ tratou-se de uma paciente de 45 anos com sintomas pronunciados de rinite e asma brônquica, sem sinais de mielopatia, que apresentava laboriatorialmente testes cutâneos de leitura imediata para aeroalérgenos positivos, elevados níveis de IgE total e especifica para Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae e Blomia tropicalis, associados a produção bastante aumentada de IFNγ, TNFα, IL5 e IL10. Embora seu estado de infecção tenha sido identificado há no mínimo 5 anos, o estímulo imunológico predominante tipo 1 não foi suficiente para suprimir a resposta tipo 2 e a gravidade dos sintomas de rinite e asma, naquela paciente.

Ainda que não tenha sido amplamente aceito, em modelo experimental, tem sido descrito que a coexistência de respostas Th1 e Th2 concorre para maior estímulo inflamatório na asma, por potencialização da resposta tipo 2.⁴⁰

A infecção por helmintos deflagra uma resposta tipicamente Th2, caracterizada por eosinofilia e elevados níveis de IgE. Vários autores tem observado que indivíduos com HTLV-1 co-infectados pelo Strongiloides stercoralis apresentam redução da resposta imune ao parasito, evidenciada pela redução das citocinas Th2, dos níveis de IgE específica contra o parasito e da reatividade cutânea aos testes de leitura imediata (SPT).^50,51

Souza-Machado et al⁵³observaram que a freqüência de atopia e reatividade cutânea a aeroalérgenos comuns na região Nordeste do Brasil estava reduzida a metade em indivíduos atópicos com manifestações de rinite e asma infectados com HTLV-1, quando comparados a controles atópicos não infectados. A infecção pelo HTLV-1 constituiu-se fator protetor para reatividade cutânea em modelo de regressão logística, neste grupo de indivíduos (RP = 0.44).

Conceitualmente, alergia caracteriza-se por uma resposta imune aberrante a determinado estimulo antigênico. Embora tenha sido observado que a reatividade cutânea a alérgenos está reduzida em uma proporção elevada dos indivíduos com HTLV-1,⁵³ a melhor avaliação da produção de citocinas tais como IFNγ, IL5 e IL10, e da capacidade moduladora da IL10 naqueles indivíduos com história de atopia, SPT positivos e IgE especifica para D. pteronyssinus constitui-se em uma etapa crucial para o melhor entendimento deste fenômeno.

A associação entre dois mecanismos de resposta imune com elevado perfil inflamatório e persistente, não tem sido descrita – atopia em indivíduos carreadores sadios do HTLV-1, na literatura mundial. A co-existencia destes fenômenos reforça a hipótese de que estímulos pró-inflamatórios Th1, em um subgrupo de indivíduos, podem exacerbar a resposta Th2, tornando ambas deficientes e lesivas se não adequadamente reguladas por mecanismos intrínsecos e ainda parcamente esclarecidos.

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