NUEVO TRATAMIENTO INMUNOLOGICO EN ONCOLOGIA

Conclusión breve
El esqueleto de la pared celular del BCG (BCG-CWS) actúa como un potente adyuvante inductor de los linfocitos T citotóxicos (LCT) específicos de tumor, un poderoso efector de las células neoplásicas.

Resumen

En este artículo describimos una inmunoterapia para el cáncer que utiliza el activador de las células dendríticas denominado esqueleto de la pared celular del BCG (BCG-CWS) y el activador de las células NK, espirulina. En las células dendríticas, el blanco para el BCG-CWS está constituido por los receptores tipo Toll 2 y 4 que inducen a los linfocitos T citotóxicos (LTC) específicos de tumor a eliminar la población tumoral con aumento de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). Por el contrario, la espirulina actúa directamente sobre las células NK para remover la población tumoral con expresión baja del CMH.

Palabras clave
Terapia inmune, receptores tipo Toll, adyuvancia, células dendríticas, vacuna

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Especialidades

Principal: Farmacología, Oncología,

Relacionadas: Inmunología, Medicina Interna,

Enviar correspondencia a:
Tsukasa Seya, Hokkaido University, Graduate School of Medicine, 060-8638, Sapporo, Japón

Patrocinio y reconocimiento
Los autores agradecen a los Dres. Takagaki, Aoki y Abe (Dainippon Ink Co. ltd) por el apoyo a este trabajo. Patrocinio: Osaka Community Foundation (patrocinio parcial).

NEW IMMUNE THERAPY FOR CANCER USING MICROBIAL SUBSTANCES

Abstract
Here we offered an immunotherapy for cancer using a dendritic cell activator BCG-cell wall skeleton (CWS) and an NK activator spirulina. The target on dendritic cells for BCG-CWS is Toll-like receptors 2 and 4, that induces tumor-specific CTL to eliminate MHC-high tumor population. In contrast, spirulina acts directly on NK cells to remove MHC-low tumor population. The results were approved in syngeneic tumor-implanting mice and expected in patients with post-operative cancer in the hospital of Osaka Medical Center for Cancer.

Key words
Toll-like receptors, adjuvant, dendritic cells, immunotherapy, vaccine

Artículo completo
En el Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Diseases (presidido por el Dr. Shingi Imaoka) se llevó a cabo un tratamiento inmune posquirúrgico en pacientes con cáncer pulmonar mediante la utilización del esqueleto de la pared celular del bacilo Calmette-Guérin (BCG), durante un período mayor de 10 años. En un típico estudio realizado en pacientes con dicha enfermedad, se observó un aumento significativo de la supervivencia a 5 años con una buena calidad de vida en comparación con los controles históricos del mismo hospital.¹

El BCG-CWS actúa como un potente adyuvante inductor de los linfocitos T citotóxicos (LCT) específicos de tumor, un poderoso efector de las células neoplásicas. El mecanismo de la inducción adyuvante de la inmunidad antitumoral se encuentra actualmente en evaluación en el Research Institute of Osaka Medical Center for Cancer.

En el modelo de implante de melanoma B16 de ratones C57BL/6/, la administración previa del péptido antigénico del melanoma indujo la supresión del crecimiento tumoral.² Los LTC específicos contra el melanoma B16 fueron estimulados paralelamente a la regresión tumoral, acciones que se redujeron completamente en ratones con déficit de la proteína adaptadora MyD88.² Por lo tanto, el mecanismo por el cual el BCG-CWS y el antígeno tumoral contribuyen a la regresión del tumor implantado puede explicarse de la siguiente manera: el BCG actúa como un adyuvante al activar al receptor tipo toll y a la MyD88 en las células dendríticas presentadoras de antígenos (mDC), lo que lleva a la regulación positiva de su capacidad presentadora y de los niveles de coestimuladores. Esto se observó en ratones³ y humanos⁴ mediante la estimulación in vitro de las mDC con el BCG-CWS.

La administración subcutánea simple del BCG-CWS podría ser efectiva en los pacientes que tienen una reserva de antígeno tumoral.¹ No obstante, en muchos casos el tumor se hace negativo para la clase I del CMH y vuelve a crecer independientemente del tratamiento continuo con el BCG-CWS. Este hallazgo es congruente con el hecho de que esta molécula carece de la capacidad para activar las células NK,⁵ otro efector del cáncer. Se aguarda que la administración de un agente activador de las células NK asociada al BCG-CWS adyuvante constituya una terapia inmune eficaz en los pacientes posquirúrgicos.

Hemos perfeccionado una estrategia inmunoterápica antitumoral mediante la utilización del BCG-CWS y la espirulina, un activador potente de las células NK.⁶ En ratones portadores de tumores implantados, se observó la regresión de éstos tras la administración simultánea de BCG-CWS y espirulina.⁷ Se obtuvo la remisión completa en aproximadamente el 80% de los ratones luego de la administración oral de espirulina y la inyección subcutánea de los detritos tumorales conjugados con el BCG-CWS.⁷ Estos resultados se presentaron por primera vez en el simposio de la conferencia anual de la Asociación Japonesa del Cáncer, llevada a cabo en Yokohama el 6 de octubre de 2000.

Los autores mencionaron el mecanismo mediante el cual el tumor retrogradó con el tratamiento combinado. De acuerdo con informes previos, el componente bacteriológico actúa como un inductor de la maduración de las células dendríticas,⁸ las cuales son críticas para la activación de los LTC específicos de tumor. Los LTC se dirigen a la población tumoral que expresa activamente el CMH. Sin embargo, estos linfocitos no atacan las células tumorales que expresan poco el CMH, las cuales pueden ser eliminados por las células NK. Debido a que la espirulina es un activador eficiente de estas últimas, la población sobrrviviente de las células con CMH bajo que rodea a los LTC será suprimida por las células NK.

Por lo tanto, este tratamiento puede adaptarse a una variedad de tumores. En la actualidad, se encuentran en ejecución estudios más importantes sobre el mecanismo de eliminación de tumores por las células efectoras, algunos de los cuales fueron presentados en la conferencia de la Sociedad Japonesa de Inmunología realizada en Sapporo entre el 14 y el 16 de septiembre de 2005.⁹ En el futuro, esta terapia inmune adyuvante combinada se podrá adecuar a los pacientes oncológicos posquirúrgicos.

Se sabe que las bacterias, virus, hongos y cianobacterias potencian la inmunidad del huésped a través de mecanismos desconocidos. Hasta ahora se ha aceptado que ciertos componentes de origen viral actúan como ligandos de los receptores tipo toll de los macrófagos y células dendríticas del huésped, las cuales constituyen el centro para las cascadas de activación del sistema inmune. Muchos factores, incluidas las citoquinas (IL-12, IL-6, factor de necrosis tumoral [FNT] e IL-18), coestimuladores (CD80, CD86) y el óxido nítrico son regulados positivamente por la señalización toll, lo que resulta en la activación de las células NK y la síntesis del inteferón (IFN) gamma.¹⁰

La cuestión es por qué la espirulina fue escogida en este caso. Esta molécula ha sido comercializada por la Dainippon Ink Co. Ltd. desde hace 10 años como un tónico reconstituyente o píldoras sin inconveniente alguno. De hecho, los autores analizaron los efectos de la espirulina sobre la activación de las células NK y el aumento de la producción del IFN-gamma en voluntarios mayores de 40 años.⁷ En este experimento in vivo fueron demostradas las propiedades potenciadoras inmunes de este compuesto. La activación de las células NK y la producción de IFN-gamma se potenciaron luego de 1-2 semanas posteriores a la administración de la espirulina y se mantuvieron por 12-24 semanas luego de su discontinuación. Debería identificarse el sustrato responsable de esta capacidad potenciadora para sustentar el tratamiento con la espirulina. Nuestro estudio especuló que el centro activo de la espirulina corresponde a azúcares, los cuales actúan directamente sobre las células NK. Actualmente el laboratorio productor busca identificar tal sustancia.

Bibliografía del artículo
1. Hayashi A, Doi O, Azuma I, Toyoshima K. Immunofriendly use of BCG-cell wall skeleton remarkably improves the survival rate of various cancer patients. Proc Japan Acad 1998; 74(B):50-58.
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10. Seya T, Akazawa T, Tsujita T, Matsumoto M. Application of Toll-like receptor agonists to vaccine adjuvant therapy. eCAM Feb issue (review) 2006.