FARMACOLOGIA E POSSÍVEIS INDICAÇÕES CLÍNICAS DA VASOPRESSINA. UMA REVISÃO SOBRE UMA ANTIGA E ATUAL DROGA

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Aspectos gerais

A vasopressina, ou hormônio anti-diurético, é um hormônio peptídeo que é sintetizado nos núcleos supraórticos e paraventriculares do hipotálamo e transportado para a hipófise posterior, onde é armazenado. É liberado na circulação por estímulo da osmolalidade aumentada do protoplasma ou como uma resposta baroreflexa a diminuições do volume ou pressões sanguíneos.¹ A liberação de vasopressina é aumentada também por náusea, dor, e outros estímulos.

A vasopressina tem papel fundamental na regulação do corpo equilíbrio hídrico corporal por sua ação de antidiurética. Esta ação é mediada por receptores renais V2 da vasopressina que são ligados a adenilil ciclase e a geração de AMPc. A vasopressina também é capaz de causar vasoconstrição e aumento da pressão arterial.² Essa ação é mediada através de receptores vasculares V1 que, distintamente dos receptores renais, são ligados a fosfolipase C e aumentado concentração de Ca2+ intracelular.

Em estudos prévios, ficou clara a necessidade de doses maiores de vasopressina para aumentar pressão arterial do que para causar antidiurese máxima. Por isso, considerou-se que a ação pressórica da vasopressina era mais um efeito farmacológico do que um efeito fisiológico. Porém, estudos subseqüentes que envolveram medidas cardiovasculares em animais conscientes revelaram que a ação pressórica da vasopressina subestima, significativamente, sua ação vasopressora.³ Na verdade, isso foi demonstrado pelo fato de que a vasopressina é um vasoconstritor mais potente que angiotensina II ou norepinefrina e é capaz de aumentar a resistência vascular sistêmica em doses menores do que as exigidas para produzir concentração máxima urinária urina.²

A razão de a vasopressina ser considerada um agente de pressor relativamente fraco apóia-se no fato de que ela reajusta o baroreflexo cardíaco a uma mais baixa pressão. Esta ação que é mediada aparentemente através de receptores V1 na área postrema localizada na medula oblongata, causando uma um desvio para a esquerda da curva baroreflexa freqüência-pressão arterial do coração.^4,5 Essa ação explica o fenômeno bem documentado de que para um determinado aumento em pressão sanguínea, a vasopressina causa mais bradicardia do que outros vasoconstritores. A remoção desse mecanismo de proteção através da denervação de baroreceptores aumenta muito a sensibilidade pressórica à vasopressina.⁶ Essa sensibilidade pressórica aumentada também é observada em pacientes com insuficiência autonômica.⁷

Uma grande descoberta, na última década, foi a descoberta de que antagonistas de receptores V1 bloqueiam seletivamente a ação vasoconstritora da vasopressina.⁸ Essas drogas provaram ser valiosas ferramentas para a investigação da contribuição da vasopressina na regulação da pressão arterial na situação de hipovolemia incluindo a desidratação, hemorragia e insuficiência adrenal.² Aceita-se, atualmente, que a vasopressina, em virtude de sua ação vasoconstritora potente, tenha um papel importante na regulação de pressão arterial.

A nomenclatura dos subtipos de receptores da vasopressina: V₁-vascular (V₁R), V₂-renal (V₂R) and V₃-pituitária (V₃R) é um pouco confusa. Prevalecendo as regras atuais a nomenclatura destes receptores é: V₁(V₁A), V₂ e V₃ (V₁B), sendo que os V₁ e V₃modificam a atividade da fosfolipase e os receptores de V₂ regulam a atividade da adenilato ciclase, como é o caso para os receptores de muscarínicos. As reuniões de investigadores que têm que acordar na adoção destas regras não tem sido realizadas, e, como uma conseqüência os nomes originais ainda são mantidos, deixando-se as mudanças para o novo milênio.⁹

A ação da AVP é dose dependente. Em doses baixas (1-2 U/h ou 2-10 μU/kg/min ), a atuação será sobre os receptores V₂das membranas celulares renais, aumentando a reabsorção de água e reduzindo a diurese. Em doses mais elevadas, seu efeito se dará sobre os receptores V₁dos vasos sanguíneos produzindo hipertensão arterial, vasoconstricção do território pulmonar, mesentérico, hepático e coronariano, além da diminuição do fluxo sanguíneo renal sem alterar significativamente a diurese.¹⁰

Vasopressina e a circulação coronariana

Os efeitos da vasopressina sobre artérias coronárias de várias espécies animais já foram reportados. Em cães e gatos a vasopressina promove vasodilatação dependente do endotélio em vasos de grande calibre e vasoconstrição em vasos de resistência.^11,12-14 Em outras espécies (coelhos, ratos, cabras e humanos), a vasopressina induz vasoconstrição mediada por receptores V₁ e eventualmente modulada pelo óxido nítrico edotelial.^15-19 Em artérias coronárias isoladas de macacos a vasodilatação parece ser decorrente da estimulação de receptores V₁ e liberação de óxido nítrico.²⁰

Demonstramos que a vasopressina, em dose única e em alta concentração, induziu relaxamento dependente do endotélio transitório e que foi prevenido pelo tratamento prévio com N^G-monometil-L-arginina ou NG-nitro-L-arginina²¹(figura 1), inibidores de síntese de óxido de nítrico.^22,23 A reversão do bloqueio pela L-NMMA pela adição de L-arginina atesta para a especificidade do bloqueio da síntese do óxido nítrico.²⁴ O relaxamento dependente do endotélio também foi inibido pela d(CH2)5Tri(Me)-vasopressina, sugerindo que a ação de vasodilatação é mediada por receptores V₁ no endotélio (figura 2).^25-27 Assim, concluímos que a vasopressina atua sobre receptores V₁ no endotélio vascular de coronárias caninas resultando em produção e liberação de óxido de nítrico, que por sua vez produz relaxamento dependente da via do cGMP no músculo liso vascular.²⁸ Conclusões semelhantes resultaram de investigações com artérias pulmonares caninas,²⁹ artérias coronárias isoladas de macacos²⁰ artérias basilares caninas³⁰ e com experimentos “in vivo” utilizando cabras anestesiadas.¹⁸

Figura 1. A figura à esquerda mostra o registro da força isométrica do efeito da arginina vasopressina em artérias coronárias caninas epicárdicas (traçado original). Os segmentos de artéria coronária circunflexa, com e sem endotélio, foram suspensas em banhos orgânicos para a medida da força isométrica. Os segmentos foram contraídos com prostaglandina F2α (2 x 10^-6 M). Após a estabilização da contração produzida pela prostaglandina os vasos foram expostos à ação da vasopressina (10^-6 M) (traçado superior). A vasodilatação dependente do endotélio pode ser inibida pelo tratamento dos segmentos vasculares com L-NMMA (10^-5 M) (traçado do meio). O efeito inibitório do L-NMMA pode ser revertido pela adição de L-arginina (10^-4 M) (traçado inferior). A figura à direita mostra curvas doses-respostas obtidas pela ação da vasopressina em artérias coronarianas caninas (n = 6). Os segmentos foram contraídos com prostaglandina F2&alpha ; (2 x 10^-6 M) e expostos a doses crescentes de vasopressina. Os resultados são expressos como média ± SEM. (Adaptada de Evora et al. Arq Bras Cardiol 2003; 80:483-94).

Figura 2. Efeito da vasopressina em artérias coronárias (gráficos de barras das respostas de acordo com a concentração). Os segmentos foram contraídos com prostaglandina F2α (2 x 10^-6 M) e expostos a uma única concentração alta de (10^-6 M). Os resultados são expressos como média ± SEM. L-NMMA indica a presença de NG-monometill-L-arginina (10^-5 M). L-NMMA + L-ARG indica a presença de NG-monometil-L-arginina (10^-5 M) e L-arginina (10^-4 M). L-NMMA + D-ARG indica a presença de NG-monometil-L-arginina (10^-5 M) e D-arginina (10^-4 M). Bloqueador V1 indica a presença do antagonista do receptor V1 da vasopressina d(CH2)5TYR (Me) AVP (10^-6 M). Os asteriscos indicam a diferença significante em relação aos segmentos de artérias coronária controle com e sem endotélio (não tratados com o bloqueador V1) (p < 0.05). (Adaptada de Evora et al. Arq Bras Cardiol. 2003; 80:483-94).

No nosso estudo quando a vasopressina foi adicionada em doses crescentes e cumulativas o efeito vasodilatador dependente do endotélio não foi observado.²¹ Especulando-se sobre essa observação experimental, duas explicações seriam possíveis. Primeiro é possível que ocorra desensibilização dos receptores V₁ por concentrações de vasopressina abaixo das necessárias para induzir produção de óxido nítrico. Assim, quando uma concentração alta de vasopressina está presente, como a determinada por uma injeção em bolus, a produção endotelial de óxido nítrico é estimulada e resulta em relaxamento transitório, entretanto as células tornam-se refratárias à nova excitação dos receptores V₁. Esta hipótese é apoiada pelo fato de que doses adicionais de vasopressina não promovem relaxamento após a resposta vasodilatadora transitória inicial. Porém, o argumento contra essa hipótese é a observação de que a vasodilatação transitória podia ser obtida novamente após lavagem dos anéis com solução de Krebs pura e nova contração. A recuperação rápida dos receptores V₁ poderia ser considerada improvável caso as células tivessem se tornado refratárias. Todavia, considerando os conceitos modernos sobre os receptores de vasopressina, é impossível descartar o papel de desensibilização. A habilidade da arginina vasopressina em reduzir a resposta dos receptores V₁A e V₂ foi descrita primariamente em hepatócitos e células renais, ao mesmo tempo em que se caracterizava a atividade de receptores naturais. A viabilidade de cDNAs codificando os receptores tornou possível a identificação de alguns detalhes bioquímicos desta desensibilização pelo uso de células transinfectadas. A desensibilização do receptor V₁aR é rápida e acompanhada por seqüestro de receptores dentro da célula em tecidos e células transinfectadas. A fosforilação dos receptores V₁aR em células transinfectadas alcançam valores máximos imediatamente após o acoplamento com o agonista. Os fosfatos eram removidos rapidamente da proteína com um tempo entre 30 s a 6 min, enquanto o desaparecimento do receptor da superfície de célula após a exposição ao tomava 30 s a 3 min. Após a remoção do agonista do meio a reciclagem do receptor V₁aR era completa em aproximadamente 60 minutos.³¹

A outra possibilidade é que vasoconstrição induzida por concentrações menores de vasopressina preceda a produção de óxido nítrico estimulada por concentrações mais altas, mascarando assim a vasodilatação que resultaria. O achado de que as contrações máximas induzidas pela concentração de 10^–5 M de vasopressina em vasos com e sem endotélio eram equiparáveis indicam ser provável que a contração da musculatura lisa vascular possa suplantar a vasodilatação mediada pela via do cGMP após a produção de óxido nítrico estimulada pela vasopressina. Tal hipótese é consistente com estudos que demonstraram que a tensão máxima desencadeada pela vasopressina em artérias cerebrais caninas não era afetada pela presença de endotélio intacto.³²

De forma interessante o efeito vasodilatador observado usando dose única de vasopressina não era mais observado após a obtenção da curva dose-resposta com concentrações crescentes de vasopressina. Ao contrário, observou-se pequena contração.²¹ Assim, Os resultados da nossa investigação demonstraram claramente que a vasopressina induz vasodilatação promovida pela liberação de óxido nítrico endotelial em artérias coronárias epicárdicas caninas. A liberação de óxido nítrico promovida por dose única de vasopressina e os efeitos resultantes das doses cumulativas merecem mais investigações e talvez esse efeito esteja relacionado à característica funcional do receptor V₁.³¹

A produção de óxido nítrico mediada pela vasopressina na circulação coronária poderia ter implicações fisiológicas. Seu efeito vasoconstritor seletivo em regiões com alta relação de oferta e consumo de oxigênio manteria a perfusão em tecidos vitais durante condições de baixo débito cardíaco. A produção estimulada de óxido nítrico pelo endotélio coronariano agiria opondo os eventos isquêmicos, como o vasoespasmo e a trombose, por sua ação anti-agregante plaquetária³³ e vasodilatadora.³⁴

Vasopressina e a circulação pulmonar

A vasopressina pode ser usada clinicamente para induzir vasodilatação na presença de vasoespasmo pulmonar. Estudou-se o possível mecanismo dessa resposta, em ramos da artéria pulmonar canina, com e sem endotélio, suspensos in vitro em câmaras de órgão contendo solução fisiológica (95% O₂/5% CO₂, pH = 7.4, 37ºC). A arginina vasopressina (10^-6 M) induziu um relaxamento passageiro dependente do endotélio em segmentos da artéria pulmonar contraídos com fenilefrina (10^-6 M). Segmentos arteriais pulmonares sem endotélio só exibiram constrição adicional (n = 6, p < 0.05). O relaxamento dependente do endotélio induzido pela vasopressina foi bloqueado por NG-monomethyl-L-arginine (10^-4 M) ou NG-nitro-L-arginine (10^-4 M), dois inibidores competitivos de síntese de óxido nítrico. O relaxamento dependente do endotélio produzido pela vasopressina não foi afetado pela indometacina (10^-6 M), mas a vasodilatação era reversivelmente bloqueado por pré-tratamento dos segmentos arteriais pulmonares com um antagonista de receptor V₁ da vasopressina. Essas experiências indicam que a vasopressina induz relaxamento dependente do endotélio da artéria pulmonar por estímulo de receptores V₁ vasopressinérgico pela produção de óxido nítrico a partir da L-arginina. A vasodilatação dependente do endotélio, ainda que transitória, causada pela vasopressina poderia contribuir para a diminuição da pressão da artéria pulmonar observada na sua infusão in vivo.²⁹

A evidência de que a arginina vasopressina tenha um efeito vasodilatador pulmonar torna-a uma droga atraente para o tratamento do choque circulatório secundário a falência ventricular direita e hipertensão pulmonar. Mas, infelizmente, essa possibilidade não tem se mostrado promissora, pelo contrário, ela tem se mostrado perigosa. Em um modelo experimental de hipertensão pulmonar induzida em cães pelo análogo do tromboxane U46619, a arginina vasopressina aumentou a hipertensão pulmonar e causou importante efeito inotrópico negativo no ventrículo direito.³⁵

Vasopressina e parada cardíaca

É importante enfatizar que os estudos envolvendo os efeitos vasculares da vasopressina são importantes diante do crescente interesse de seu papel em ressuscitação cardiopulmonar.^36,37 Artérias coronárias provavelmente nunca entram em contato com concentrações tão altas de vasopressina como as utilizadas neste estudo (10^-9a 10^-5 M). Níveis plasmáticos fisiológicos estão em torno de 10^-12 a 10^-11 M e podem aumentar para 10^-9 M durante desidratação, estresse cirúrgico e em outras condições patológicas.

A epinefrina é o vasopressor de escolha nas diretrizes da ACLS. Entretanto a vasopressina pode ser uma opção viável em pacientes irrespondíveis às manobras padronizadas com o uso da epinefrina. Após a reversão de parada cardíaca por fibrilação atrial níveis elevados de vasopressina têm sido associados com sucesso da ressuscitação, ao passo que níveis elevados de catecolamina associam-se com menor chance de sobrevida. A vasopressina tem sido relacionada a um grande aumento do tono arterial particularmente na situação de hipóxia e acidose, ao contrário das aminas que se tornam ineficazes nessas situações. Além disso, a vasodilatação cerebral causada pela vasopressina pode ajudar a manter o transporte de oxigênio no cérebro podendo a ajudar na manutenção da sua integridade durante as manobras de ressuscitação. Acresça-se o fato de que a duração da ação da vasopressina (50 a 100 minutos) é muito maior do que a ação da epinefrina (5 minutos).³⁸

Vasopressina circulação cerebral e morte encefálica

Estímulos como a estimulação simpática e a liberação de vasopressina induzem respostas seletivas de grandes artérias e, assim, regulam a pressão microvascular sem uma mudança significante fluxo de sangue cerebral.³⁹

Estudos experimentais, utilizando um modelo canino, avaliaram as alterações endócrinas, metabólicas e hemodinâmicas que ocorrem na ME. O que se pôde observar nestes estudos foi o aumento dos níveis plasmáticos das catecolaminas 15 minutos após a ME: de 800% para a dopamina, de 700% para a noradrenalina e de 100% para a adrenalina.⁴⁰ Estes achados são compatíveis com os de outros estudos que utilizaram modelos similares de ME, em macacos, em que estes níveis se mantiveram altos por um período de 3 horas após a ME.⁴¹ Também, Finkelsten, et al.⁴² já haviam relatado altos níveis de catecolaminas que diminuíram gradualmente durante período de duas horas após o início da ME. Os níveis de AVP e ACTH diminuíram e ficaram indetectáveis ao final dos experimentos; os níveis de cortisol, glucagon e insulina também diminuíram para níveis abaixo do controle ao final destes experimentos. Acidose metabólica ocorreu no início e no final dos experimentos. Isto foi atribuído, no início, a uma resposta hiperdinâmica e, no final, à perfusão tissular inadequada.

A morte encefálica (ME) resulta numa perda completa dos mecanismos centrais de regulação da estabilidade hemodinâmica mesmo em pacientes com suporte adequado da ventilação, correção hidroeletrolítica e ácido-básica e suporte farmacológico convencional máximo da circulação. Acredita-se que a diminuição da vasopressina circulante influencia de maneira preponderante a estabilidade cardiocirculatória de pacientes com ME, sendo a sua administração exógena defendida por alguns autores no manuseio do potencial doador de órgãos. Estudos experimentais e clínicos relevantes em relação ao comportamento da vasopressina na ME e seu papel na manutenção da estabilidade cardiocirculatória, bem como sua potencial utilidade no manuseio destes pacientes, são indicadores do comportamento da vasopressina na ME. Mas, o seu real valor na manutenção do potencial doador ainda não está totalmente esclarecido, necessitando de investigações futuras.⁴³

Vasopressina e choque circulatório

Landry et al.⁴⁴ demonstraram que os níveis de vasopressina no choque séptico estão anormalmente baixos. Este fato suporta a hipótese de que na sepse possa haver uma diminuição dos estoques de vasopressina e/ou uma disfunção de baroreflexos, causando uma secreção insuficiente de vasopressina. Estes autores relataram, também, situações de sepse com hipotensão refratária, a qual foi recuperada pela injeção de vasopressina que levou a uma diminuição das necessidades de catecolaminas.

Considerando as similaridades da resposta inflamatória na sepse e na vasoplegia pós CEC, Argenziano et al.⁴⁵ publicaram uma análise retrospectiva de 40 casos de choque distributivo após cirurgia cardíaca, tratados com vasopressina. Estes mesmos autores incluíram, na sua experiência com este fármaco, o transplante cardíaco e pacientes submetidos a assistência circulatória mecânica. Nestes pacientes não se observaram rebote hipertensivo, isquemia periférica ou mesentérica, ao lado de uma melhora dos níveis de pressão arterial e a diminuição das necessidades de catecolaminas. A eficiência e a segurança deste novo e promissor agente pressórico necessita de uma maior observação.

A vasopressina é um dos hormônios mais importantes liberados endogenamente durante o choque circulatório. Os níveis endógenos de vasopressina são inapropriadamente baixos na sepse grave, fato não observado em crianças com choque séptico meningocócico. Ao contrário da norepinefrina, a vasopressina aumenta o fluxo renal e o transporte de oxigênio, além de prolongar a sobrevida em modelos animais de choque séptico. Em humanos, com choque vasoplégico, a combinação de baixas doses de vasopressina com norepinefrina tem se mostrado segura, mas a vasopressina pode causar hipoperfusão gastrintestinal e lesões isquêmicas da pele. Em modelos animais de sepse tem-se demonstrado que a vasopressina pode comprometer o transporte de oxigênio podendo diminuir a pressão arterial sistêmica e diminuir o fluxo esplâncnico. Existe, ainda, menções na literatura sobre a “promissora” ação da vasopressina utilizada em altas doses sob a forma de bolus endovenoso no choque hemorrágico agudo e na ressuscitação cardiopulmonar. Muitos estudos preconizam a utilização de vasopressina em infusão contínua de baixas doses (entre 0.01 e.04 U/min em adultos) e não sob a forma de altas doses em bolus. Entretanto, diretrizes no tratamento do choque séptico ainda recomendam cautela na sua utilização.⁴⁶

Vasopressina e cirurgia cardíaca

Em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea, aproximadamente 10% apresentam grave hipotensão vasoplégica refratária ao tratamento com reposição volêmica e catecolaminas vasopressoras. Essa falta de resposta pode estar associada a uma deficiência de vasopressina já bem estabelecida na situação de insuficiência cardíaca crônica. Alternativamente, sua secreção mediada por baroreflexo pode estar comprometida. Estudos clínicos atuais sugerem que a infusão de vasopressina na dose de 0.01 to 0.1 U/min, aumenta significativamente a pressão arterial média e a resistência vascular sistêmica sem efeitos tóxicos. Pela necessidade de maiores estudos adicionais a administração de vasopressina em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca deve ser utilizada sob rigorosa monitorização de seus possíveis efeitos adversos. A familiaridade com a fisiologia da vasopressina endógena e com a farmacologia da sua utilização terapêutica poderá ajudar intensivistas a enfrentar esse desafio.⁴⁷

Conclusão

Uma vez que pacientes recebendo vasopressina estão hemodinâmicamente instáveis, é importante monitorizar seus possíveis efeitos colaterais. A vasopressina causa redução transitória e reversível redução do débito cardíaco e da freqüência cardíaca. Causando vasoconstrição coronariana pode reduzir o fluxo para o miocárdio e, freqüentemente, afeta de modo importante o tono vagal e simpático, Assim, os pacientes devem ser monitorizados quanto a bradicardia, arritmias cardíacas e isquemias cardíacas ou mesentéricas. Ressalte-se que a vasopressina pode exacerbar a isquemia miocárdica por comprometimento da circulação colateral. A utilização da vasopressina pode, ainda, piorar uma situação de insuficiência cardíaca direita.

A vasopressina é um agente pressórico não adrenérgico com significante efeito vasoconstritor, o qual pode ser utilizado, clinicamente, em situações de choque vasoplégico e ressuscitação cardiorespiratória irreversível pelas manobras clássicas. Apesar de todas as evidências favoráveis mencionadas, a ausência de dados relacionados a possíveis efeitos colaterais, limita o sue uso em humanos.

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