LA MOXONIDINA PODRÍA REDUCIR EL RIESGO CARDIOVASCULAR A LARGO PLAZO DE LOS PACIENTES HIPERTENSOS CON SÍNDROME METABÓLICO

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Hace unos años revisé las pruebas y algunas opiniones acerca de si los diferentes efectos de las drogas antihipertensivas sobre la sensibilidad a la insulina y la propensión para desencadenar diabetes mellitus tipo 2 fueron pertinentes para la prevención de la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular en pacientes con hipertensión arterial. Aquella revisión se centró en especial en la moxonidina, un agonista de acción central del receptor tipo 1 de imidazolina (I₁), aprobado para el tratamiento de la hipertensión. Analicé los datos que indicaron que la moxonidina ejerce efectos potencialmente ventajosos sobre los aspectos del control glucémico y destaqué el diseño del estudio MARRIAGE, que se inició para comparar moxonidina y ramipril en personas obesas con hipertensión y alteración de la glucemia en ayunas.¹

Tres años después, con los nuevos datos disponibles y el ensayo MARRIAGE cercano a su conclusión, es apropiado reexaminar estos temas y agradezco a los editores de Salud(i)Ciencia por invitarme a llevar a cabo esta tarea.

Diversos debates acerca de los efectos combinados de la diabetes y la hipertensión sobre el riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica pusieron sobre el tapete el tema del síndrome metabólico. Este concepto recientemente fue el eje de una extensa reseña por Eckel y col. en The Lancet² y produjo opiniones encontradas. Las posiciones enfrentadas consideran que el síndrome metabólico es uno de los desafíos más subestimados para la salud pública en el siglo XXI o una historia alarmista propagada por las compañías farmacéuticas para promover las ventas de las drogas.^3-6 Los puntos de vista de los escépticos sobre el concepto de síndrome metabólico se articularon por Kahn y col.⁴ y pueden resumirse en los siguientes lineamientos:

1) Las definiciones del síndrome metabólico son imprecisas.

2) Las pruebas para una patogénesis unificadora no son concluyentes.

3) Hay datos insuficientes que justifiquen la designación de un conjunto de factores conocidos de riesgo cardiovascular como un síndrome distintivo (y, por ende, dudas acerca del valor del “síndrome metabólico” como un marcador de riesgo cardiovascular distintivo).

El autor de este informe considera que estos conceptos son entendibles y legítimos, pero no los suscribe. Por el contrario, concuerda con la proposición³ de que el síndrome metabólico es un concepto válido, pertinente para la evaluación y tratamiento del riesgo cardiovascular y la elección de las terapias antihipertensivas. Sin embargo, esta afirmación necesita algunas observaciones adicionales para ser comprendida en su contexto.

Primero, debe conocerse la existencia de varias definiciones y criterios diagnósticos para el síndrome metabólico (tabla 1).^2-4 La multiplicidad de definiciones provoca controversias acerca de cuál es la correcta, la más apropiada para poblaciones particulares y la que produce las estimaciones de prevalencia más informativas y dignas de confianza. Algunas veces, dos puntos importantes pueden perderse en este debate: 1) una amplia gama de organizaciones expertas que enfocan el tema desde perspectivas diferentes y, no obstante, todas coinciden en que el síndrome metabólico es una entidad reconocible de importancia clínica; 2) el síndrome metabólico es ampliamente prevalente en muchas poblaciones tales como las naciones en vías de desarrollo en fases rápidas de crecimiento económico y urbanización^7-10 (aunque aparentemente no en la ciudad de México¹¹). Las influencias macroeconómicas sobre la salud pública, expresadas por ejemplo en el incremento realmente alarmante en la prevalencia de obesidad tanto en adultos como adolescentes en muchas regiones del mundo,^12,13 y las proyecciones de casi se duplicará el número de personas con diabetes en los próximos 20 años,¹⁴ amenazan con un enorme aumento en la carga por enfermedad cardiovascular en muchas naciones en vías de desarrollo durante la primera mitad de este siglo. Si consideramos, por ejemplo, Brasil, hay proyecciones que indican que la población crecerá de los actuales 187 millones a 260 millones en el año 2050, a pesar de que se anticipa una declinación en las tasas de nacimientos, debido al incremento en la expectativa de vida.¹⁵ La prevalencia de síndrome metabólico aumenta con la edad,² de modo que la transición en la demografía de la población probablemente se acompañe en forma proporcional por incrementos muy grandes en la prevalencia de síndrome metabólico y sus complicaciones cardiovasculares.

En segundo lugar, según mi punto de vista, la importancia clínica del síndrome metabólico se sustenta en la coexistencia de diversos factores reconocidos de riesgo cardiovascular con más frecuencia que la que pueda predecirse por el azar:¹⁶ un ejemplo de este fenómeno es un informe reciente acerca de que virtualmente todos los pacientes con diabetes de reciente diagnóstico también presentan hipertensión sistólica aislada.¹⁷ Creo que es legítimo utilizar el término “síndrome metabólico” para describir este conjunto de factores de riesgo. También es importante considerar que puede demostrarse en individuos aparentemente sanos,¹⁸ así como en pacientes con signos inequívocos de enfermedad coronaria.¹⁹

Además, no creo que sea obligatorio demostrar que la carga global de riesgo cardiovascular atribuida a este síndrome es más alta que la que puede estimarse a partir de la contribución de los factores de riesgo individuales. Lo que sucede es que: a) es fácilmente reconocible en el ámbito clínico y la conjunción de estos múltiples factores de riesgo aumenta enormemente el riesgo cardiovascular total de una persona, y b) hay que implementar medidas efectivas para reducir ese riesgo.^20-28

Una consideración clave es la interrelación entre hipertensión y diabetes en el aumento del riesgo cardiovascular. Esto ha sido motivo de un reciente consenso latinoamericano que enfatizó la necesidad de centrarse en mayor medida en el síndrome metabólico.²⁹ El surgimiento de la diabetes se asoció con un considerable incremento en el riesgo de enfermedad vascular y coronaria, por ejemplo,³⁰ y con resultados desfavorables, principalmente con relación al accidente cerebrovascular.^31,32 El síndrome metabólico se asoció con un riesgo aumentado de aparición de diabetes.³³ Por ende, es apropiada la valoración de los efectos de las terapias antihipertensivas sobre la propensión a alterar el control glucémico y provocar diabetes manifiesta. En mi reseña previa se presenta un tratamiento más extenso de este tema,¹ y no hay nuevas pruebas que alteren las conclusiones generales, las cuales pueden resumirse en las siguientes.

1) Hay pruebas convincentes acerca de que el uso de diuréticos y betabloqueantes, en especial cuando se los combina, se asocia con una mayor probabilidad de diabetes de reciente comienzo (DRC).

2) Hay pruebas de similar credibilidad acerca de que las drogas antihipertensivas que ejercen sus efectos principalmente sobre el sistema renina-angiotensina (SRA) se asocian con un riesgo más bajo de DRC que los diuréticos o los betabloqueantes y tienen el menor potencial para provocar DRC (tabla 2).^35-40

Verdecchia y col. recientemente graficaron el impacto de la DRC sobre el riesgo cardiovascular en 795 pacientes con hipertensión seguidos hasta por 16 años (mediana 6 años) (figura 1).⁴¹ Este período de observación fue sustancialmente más prolongado que la duración promedio de seguimiento de los ensayos principales y la aparición de diabetes se asoció con un deterioro muy grave del pronóstico cardiovascular. El impacto de la DRC fue estadísticamente indistinguible del efecto de la diabetes preexistente y fue uno de los pocos factores predictivos independientes identificados al inicio (índice de riesgo: 2.92, p = 0.007). Esta y otras observaciones de duración prolongada^42,43 equilibraron el punto de vista, promovido por Moser,⁴⁴ de que la aparición de DRC es de significación clínica limitada.

Figura 1. Efecto de la diabetes de reciente comienzo sobre el riesgo cardiovascular subsecuente. Reproducido de Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive. Hypertension 2004; 43:963-9, con autorización.

La lección para los clínicos a partir de estos datos es que el impacto de la DRC es considerable, pero puede llevar muchos años para que se manifieste como eventos cardiovasculares clínicos. La terapia antihipertensiva es a menudo un compromiso para toda la vida, que perdura varias décadas en muchos individuos. Los médicos, por ende, necesitan encontrar un equilibrio entre las consideraciones a corto y mediano plazo con una perspectiva a más largo plazo cuando seleccionan la medicación antihipertensiva. Esta conclusión se estableció a partir de los resultados del estudio de Verdecchia y col. que indicaron que el uso de terapia diurética fue un factor predictivo independiente, estadísticamente significativo, de aparición de DRC (p < 0.0001).⁴¹ El mismo grupo de investigación calculó que el cambio del tratamiento con diuréticos o betabloqueantes a otras drogas antihipertensivas puede evitar un evento cardiovascular cada 385-449 pacientes reasignados.⁴⁵

Es claro que los agentes cuyo blanco es el SRA se encuentran, principalmente, entre los antihipertensivos que pueden utilizarse para demorar la DRC en pacientes con síndrome metabólico, una posición reforzada por la aparición de mecanismos que posiblemente tengan un efecto “antidiabético”.^46,47 Sin embargo, hay también pruebas para posibles efectos beneficiosos de la moxonidina sobre los índices de control glucémico (p. ej.: Haenni A y Lithell HO⁴⁸). En mi revisión realizada en 2003 comenté que estos datos, combinados con cualidades particulares de la moxonidina, la identifican como un potencial acompañante para las drogas cuyo blanco es el SRA para el tratamiento de la hipertensión en personas con síndrome metabólico. Un aspecto central para justificar el uso de la moxonidina es que la obesidad es un factor crucial en la aparición de síndrome metabólico en muchos pacientes^49,50 y que esto se asocia con una actividad incrementada del sistema nervioso simpático.² Más abajo se resume la experiencia adquirida con la moxonidina en personas obesas con hipertensión.

Sanjuliani y col. compararon, en Brasil, los efectos de la moxonidina en dosis antihipertensivas medias (hasta 0.4 mg/día) con amlodipina 5-10 mg/día en un estudio de tipo abierto en 40 adultos obesos con presión arterial inicial entre 140-180/90-120 mm Hg.⁵¹ Ambos tratamientos redujeron la presión arterial media durante 24 semanas de tratamiento (moxonidina -18/-13 mm Hg, amlodipina -24/-16 mm Hg), pero sólo la utilización de moxonidina se asoció con disminuciones estadísticamente significativas de las catecolaminas, mejoría en diversos índices de sensibilidad a la insulina y regulación de la glucosa y niveles plasmáticos más bajos de leptina (tabla 3), una de las variadas citoquinas involucradas en la génesis de la resistencia a la insulina y la diabetes en personas obesas.^2,52,53 El control efectivo de la presión arterial por la moxonidina también se describió en diversas series de pacientes con sobrepeso o que cumplieron los criterios para síndrome metabólico.^54,55

En un estudio comparativo en personas con hipertensión y diabetes (n = 127), el uso de moxonidina en dosis de 0.2-0.6 mg/día por 12 semanas se asoció con una reducción en los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas y un incremento en el índice de resistencia a la insulina (de acuerdo con los criterios de evaluación del modelo de homeostasis).⁵⁶ Por el contrario, los pacientes tratados con 50-150 mg/día de metoprolol presentaron un aumento en los niveles plasmáticos de glucosa y un aumento en la resistencia a la insulina (p < 0.05 moxonidina versus metoprolol para la diferencia en la mediana de los cambios de ambos índices). Las disminuciones en la presión arterial y las tendencias en la hemoglobina A_1c fueron comparables en ambos grupos terapéuticos.

Se completó un segundo ensayo comparativo con moxonidina y un betabloqueante en mujeres posmenopáusicas en tres países de Europa del Norte (La historia natural del síndrome metabólico en mujeres mayores fue objeto de un comentario reciente.⁵⁷) Ciento doce mujeres, con un índice de masa corporal promedio de aproximadamente 30 kg/m² y 1-5 años posteriores a la menopausia natural se dividieron al azar para recibir moxonidina 0.3 mg 2 veces por día o atenolol 50 mg/día por 8 semanas.⁵⁸ Las reducciones medias en la presión arterial durante el estudio favorecieron al atenolol (p < 0.01), aunque hubo una marcada heterogeneidad en la respuesta según los países. La moxonidina se asoció con niveles plasmáticos de glucosa significativamente más bajos, 1 a 2 horas después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), y con una menor área bajo la curva (ABC) de glucosa durante la duración de la prueba. Observamos una fuerte tendencia paralela de concentraciones plasmáticas más bajas de insulina durante la PTOG.

Orynchak y col. informaron recientemente (en un resumen⁵⁹) que la adición de moxonidina (0.4-0.8 mg/día) al enalapril y a la hidroclorotiazida en pacientes hipertensos y obesos con insulina inmunorreactiva elevada (IIR), nivel inicial > 12.7 mcU/ml) se asoció con una disminución del 25% en la IIR (p < 0.05) en comparación con los valores iniciales y el grupo control. Esto se acompañó de una reducción mayor del 50% en los niveles circulantes de proteína C-reactiva (p < 0.05) y por una disminución significativa e importante en las concentraciones plasmáticas de endotelina 1 (p < 0.05) y factor de crecimiento endotelial vascular (p < 0.05).

La moxonidina en el ensayo ALMAZ

El estudio ALMAZ fue un ensayo clínico realizado según el diseño PROBE (prospectivo, aleatorizado, de tipo abierto y ciego a la adjudicación de los criterios de valoración) para facilitar la comparación de los efectos de la moxonidina y la biguanida metformina sobre el control glucémico en pacientes de 11 centros de la Federación Rusa. Los resultados principales de ese estudio se publicaron recientemente⁶⁰ y proveen pruebas significativas acerca de que la moxonidina puede aumentar los índices de control glucémico en pacientes con características del síndrome metabólico. Aquí se resumen los aspectos clave de este ensayo.

Para ser elegibles para este estudio, los participantes debían tener 40 años o más, un índice de masa corporal > 27 kg/m², reunir los criterios de la Organización Mundial de la Salud de intolerancia a la glucosa o presentar diabetes mellitus asintomática tratada con dieta solamente y una presión arterial sistólica de 130-159 mm Hg o presión arterial diastólica (PAD) de 80-99 mm Hg. Los pacientes que cumplieron estos criterios fueron asignados al tratamiento con 0.2 mg de moxonidina o 500 mg de metformina por 16 semanas (dos tercios de la población con intención de tratar (ITT) fueron mujeres). La principal variable de eficacia fue el cambio en el ABC de insulina con respecto al nivel inicial.

La terapia con moxonidina se asoció con una reducción estadísticamente significativa en el ABC de insulina con respecto al inicio (p < 0.05), mientras que la metformina se asoció con un incremento pequeño y no significativo. En comparación con la metformina, el tratamiento con moxonidina se relacionó con una disminución del 16.2% en el ABC de insulina con respecto al nivel inicial.

Un aspecto destacable de ese estudio fue que los efectos de la moxonidina sobre los niveles plasmáticos de insulina fueron progresivamente más marcados en los pacientes con frecuencia cardíaca inicial más alta (> 80 latidos por minuto); una tendencia que puede sugerir un componente simpaticolítico para el efecto sobre el nivel de insulina después de la PTOG. El perfil de las concentraciones plasmáticas de glucosa durante la PTOG fue similar para ambas drogas. La metformina mejoró el control de la glucemia en ayunas; mientras que la moxonidina no tuvo efectos. El índice de sensibilidad a la insulina de Matsuda mejoró significativamente con respecto al nivel inicial, en magnitud comparable con ambos tratamientos; aunque por diferentes razones (la moxonidina redujo la insulina sérica después de una prueba de provocación con glucosa y la metformina disminuyó la glucosa plasmática en ayunas).

El estudio MARRIAGE

El estudio Moxonidine and Ramipril Regarding Insulin and Glucose Evaluation (MARRIAGE) se llevó a cabo para comparar los efectos de la moxonidina y el ramipril sobre la presión arterial y el control glucémico en pacientes con sobrepeso, hipertensión leve a moderada y alteraciones de la glucemia en ayunas. Consistió en un ensayo de dos fases realizado en Alemania, España, Francia y Hungría (26 centros en total): durante las primeras 12 semanas, los participantes fueron asignados al azar para recibir moxonidina 0.4 mg/día o ramipril 5 mg/día; posteriormente, los pacientes que no lograron una respuesta satisfactoria en el control de la presión arterial se trataron con la combinación de ambas drogas. La disposición de los pacientes a lo largo del ensayo se muestra en la figura 2. (Los criterios de inclusión de este estudio se resumen en la tabla insertada en la figura 2).

Figura 2

Los resultados preliminares del estudio MARRIAGE indicaron que la moxonidina tuvo efectos comparables a los del ramipril tanto en el criterio principal de valoración de reducción en la media de la PAD en posición sentada (PADSi) al final de la fase de monoterapia y en todos los criterios secundarios de valoración como los índices de control glucémico y otras disminuciones en la presión arterial. Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas en ambos grupos se redujeron en aproximadamente 0.4 mmol/l durante esta fase del MARRIAGE y el control de la presión arterial (especificada prospectivamente como el logro de una PADSi < 85 mm Hg o una reducción > 10% con respecto al inicio en la PADSi) se registró en aproximadamente el 45% de los casos.

Un aspecto interesante de los resultados del estudio fue la observación en el análisis preliminar de una relación entre el grado de disminución de la presión arterial en la fase de combinación del ensayo y la respuesta de la glucemia en ayunas. Un análisis y una interpretación más profundos de este resultado pueden ser útiles para la identificación de los pacientes en los cuales esta terapia es especialmente apropiada.

Perspectivas derivadas de los estudios ALMAZ y MARRIAGE

Los estudios ALMAZ y MARRIAGE marcaron un importante hito en la evaluación de la moxonidina en pacientes hipertensos con intolerancia a la glucosa y otras características del síndrome metabólico. La utilidad de la droga en el tratamiento de la hipertensión fue establecida anteriormente en diversos ensayos controlados (véase Fenton y col.⁶¹ en una reseña reciente); el perfil de seguridad de esta droga también fue evaluado y se encontró que fue satisfactorio y cualitativamente distinto de los primeros agentes de acción central que actuaban principalmente por medio de los receptores alfa.^61-63

De los estudios ALMAZ y MARRIAGE provienen las indicaciones (algunas pueden requerir confirmación) surgidas de los ensayos controlados acerca de que la moxonidina tiene efectos sobre el control glucémico que pueden ser pertinentes para evitar la DRC y para el tratamiento del riesgo cardiovascular en el síndrome metabólico. Los efectos sobre la presión arterial y el control glucémico fueron comparables a los del ramipril y de calidad sustancial cuando se consideró el efecto del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en el estudio HOPE. Sin embargo, es necesaria la realización de ensayos de mayor duración y con criterios de valoración diferentes de los del MARRIAGE antes de concluir que la moxonidina tiene efectos equivalentes sobre los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.

Los estudios en los cuales se observaron mejorías coincidentes en la presión arterial y el control glucémico sugieren relaciones recíprocas entre la presión arterial y la sensibilidad a la insulina (véase también Sanjuliani y col.⁵¹). El sistema nervioso simpático puede ser un mediador de esta interconexión. La fundamentación para el uso de un agente simpaticolítico en esta circunstancia se vuelve rápidamente aparente. Pueden extraerse inferencias similares de otro informe reciente sobre la experiencia con agonistas de la imidazolina en el tratamiento de pacientes obesos con hipertensión.⁶⁴

Enfermedad renal y síndrome metabólico

Las consideraciones sobre el daño de los órganos blanco son pertinentes en los estudios sobre el síndrome metabólico. El trabajo de Rédon y col.,²⁸ que identificó un riesgo aumentado de hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia renal ya fue mencionado. Previamente, Chen y col. aplicaron los criterios del National Cholesterol Education Program a una población de 6 217 pacientes adultos derivados de la III National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) de los EE.UU. y describieron la relación significativa entre el síndrome metabólico y el riesgo de enfermedad renal crónica, con un riesgo incrementado a medida que aumenta el número de componentes del síndrome metabólico.⁶⁵ La activación del sistema nervioso simpático que surge de la obesidad y la resistencia a la insulina se identificó como uno de los desencadenantes más probables de tal asociación.^66-70 Esta hipótesis delinea un posible papel para un agente simpaticolítico como la moxonidina en la prevención de la enfermedad renal crónica y los datos clínicos avalan esta expectativa en pacientes en diversos estadios de progresión de la enfermedad.

La normalización de la actividad simpática con moxonidina se propuso para explicar el 25% de disminución en la excreción urinaria de albúmina en un estudio a corto plazo de moxonidina 0.4 mg/día en personas con diabetes dependiente de insulina (p < 0.006).⁷¹ También se observaron efectos potencialmente favorables de la moxonidina en pacientes con enfermedad renal más avanzada, como el informe de Neumann y col., que aportó pruebas de una reducción significativa de la actividad del sistema nervioso simpático en 9 personas en las cuales la terapia con un bloqueante del receptor de angiotensina (BRA) fue complementada con moxonidina.⁷² Estos datos se interpretaron como pruebas de mecanismos de sobreactividad simpática no mediados por la angiotensina y de la eficacia de la moxonidina para inhibir la activación de estas vías. Separadamente, Vonend y col.⁷³ comunicaron que la moxonidina 0.3 mg/día por 6 meses sumada a la terapia antihipertensiva en 177 individuos con insuficiencia renal avanzada mostró un perfil de seguridad que no fue inferior al de la nifedipina 20 mg/día y se asoció con una disminución notablemente menos marcada en la función renal que la producida por los bloqueantes de los canales de calcio.

El impacto cardiovascular sumamente adverso de la hiperglucemia y la DRC en receptores de trasplante renal también fueron objeto de un informe publicado hace muy poco tiempo y de un comentario.^74,75 Por ende, es de destacar que en un estudio prospectivo reciente de supervivencia del trasplante alogénico, el uso de moxonidina fue un factor predictivo independiente de supervivencia del injerto en el análisis multivariado. Este resultado, que requiere corroboración, fue tentativamente atribuido a los efectos simpaticolíticos de la moxonidina.⁷⁶

Conclusiones y recomendaciones

Aquí se presenta mi resumen del estado actual del conocimiento en esta área del tratamiento de la hipertensión.

1) El síndrome metabólico es una entidad clínica distintiva que influye adversamente sobre el riesgo cardiovascular.

2) La prevención del síndrome metabólico o la disminución de sus efectos son objetivos clínicos válidos, aunque la prioridad de esta meta debe decidirse en el contexto de todas las circunstancias que afectan a cada paciente individual.

3) La selección de la terapia antihipertensiva para reducir la propensión a la DRC es un objetivo terapéutico importante.

4) El beneficio cardiovascular derivado de la prevención de la DRC puede no ser aparente por 6 años o más. Sin embargo, este lapso no es excepcionalmente largo en el contexto de la terapia antihipertensiva.

¿Pueden estas observaciones orientarnos cuando seleccionamos el tratamiento de la hipertensión en pacientes con síndrome metabólico o en riesgo de presentarlo?

1) Los inhibidores de la ECA y los BRA son fuertemente favorecidos y en muchos casos constituyen la base de la terapia. No obstante, debe reconocerse en muchos pacientes la necesidad de regímenes combinados para lograr un buen control de la presión arterial. ¿Qué drogas pueden utilizarse como terapia adjunta?

2) El uso de diuréticos como terapia de primera línea en la hipertensión no complicada todavía es propiciada por ciertos grupos de expertos como el US Joint Nacional Committee, sobre la base de la experiencia del estudio ALLHAT. Sin embargo, es difícil no concordar con el punto de vista de que esta afirmación es motivada más por consideraciones económicas que clínicas.^77,78 Coincido con la opinión^79,80 de que los diuréticos son una de las terapias de primera elección, pero no la primera opción terapéutica; que debe utilizarse la dosis más baja efectiva y que debe evitarse la combinación con los betabloqueantes debido al efecto adverso sobre el riesgo de DRC.

3) Las pruebas de la propensión de los betabloqueantes a provocar DRC son, en mi opinión, lo suficientemente convincentes para considerarlos inadecuados como terapia de primera línea en los pacientes con síndrome metabólico, o en riesgo de padecerlo, a menos que existan otras indicaciones convincentes.^81,82 No es necesario concordar completamente con las conclusiones de Lindholm y col.^82,83 con respecto a que estas drogas están marginadas del tratamiento de la hipertensión cada vez con más frecuencia.

4) La moxonidina es una opción terapéutica útil para muchos pacientes con síndrome metabólico o en riesgo de contraerlo. Esta droga combina las cualidades simpaticolíticas y antihipertensivas con los efectos metabólicos beneficiosos en los pacientes obesos. Las indicaciones surgidas del estudio MARRIAGE son que la combinación con drogas dirigidas al SRA parece factible, efectiva y bien tolerada. Las características farmacológicas y el perfil clínico de la moxonidina indican que puede ser especialmente útil como un sustituto de los betabloqueantes.

Bibliografía del artículo
1. Rayner B. Selective imidazoline agonist moxonidine plus the ACE inhibitor ramipril in hypertensive patients with impaired insulin sensitivity: partners in a successful MARRIAGE? Curr Med Res Opin 2004; 20:359-67.
2. Eckel RH, Frundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365:1415-28.
3. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J for the IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome - a new worldwide definition. Lancet 2005; 366:1059-62.
4. Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2005; 48:1684-99.
5. Gale EAM. The myth of the metabolic syndrome. Diabetologia 2005; 10:1873-5.
6. Various. The metabolic syndrome (letters). Lancet 2005; 366:1921-4.
7. Florez H, Silva E, Fernandez V et al. Prevalence and risk factors associated with the metabolic syndrome and dyslipidemia in White, Black, Amerindian and Mixed Hispanics in Zulia State, Venezuela. Diabetes Res Clin Pract 2005; 69:63-77.
8. Rosenbaum P, Gimeno SG, Sanudo A, Franco LJ, Ferreira SR; Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. Analysis of criteria for metabolic syndrome in a population-based study of Japanese-Brazilians. Diabetes Obes Metab 2005; 7:352-9.
9. Ko GT, Cockram CS, Chow CC et al. High prevalence of metabolic syndrome in Hong Kong Chinese - comparison of three diagnostic criteria. Diabetes Res Clin Pract 2005; 69:160-8.
10. Gu D, Reynolds K, Wu X et al for the InterASIA Collaborative Group. Prevalence of the metabolic syndrome and overweight among adults in China. Lancet 2005; 365:1398-405.
11. Lorenzo C, Williams K, González Villalpando C, Haffner SM. The prevalence of the metabolic syndrome did not increase in Mexico City between 1990-1992 and 1997-1999 despite more central obesity. Diabetes Care 2006; 29:685-91.
12. Fraser B. Latin America's urbanization is boosting obesity. Lancet 2005; 365:1955-6.
13. Prentice AM. The emerging epidemic of obesity in developing countries. Int J Epidemiol 2006; 35:93-9.
14. International Diabetes Federation. www.idf.org. Last accessed 8 May 2006.
15. Minstério do Planejamento, Orçamento e Gestao. www.ibge.gov.br/home/statistics/populacao. Last accessed 2 May 2006.
16. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287:356-9.
17. Czupryniak L, Saryusz-Wolska M, Pawlowski M, Loba J. Elevated systolic blood pressure is present in almost all individuals with newly diagnosed diabetes. J Hum Hypertens 2006; 20:231-3.
18. Hoffmann IS, Cubeddu LX. Clustering of silent cardiovascular risk factors in apparently healthy Hispanics. J Hum Hypertens 2002; 16(Suppl 1):S137-41.
19. Zeller M, Steg PG, Ravisy J et al for the Observatoire des Infarctus de Cote-d'Or Survey Working Group. Prevalence and impact of metabolic syndrome on hospital outcomes in acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2005; 165:1192-8.
20. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24:683-9.
21. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 288:2709-16.
22. Girman CJ, Rhodes T, Mercuri M et al for the 4S Group and the AFCAPS/TexCAPS Research Group. The metabolic syndrome and risk of major coronary events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) and the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Am J Cardiol 2004; 93:136-41.
23. Malik S, Wong ND, Franklin SS et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation 2004; 110:1245-50.
24. Bonora E, Targher G, Formentini G et al. The metabolic syndrome is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects. Prospective data from the Verona Diabetes Complications Study. Diabes Med 2004; 21:52-8.
25. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004; 173:309-14.
26. Dekker JM, Girman C, Rhodes T et al. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study. Circulation 2005; 112:666-73.
27. Sundström J, Risérus U, Byberg L, Zethelius B, Lithell H, Lind L. Clinical value of the metabolic syndrome for long term prediction of total and cardiovascular mortality: prospective, population based cohort study. BMJ 2006; 332:878-82.
28. Rédon J, Lazano JV, Cea-Calvo L et al. Metabolic syndrome increases the risk of hypertension-induced organ damage in hypertensive patients attending primary care centers: ERIC-HTN study. Am J Hypertens 2005; 18(No. 5, part 2):203A (abstract).
29. Burlando G, Sánchez RA, Ramos FH, Mogensen CE, Zanchetti A for the Latin American Experts Group. Latin American consensus on diabetes mellitus and hypertension. J Hypertens 2004; 22:2229-41.
30. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-34.
31. Boden-Abela B. Current understanding of multiple risk factors as the metabolic syndrome: distillation of deconstruction? Semin Neurol 2006; 26:108-16.
32. Davis TM, Millns H, Stratton IM, Holman RR, Turner RC. Risk factors for stroke in type 2 diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 29. Arch Intern Med 1999; 159:1097-103.
33. Grundy SM, Hansen B, Smith SC Jr, Cleeman JI, Kahn RA for the American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute; and American Diabetes Association. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation 2004; 109:551-6.
34. Kaplan NM, Opie LH. Controversies in cardiology 2: controversies in hypertension. Lancet 2006; 367:168-76.
35. Beevers G. The end of blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005; 366:1510-11.
36. Gillespie EL, White CM, Kardas M, Lindberg M, Coleman CI. The impact of ACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:2261-6.
37. Cheung BM, Cheung GT, Lauder IJ, Lau CP, Humana CR. Meta-analysis of large outcome trials of angiotensin receptor blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2006; 20:37-43.
38. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O'Keefe JH Jr. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005; 46:821-6.
39. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al for the LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003. 40. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906.
41. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive. Hypertension 2004; 43:963-9.
42. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33:1130-34.
43. Dunder K, Lind L, Zethelius B, Berglund L, Lithell H. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. BMJ 2003; 326:681-6.
44. Moser M. Is new-onset diabetes of clinical significance in treated hypertensive patients? Con J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8:126-32.
45. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R. New-onset diabetes in treated hypertensive patients. Curr Hypertens Rep 2003; 7:174-9.
46. Olsen MH, Fossum E, Hoieggen A et al. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy. J Hypertens 2005; 23:891-8.
47. Kurtz TW. New treatment strategies for patients with hypertension and insulin resistance. Am J Med 2006; 119(Suppl 1):S24-30.
48. Haenni A, Lithell HO. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertens 1999; 17(suppl 3):S29-S35.
49. Palaniappan L, Carnethon MR, Wang Y et al for the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Predictors of the incident metabolic syndrome in adults: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 2004; 27:788-93.
50. Lerario DDG, Gimeno SG, Franco LJ et al for the Grupo de Estudo de Diabetes na Comunidade Nipo-Brasiliera. Weight excess and abdominal fat in the metabolic syndrome among Japanese-Brazilians. Rev Saúde Pública 2002; 36:4-11.
51. Sanjuliani AF, Genelhu de Abreu J, Braga U. Francischetti EA. Effects of moxonidine on the sympathetic nervous system, blood pressure, plasma renin activity, plasma aldosterone, leptin, and metabolic profile in obese hypertensive patients. J Clin Basic Cardiol 2004; 7:19-25.
52. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006; 17:4-12.
53. Vettor R, Milan G, Rossato M, Federspil G. Review article: adipocytokines and insulin resistance. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(Suppl 2):3-10.
54. Sharma AM, Wagner T, Marsalek P. Moxonidine in the treatment of overweight and obese patients with the metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study. J Hum Hypertens 2004; 18:669-75.
55. Abellan J, Leal M, Hernandez-Menarguez F et al. Efficacy of moxonidine in the treatment of hypertension in obese, noncontrolled hypertensive patients. Kidney Int Suppl 2005; 93:S20-S24.
56. Jacob S, Klimm HJ, Rett K, Helsberg K, Haring HU, Godicke J. Effects of moxonidine vs. metoprolol on blood pressure and metabolic control in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112:315-22.
57. Esler M, Wiesner G. Development of the metabolic syndrome along the female biological life-path. J Hypertens 2006; 24:43-5.
58. Kaaja R, Manhem K, Tuomilehto J. Treatment of postmenopausal hypertension with moxonidine, a selective imidazoline receptor agonist. Int J Clin Pract Suppl 2004; 139:26-32.
59. Orynchak MA, Neyko EM, Chovganyuk OS. Role of moxonidine in insulin secretion and endothelial dysfunction in the patients with insulin resistance. Am J Hypertens 2005; 18(No. 5, part 2):202A-203A (abstract).
60. Chazova I, Almazov VA, Shlyakhto E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006; 8:456-465.
61. Fenton C, Keating GM, Lyseng-Williamson KA. Moxonidine: a review of its use in essential hypertension. Drugs 2006; 66:477-96.
62. Schachter M. Moxonidine: a review of safety and tolerability after seven years of clinical experience. J Hypertens Suppl 1999; 17:S37-9.
63. Clement D. Tolerability profile of the antihypertensive moxonidine in clinical use: data from 14 post-marketing surveillance studies involving > 91,000 patients (article in preparation, May 2006).
64. Konrady AO, Kasherininov YR, Shavarov AA et al. How can we block sympathetic overactivity? Effects of rilmenidine and atenolol in overweight hypertensive patients. J Hum Hypertens 2006; 20:398-406.
65. Chen J, Muntner P, Hamm LL et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann Intern Med 2004; 140:167-74.
66. Kincaid-Smith P. Hypothesis: obesity and the insulin resistance syndrome play a major role in end-stage renal failure attributed to hypertension and labelled 'hypertensive nephrosclerosis'. J Hypertens 2004; 22:1051-55.
67. Koomans HA, Blankestijn PJ, Joles JA. Sympathetic hyperactivity in chronic renal failure: a wake-up call. J Am Soc Nephrol 2004; 15:524-37.
68. Neumann J, Ligtenberg G, Klein II, Koomans HA, Blankestijn PJ. Sympathetic hyperactivity in chronic kidney disease: pathogenesis, clinical relevance, and treatment. Kidney Int 2004; 65:1568-76.
69. Blankestijn PJ. Sympathetic hyperactivity in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1354-7.
70. El Nahas AM, Bello AK. Chronic kidney disease: the global challenge. Lancet 2005; 365:331-40.
71. Strojek K, Grzeszczak W, Gorska J, Leschinger MI, Ritz E. Lowering of microalbuminuria in diabetic patients by a sympathicoplegic agent: novel approach to prevent progression of diabetic nephropathy? J Am Soc Nephrol 2001; 12:602-5.
72. Neumann J, Ligtenberg G, Oey L, Koomans HA, Blankestijn PJ. Moxonidine normalizes sympathetic hyperactivity in patients with eprosartan-treated chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2004; 15:2902-7.
73. Vonend O, Marsalek P, Russ H, Wulkow R, Oberhauser V, Rump LC. Moxonidine treatment of hypertensive patients with advanced renal failure. J Hypertens 2003; 21:1709-17.
74. Cosio FG, Kudva Y, Van der Velde M et al. New onset hyperglycemia and diabetes are associated with increased cardiovascular risk after kidney transplantation. Kidney Int 2005; 67:2415-21.
75. Krentz AJ, Wheeler DC. New-onset diabetes after transplantation: a threat to graft and patient survival. Lancet 2005; 365:640-42.
76. Radermacher J, Mengel M, Ellis S et al. The renal arterial resistance index and renal allograft survival. N Engl J Med 2003; 349:115-24.
77. Punzi HA, Punzi CE. Metabolic issues on the Antihypertensive and Lipid-Lowering Heart Attack Trial study. Curr Hypertens Res 2004; 6:106-10.
78. Nosadini R, Tonolo G. Relationship between blood glucose control, pathogenesis and progression of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2004; 15(Suppl 1):S1-S5.
79. Mason JM, Dickinson HO, Nicolson DJ, Campbell F, Ford GA, Williams B. The diabetogenic potential of thiazide-type diuretic and beta-blocker combinations in patients with hypertension. J Hypertens 2005; 23:1777-81.
80. Salvetti A, Ghiadoni L. Thiazide diuretics in the treatment of hypertension. J Am Soc Nephrol 2006; 17(Suppl 2):S25-S29.
81. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E, Wofford MR, Brancati FL. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. N Engl J Med 2000 30; 342:905-12.
82. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366:1545-53.
83. Various blockers for the treatment of primary hypertension. Lancet 2006; 367:208-10 (letters) [Authors' response Ibid 210].