ANALIZAN EL PAPEL DE LOS ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE LOS NEUTROFILOS (ANCA) EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

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Introducción

No existe ningún síntoma ni signo patognomónico de las denominadas enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EIIC) –enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), fundamentalmente–, de modo que para llegar a su diagnóstico se precisa la combinación de una serie de datos clínicos, radiológicos, endoscópicos e histológicos sugestivos, al tiempo que se descartan otras enfermedades que pueden cursar con una clínica similar. Por otra parte, cuando afectan el colon puede ser especialmente difícil distinguir entre ambas enfermedades, por lo que aproximadamente el 10% de los casos son calificados como colitis indeterminada.

En la EIIC se han descrito una serie de alteraciones inmunológicas, tanto sistémicas como localizadas en el propio tracto intestinal. Los cambios de la inmunidad humoral incluyen, entre otros, la presencia en suero de los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA). Estos constituyen un grupo heterogéneo de anticuerpos, fundamentalmente de isotipo IgG, que reaccionan frente a determinantes antigénicos localizados en los gránulos primarios de los neutrófilos y se detectan más frecuentemente en los pacientes con CU.¹

La detección de ANCA se lleva a cabo fundamentalmente por dos técnicas inmunológicas: la inmunofluorescencia indirecta² y el enzimoinmunoanálisis (ELISA).³ La primera constituye la técnica más ampliamente empleada y con ella se describió la existencia de dos patrones bien diferenciados de inmunofluorescencia: un patrón citoplasmático (cANCA), en el que se produce una tinción granular del citoplasma, y un patrón perinuclear (pANCA), en el que la tinción es periférica o difusa del núcleo;¹ así, a diferencia de los ANCA de la enfermedad de Wegener, en la que los anticuerpos se dirigen frente a los gránulos citoplasmáticos, los ANCA de los pacientes con CU muestran un patrón característico de tinción perinuclear (pANCA).

En la EIIC, como en cualquier otra enfermedad, los marcadores serológicos podrían tener diferentes utilidades, se pueden emplear, teóricamente, para diagnosticar el proceso en cuestión, estratificar la enfermedad en diferentes subtipos, estimar la evolución o el pronóstico y predecir la respuesta al tratamiento. La verdadera utilidad de los ANCA en el caso particular de la EIIC constituye un tema notablemente controvertido.⁴ Así, mientras algunos investigadores consideran que estos marcadores serológicos pueden clasificarse como métodos diagnósticos de primera elección (o al menos como considerablemente útiles) en los pacientes con clínica sugerente de EIIC, otros autores concluyen que, en la actualidad, deben reservarse para estudios de investigación.^5-13

Prevalencia de pANCA en la EIIC

Diversos estudios evaluaron la prevalencia de pANCA en pacientes con CU,^14-68 a partir de los cuales se calcula una media (ponderada) del 55%.⁴ Es de destacar que los resultados oscilan ampliamente según los diversos autores, desde el 8% hasta el 83%. Estos datos coinciden con los de una reciente y excelente revisión del tema, donde se constata cómo la positividad de los pANCA en la CU varía notablemente según los estudios, si bien en la mayoría de éstos la prevalencia se sitúa entre el 45% y el 80%.¹ Dos limitaciones importantes de la determinación de pANCA en la CU pueden ya deducirse a partir de estos datos: en primer lugar, su prevalencia media, aunque superior al 50%, es relativamente baja, muy lejos de la elevada prevalencia –casi del 100%– de algunos marcadores serológicos descrita en otras enfermedades; y en segundo lugar, la marcada variabilidad entre la prevalencia de positividad de pANCA de los diversos estudios limita también el valor de este marcador. Otro problema de los pANCA es que se encuentran también presentes en un porcentaje considerable de pacientes con EC, y no sólo de CU; así, diversos estudios evaluaron este aspecto,⁴ y a partir de ellos se calcula una prevalencia media de pANCA en la EC del 17%, una cifra nada despreciable.^{14-18,20,22-27,29-32,35-41,44,45,47-50,52,53,55,59,60,62-64,66-70}

Utilidad de los pANCA en el diagnóstico de la CU

Para que un método sea útil en la detección de una determinada enfermedad debe disponer de una elevada exactitud diagnóstica. La utilidad de la determinación de los pANCA para diferenciar entre CU y controles sanos, aunque fue evaluada por algún autor,⁵³ carece de interés en la práctica clínica. Mucho más interesantes para el clínico son los estudios que evalúan la exactitud de los pANCA para el diagnóstico de la CU entre los pacientes con clínica compatible (síndrome diarreico...).⁴ Así, a partir de dichos estudios se concluye que en esta situación los pANCA disponen de una sensibilidad subóptima, con un valor medio del 58%, si bien las cifras oscilan considerablemente, entre el 8% y el 89%.^{20,27,58,71-73} Sin embargo, la especificidad de los pANCA para el diagnóstico de la CU es considerablemente elevada (media del 93%); dicho de otro modo, existe una escasa probabilidad de obtener un resultado falso positivo con los pANCA cuando éstos se emplean con la intención de diagnosticar pacientes con CU de entre aquellos que presentan una clínica sugerente o compatible. Aunque tampoco aquí existe homogeneidad entre los diversos estudios, al describir éstos cifras de especificidad que oscilan entre el 78% y el 100%, los resultados son, en cualquier caso, alentadores. Otros estudios evaluaron la fiabilidad de los pANCA para el diagnóstico de CU frente al de EC en pacientes con EIIC documentada (y ya clasificada previamente como CU o EC).^{6,18,27,31,37,39,40,45,47,55,68,74,75} De nuevo, la sensibilidad es subóptima (50%), mientras que la especificidad alcanza valores relativamente elevados, del 85% (83% a 86%).⁴ Por último, algunos estudios encontraron una correlación entre los títulos de pANCA, evaluados cuantitativamente mediante inmunofluorescencia indirecta, y el diagnóstico de CU (en contraposición al de EC).^16,26,76-78

Valor diagnóstico de los pANCA en los pacientes con colitis indeterminada

Las colitis indeterminadas, aquellas que no pueden etiquetarse como EC o CU tras un detallado estudio clínico, endoscópico e histológico, representan aproximadamente el 10% de los casos de EIIC.⁷⁹ Cuando la afección de la EII se limita exclusivamente al colon es cuando realmente pueden surgir problemas de diferenciación entre ambas entidades y es, por tanto, especialmente interesante disponer de métodos que nos permitan un diagnóstico preciso. La posible utilidad de la determinación de pANCA y anti-Saccaromyces cerevisiae (ASCA) en las colitis indeterminadas había sido evaluada, hasta muy recientemente, únicamente en unos pocos pacientes y de forma retrospectiva.^8,53,71,80 En 2002, Joossens y col.⁸¹ estudiaron la utilidad de estos marcadores serológicos en 97 pacientes con colitis indeterminada y, lo que es más importante, llevaron a cabo un seguimiento prospectivo de ellos; esto permitió establecer un diagnóstico final –definitivo– en 31 de los pacientes, en los cuales el patrón pANCA+/ASCA- se correlacionó con el diagnóstico de CU en el 64% de los casos, mientras que el patrón inverso (pANCA-/ASCA+) fue concordante con el diagnóstico de EC en un 80%.⁸¹ Un hallazgo interesante de este estudio es que aproximadamente la mitad de los pacientes con colitis indeterminada no mostraron positividad para ninguno de los dos marcadores serológicos y la mayoría de éstos permanecieron etiquetados como colitis indeterminada tras el período de seguimiento, reflejando, quizá, que dicho diagnóstico representa en realidad una entidad clínico-serológica de EIIC distinta, diferente de la CU y de la EC.⁸¹ Esta última observación puede tener importancia pronóstica, ya que se describió que el curso clínico de la colitis indeterminada es más adverso que el de la CU, especialmente en lo que se refiere a la necesidad de tratamiento quirúrgico.⁸¹

Por una parte, se podría argumentar que el tratamiento del brote agudo de la colitis de Crohn y de la CU comparten numerosos aspectos del tratamiento médico, por lo que la determinación de pANCA y ASCA en las colitis indeterminadas carecería de interés práctico. Sin embargo, la presencia de uno u otro tipo de anticuerpos podría tener implicaciones pronósticas y terapéuticas; así, se ha sugerido, como se revisará más adelante, que la presencia de pANCA indica que el patrón clínico de la EIIC será semejante al de la CU, en contraposición a lo que ocurre cuando los ASCA son positivos (en cuyo caso la EIIC tendría más aspectos en común con la EC). La diferenciación entre ambas enfermedades es especialmente relevante a la hora de tomar determinadas actitudes terapéuticas, tanto médicas (por ejemplo, la decisión de administrar infliximab, tratamiento de eficacia claramente demostrada en la EC y menos evaluada en la CU) como quirúrgicas (por ejemplo, la anastomosis ileoanal con reservorio ileal es el tratamiento de elección en la CU, mientras que la ileostomía es la técnica generalmente empleada en la EC).

Correlación entre pANCA, manifestaciones fenotípicas y pronóstico de la EIIC

Numerosos estudios demostraron que no existe relación alguna entre la presencia de pANCA (o su titulación) y la extensión de la afección colónica de la CU;^{16,20,29,35,38,39,41,43,45,46,55,78,82-84} no obstante, hay excepciones⁸⁵ y, por ejemplo, algún autor fue incapaz de detectar pANCA en los pacientes con CU y afección limitada al recto, a diferencia de lo que ocurría en aquellos con una mayor extensión de la afección colónica.⁸⁶ Algunos investigadores identificaron los pANCA como marcadores de pacientes con CU y peor pronóstico, al haber descrito que éstos sufren una colitis izquierda refractaria al tratamiento médico y precisan cirugía con mayor probabilidad,^27,46,87-91 si bien otros estudios no pudieron demostrar que la presencia de estos anticuerpos se correlacione con una forma más agresiva de enfermedad o el requerimiento de un tratamiento más intensivo.⁴⁵

Diversos autores demostraron que los pacientes con EC y pANCA positivos, esto es, el marcador serológico típico de la CU, tienen características fenotípicas que mimetizan en parte las de esta última enfermedad. Así, la EC en estos casos suele manifestarse en forma de colitis izquierda y las lesiones endoscópicas, e incluso las histológicas, remedan aquellas típicamente observadas en la CU.^{44,48,52,55,66,70,71,82,87,90,92,93} Incluso se describió un gradiente entre ambos factores –anticuerpos y fenotipo–, de modo que cuanto mayores son los títulos de pANCA, mayor es también la probabilidad de que la EC se manifieste fenotípicamente como una CU. El ejemplo más notable de la mencionada correlación lo representa un reciente estudio de pacientes con EC en el que la totalidad de los enfermos pANCA positivos tenía afección colónica distal y ninguno de ellos tenía compromiso ileal aislado.⁹⁰ Esta observación sugiere que la presencia de pANCA refleja la existencia de un determinado tipo de inflamación mucosa que podría ser común tanto para los pacientes con CU como para aquel subgrupo de enfermos con EC y pANCA positivos. Sin embargo, es preciso destacar que otros muchos estudios fueron incapaces de establecer una correlación entre presencia de pANCA y localización o extensión de la EC,^{16,20,26,35,39,40,45,78,83,84,86,94} por lo que este punto es aún controvertido.

Los pANCA como marcadores de actividad de la EIIC

La mayoría de los estudios demostraron que la presencia de pANCA (o su titulación) no guarda relación con la actividad de la CU.^{20,29,35,39,45,46,49,51,55,58,71,77,78,82,84-86,93,95-99} Incluso, se puso de manifiesto en algunos estudios cómo los títulos de pANCA persisten tras la colectomía.^{14,16,20,21,40,82,87,95,100,101} Esta observación sugiere que la expresión de pANCA no representa meramente un epifenómeno de la inflamación colónica que acompaña a la CU.⁵⁶ No obstante, no todos los autores coinciden en este punto, y algunos constataron cierta correlación entre la actividad de la enfermedad intestinal y la presencia de estos anticuerpos.^{16,26,36,38,92}

Los pANCA y la respuesta al tratamiento

Poder identificar una variable predictora de respuesta a un determinado tratamiento tendría como beneficio, por una parte, permitirnos seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de dicho tratamiento y, por otra, evitar la aparición de efectos secundarios en aquellos pacientes que no obtendrán ventaja alguna de su administración. Teóricamente, la expresión de un determinado autoanticuerpo podría reflejar un patrón de respuesta mucoso, con un perfil particular de producción de citocinas, lo que a su vez podría justificar la mayor o menor respuesta de alguna terapia inmunomoduladora (como por ejemplo el infliximab⁵); así, en un reciente estudio se demostró que la respuesta de los pacientes con EC al infliximab es menor en los que presentan títulos de pANCA positivos, en comparación con aquellos pANCA negativos.¹⁰²

Evolución de los títulos de pANCA tras la cirugía

Algunos autores sugirieron que la positividad de los pANCA tiende a desaparecer, o al menos a disminuir, tras la realización de una colectomía en los pacientes con CU. En un interesante trabajo llevado a cabo en nuestro país se puso de manifiesto un descenso significativo de la prevalencia de pANCA en pacientes con CU sometidos a colectomía, en comparación con aquellos que no habían sido intervenidos, si bien la positividad de estos anticuerpos persistió en una elevada proporción de los casos y su presencia no guardó relación con el tipo de cirugía,³³ observación que fue confirmada por otros autores.^77,103 Otros investigadores, sin embargo, no pudieron confirmar estos hallazgos, lo que demuestra cómo estos anticuerpos persisten después de la cirugía,^{35,71,87,88,91} aunque esto podría ser consecuencia sencillamente de un tiempo de seguimiento insuficiente tras la intervención.

Resumen y conclusiones

La prevalencia media de los pANCA, considerados clásicamente como marcador característico de la CU, es de poco más del 50% en los pacientes con esta enfermedad, una cifra que, aunque evidentemente más alta que la descrita en los controles sanos, dista mucho del valor ideal del 100%. Por otro lado, los pANCA se encuentran también presentes en un porcentaje considerable –de media el 17%– de los pacientes con EC. En cualquier caso, es preciso destacar que se describieron amplias variaciones en la prevalencia de pANCA entre los diversos estudios publicados.

La sensibilidad de los pANCA para el diagnóstico de la CU entre los pacientes con clínica compatible posee una sensibilidad subóptima (media del 58%), pero la especificidad es considerablemente elevada (media del 93%). Resultados similares se obtienen cuando la exactitud de los pANCA se evalúa en el diagnóstico de CU frente al de EC en pacientes con EIIC previamente diagnosticada. En resumen, podríamos concluir que la determinación de pANCA en todos los pacientes con sospecha de EIIC no dispone de un valor predictivo negativo suficientemente elevado como para eliminar la necesidad de realizar otras pruebas diagnósticas, como las exploraciones radiológicas, endoscópicas e histológicas; estos últimos métodos, además de permitirnos diagnosticar o excluir con notable seguridad la presencia de EC o CU, determinan la localización de la enfermedad y, por tanto, permiten su tratamiento racional. Como se comentó previamente, la sensibilidad de estos marcadores serológicos es especialmente decepcionante, lo que limita de manera considerable su utilidad como método de cribado de la población con sospecha de EIIC, si bien su elevada especificidad apoya con relativa seguridad el diagnóstico de CU cuando el resultado es positivo. La determinación simultánea de ambos anticuerpos, pANCA y ASCA, tiene una cierta utilidad para diferenciar entre EC y CU, pero siempre que el resultado de esta combinación incluya la positividad de un anticuerpo a la vez que la negatividad del otro. Finalmente, en las colitis indeterminadas el uso de estos marcadores serológicos podría aportarnos alguna información relevante, no sólo desde el punto de vista diagnóstico sino también terapéutico, por lo que su cuantificación podría ser una opción adecuada en este contexto.

Diversos autores demostraron que los pacientes con EC y pANCA positivos, esto es, el marcador serológico típico de la CU, tienen características fenotípicas que mimetizan en parte las de esta última enfermedad. Sin embargo, otros muchos estudios fueron incapaces de establecer una correlación entre presencia de pANCA y localización o extensión de la EC, por lo que este punto es aún controvertido. La mayoría de los estudios demostraron que la presencia de pANCA no guarda relación con la actividad de la CU; por tanto, se puede concluir que la determinación de estos marcadores serológicos no es útil para monitorizar la actividad de la EIIC. Algunos autores observaron que la positividad de los pANCA tiende a disminuir tras la realización de una colectomía en los pacientes con CU, aunque otros investigadores no pudieron confirmar estos hallazgos.

Para poder calificar un nuevo método diagnóstico como verdaderamente útil en la práctica clínica es interesante disponer de una cierta perspectiva que nos permita comparar con otros marcadores serológicos más afianzados. Por ejemplo, los anticuerpos antiendomisio son indiscutiblemente útiles para el diagnóstico de la enfermedad celíaca, y lo mismo ocurre, por citar otros ejemplos, con los anticuerpos antinucleares o los anti-DNA (de doble cadena) en el lupus eritematoso sistémico. Estos tipos de anticuerpos que acabamos de mencionar no sólo nos permiten realizar un diagnóstico ciertamente fiable, sino que también nos proporcionan información relevante sobre la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. De este modo, se hace evidente que los pANCA distan mucho de poder ser considerados como marcadores ideales, aunque es posible que su utilidad en determinadas situaciones clínicas se confirme en un futuro. En resumen, los marcadores serológicos pANCA pueden considerarse en algunas circunstancias como un complemento de otros métodos diagnósticos (como la radiología, la endoscopia o la histología), tienen una utilidad limitada en la práctica clínica, y en ningún caso reemplazan el buen criterio clínico. Sólo los futuros estudios demostrarán definitivamente si es o no apropiado su empleo generalizado en todos los pacientes con sospecha de EIIC.

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