Figura 1. Proceso de múltiples pasos de la carcinogénesis química y posibles mecanismos de umbral (seguridad contra fallas).
Figura 2. A. Relación dosis-respuesta entre cáncer de esófago en ratas Wistar macho y exposición a N-nitrosodietilamina (NDEA) en el agua bebible que comenzó a las 6 semanas de edad y continuó durante toda la vida. El número inicial de ratas fue de 240 para los controles y de 60 para cada grupo de dosis. Los datos fueron tomados de la referencia 22 y graficados según la referencia 23. Al contrario de Waddell, que calculó “moléculas de N-nitrosodietilamina/kg/día”, nosotros graficamos “ppm en agua bebida” en la abscisa, porque no comparamos diferentes sustancias en este artículo. B. Posibles formas de la curva que se muestra en la figura 2A para dosis menores de 0.528 ppm. La ausencia de ratas con cáncer de esófago en los grupos con bajas dosis no garantiza un riesgo igual a cero, dado que el número de animales por grupo de dosis es sólo n = 60. Por lo tanto, es imposible predecir la forma de la curva por debajo del límite indicado de sensibilidad, utilizando los datos obtenidos del estudio de Peto.
Figura 3. Propuesta de un gráfico de flujo para la categorización de los carcinógenos (tomado de la referencia 7).
Figura 4. Tumores hepáticos (º) y aductos () inducidos por aflatoxina B1. Se expuso a ratas Fisher macho a cinco dosis de aflatoxina B1 entre 1 y 5 ppmm en agua bebible durante 24 meses para analizar la incidencia de tumores. Se midieron los aductos de ADN después de 8 semanas de administración continua de AFB1 en agua bebible.24,25
Figura 5. El metabolito activo de la aflatoxina B1, aflatoxina B1-8,9-óxido, induce eficientemente dos tipos de mutación (transversión G→T y transición C→T) como resultado del aducto de AFB1-N7-guanina (8,9-dihidro-8-(N7 guanil)-9-hidroxiaflatoxina) B1. (panel superior) Las transversiones G→T están dirigidas al sitio original del aducto. Se identificaron estas transversiones G→T en el gen supresor de tumores p53 en la tercera posición del codón 249 (AGG) aproximadamente en el 50% de todos los carcinomas hepatocelulares examinados provenientes de seres humanos expuestos a AFB131,32 (panel inferior). La transición C→T tiene lugar en la cara 5’ de la guanina modificada (panel inferior). La porción AFB1 del aducto AFB1-N7-Gua se intercala sobre la cara 5’ de guanina. En consecuencia, la base 5’ del aducto (una citosina, en la figura) puede rotar fuera de la hélice, lo que conduce a la inserción de adenina desde el aducto AFB1, y finalmente da por resultado una transición C→T. Se identificaron estas transiciones C→T en el codón 12 del oncogén c-ki-ras de los carcinomas hepatocelulares de la rata.8
Figura 6. Datos compuestos dosis-respuesta para bioensayos en agua (tomado de referencia 8). El acetato de vinilo indujo carcinoma epidermoide de cavidad oral, esófago y estómago anterior. La incidencia de tumores fue máxima en la cavidad oral. Los datos muestran un quiebre en la curva dosis-respuesta.
Figura 7. La toxicidad del acetato de vinilo se debe a sus metabolitos acetaldehído y ácido acético. El ácido acético conduce a acidificación y puede producir citotoxicidad, mientras que el acetaldehído es responsable de los efectos genotóxicos observados después de la exposición al acetato de vinilo.