DIAGNOSTICO PRENATAL DE PEQUEÑAS DELECIONES (8P23.1 Y 15Q26.1) EN DOS FETOS CON HERNIA DIAFRAGMATICA Y CARDIOPATIAS CONGENITAS

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Muy poco se conoce sobre la etiología de la hernia diafragmática congénita (CDH), cuya incidencia es de 1 en 3000 nacidos vivos y con una mortalidad muy alta (33-58%), a pesar de los avances en cirugía médica. El diagnóstico prenatal precoz asociado a malformaciones y anomalías cromosómicas, son indicadores de mal pronóstico. El análisis cromosómico de alta resolución y las técnicas FISH han permitido la identificación de anomalías cromosómicas estructurales asociadas, como deleciones 8p23, 8q22, 4p16, 1q42, 3q22 y especialmente la deleción 15q26 (Schlembach et al., 2001 ; Faivre et al., 1998 ; Biggio et al., 2004 ; Klaasens et al., 2005 ; Lurie, 2003 ; Slavotinek et al., 2005) . Recientemente, se han identificado varios genes candidatos en 15q26 para CDH; MEF2A (Biggio et al., 2004), NR2F2 y CHD2 (Klaaseens et al., 2005).
Por otro lado, se ha sugerido que la haploinsuficiencia de un gen o más, localizado en 8p23 se comporta como una mutación dominante, afectando a la diferenciación cardiaca y produciendo un amplio espectro de defectos congénitos cardiacos (CHD), siendo un gen candidato el factor de transcripción GATA 4 (Pehlivan et al., 1999; Devriendt et al., 1999).
Presentamos la descripción de dos casos con CDH y CHD diagnosticados prenatalmente y asociados a deleciones en 8p23.1 y 15q26.1.
Caso 1.
Mujer embarazada de 32 años, remitida a la 18 semanas de gestación por observación ecográfica de hernia diagragmática y defecto septal atrioventricular. Historia familiar sin interés. El análisis citogenético en líquido amniótico y sangre de cordón reveló un cariotipo anormal con deleción del brazo corto del cromosoma 8. El estudio mediante FISH utilizando una sonda subtelomérica 8p y de pintado de cromosoma completo, confirmó la deleción intersticial de novo en 8p23.1. Cariotipo:46 ,XY,del(8)(p23.1).ish del(8)(p23.1p23.1)(wcp8+,tel 8p+).
Se han publicado más de 30 casos con deleciones 8p23.1, tanto terminales como intersticiales, lo que sugiere que puede ser una anomalía relativamente común, aunque puede quedar indetectada. Tres casos fueron informados como normales en amniocentesis (Wu et al., 1996; Pecile et al., 1990) y solo dos casos han sido diagnosticados prenatalmente en el segundo trimestre de embarazo (Bhatia et al, 1999; Reddy et al., 1999) y dos en el tercer trimestre (Faivre et al., 1998; Shimokawa et al., 2005). Nuestro caso es la primera deleción intersticial detectada prenatalmente en el segundo trimestre. La incidencia de la deleción 8p23.1 estimada por Reddy(1999) fue de 1:18542 en muestras de líquido amniótico y de 1:5072 en estudios postnatales. La mayor incidencia en casos postnatales puede deberse al sesgo en la selección de pacientes y a la mayor resolución de los cromosomas. Algunas de las características comunes para la monosomía parcial 8p son: retraso del desarrollo, retraso mental de medio a moderado, problemas de comportamiento como hiperactividad y falta de concentración, defectos cardiacos congénitos, estrabismo, anomalías faciales menores y anomalías genitourinarias (Reddy, 1999).
La deleción intesticial de la subbanda 8p23.1 se ha asociado con anomalías fenotípicas y la deleción más distal 8p23.-pter con individuos aparentemente normales. Las deleciones terminales del brazo corto del cromosoma 8 se han asociado con una alta incidencia de defectos cardiacos, sobretodo AVSD. Se ha postulado que la haploinsuficiencia para el locus GATA-4, que se expresa en corazón, puede contribuir a la enfermedad cardiaca en pacientes con monosomía 8p23.1 (Pehlivan et al., 1999, Devriendt et al., 1999; Bathia et al., 1999). Aunque en Borys y Taxy (2004), solo 3 de 18 casos con del 8p23.1tenían CDH, el significado etiológico no está claro. Además del presente caso, recientemente Shimakawa et al.(2005) describió una deleción 8p23.2 asociada con hernia diafragmática en un feto de 36 semanas y Slavotinek et al (2005) en un paciente con síndrome de Fryns.
Caso 2.
Gestante remitida a las 16 semanas de gestación, por edad materna avanzada (39 años) y translucencia nucal incrementada. El análisis citogenético en amniocitos reveló una pequeña deleción terminal de novo en el brazo largo del cromosoma 15, confirmada mediante FISH. Cariotipo: 46,XX,del(15)(q26.1),ish (tel 15q-). El studio ecográfico a las 19 semanas de gestación mostró un feto malformado con retraso de crecimiento intrauterino (IUGR), hernia diafragmática, anomalías cardiacas y dedos de los pies solapados.
Las deleciones terminales del brazo largo del cromosoma 15 son muy raras y concretamente, la deleción 15q26-qter sólo se ha publicado en unos pocos casos (Roback., 1991; Biggio et al., 2004; Tonks et al., 2004; Hengstschlager et al., 2004; Pinson et al., 2005; Slavotinek et al., 2005; Bhakta et al., 2005; Klaassens et al., 2005). Nuestro caso es el primero detectado prenatalmente en líquido amniótico y confirmado mediante FISH. Todos los casos presentaron IUGR, lo que sugiere que IUGR y retraso del crecimiento postnatal en pacientes con deleciones distales 15q están relacionados con la pérdida del gen para el receptor del factor de crecimiento 1 semejante a insulina (IGF1R), localizado en 15q26 (Nagai et al., 2002; Okubo et al., 2003; Roback et al., 1991). Pinson et al. (2005). Pinson et al.(2005) definió un nuevo síndrome subtelomérico 15qter caracterizado por IUGR y retraso global del crecimiento postnatal, retraso mental variable, anomalías faciales incluyendo micrognatia y facies triangular y malformaciones menores de las extremidades, cubitus valvus, y braquicefalia con afilamiento de los dígitos. Nuestro caso apoya la evidencia de que el brazo largo del cromosoma 15 y especialmente la región 15q26, puede jugar un importante papel en le desarrollo del diafragma (Biggio et al., 2004; Hengstschlager et al., 2004;Lurie, 2003; Slavotinek et al., 2005).
En los dos casos los embarazos fueron interrumpidos a las 20 semanas de gestación sin estudios anatomopatológicos posteriores.
El análisis cromosómico de alta resolución y las técnicas de citogenética molecular han permitido detectar anomalías cromosómicas estructurales de pequeño tamaño, mostrando una mayor incidencia de anomalías asociadas con CDH de la que se pensaba. Hasta el momento, no existe una única causa asociada con CDH
Cuando una hernia diafragmática congénita y/o cardiopatía congénita se diagnostique prenatalmente, debería descartarse alteraciones distales en 8p y 15q. Si se confirma alguna de estas anomalías cromosómicas, los padres deben ser informados acerca del mal pronóstico, incluso después de una correcta intervención quirúrgica.

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