ACTUALIZACIÓN ACERCA DEL EMPLEO DE HIERRO INTRAVENOSO PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE PIERNAS INQUIETAS EN LA ENFERMEDAD RENAL TERMINAL

Artículo completo
Introducción

El síndrome de piernas inquietas (SPI) afecta entre el 2% y el 15% de la población general y se caracteriza por parestesias en las extremidades, especialmente en las piernas, y la necesidad imperiosa de mover el miembro afectado.¹ Los síntomas predominan durante la noche, en particular en los períodos de “reposo en calma”. Los análisis genéticos de ligamiento vinculan el SPI con diversas regiones cromosómicas, entre ellas 12q12-q21 y 14q13-q21, lo cual apoya el concepto de que el síndrome es un trastorno genéticamente heterogéneo.² Los síntomas del SPI responden típicamente a bajas dosis de prueba de levodopa/carbidopa o de agonistas dopaminérgicos, lo que sugiere una disfunción del sistema dopaminérgico a nivel central en este trastorno.³ El hierro es un elemento fundamental para las vías de síntesis endógena de dopamina ya que regula la actividad de la tirosina hidroxilasa y modula las vías de transcripción dependientes del hierro. En concordancia con estas observaciones, el déficit de hierro constituye un factor de riesgo para la aparición de acatisia inducida por fármacos, luego de la exposición a agentes que inhiben la comunicación dopaminérgica central.⁴

El SPI se asocia con una variedad de situaciones clínicas que se acompañan de carencia de hierro, incluidas la anemia posterior a la donación de sangre⁵ y la gestacional,⁶ y con enfermedades como la diabetes y varios tipos de neuropatía.⁷ En el contexto de la anemia por déficit de hierro se demostró que el tratamiento con ese elemento produce la desaparición de los síntomas del SPI.⁸ Aunque este síndrome puede manifestarse en pacientes sin evidencia de déficit de hierro a nivel periférico, algunos estudios sugieren la participación de niveles reducidos de hierro en el cerebro, en la disfunción de los circuitos centrales necesarios para inhibir los movimientos y los estímulos sensitivos no deseados. Al respecto, un trabajo realizado por Early y col. comparó los valores de numerosos marcadores de hierro en plasma y en líquido cefalorraquídeo (LCR) de 16 pacientes con SPI y demostró niveles disminuidos de ferritina pero aumentados de transferrina en el LCR respecto de los controles. Un hallazgo interesante fue la normalidad de las determinaciones en plasma en ambos grupos, hecho que sugirió defectos específicos en el metabolismo del hierro cerebral en dicha cohorte.⁹

El SPI se presenta habitualmente en el contexto de la insuficiencia renal terminal (IRT) y resulta particularmente problemático debido a que los pacientes sufren con frecuencia exacerbación de sus síntomas al permanecer en reposo durante la diálisis. En relación con ese hecho, los síntomas intensos del SPI se asocian con acortamiento de las sesiones de diálisis, según la decisión de los enfermos,¹⁰ disminución de la calidad de vida y menor supervivencia.¹¹ Las personas que reciben diálisis muestran incremento del riesgo de presentar otros trastornos del movimiento, como mioclonías y movimientos paroxísticos nocturnos de los miembros. Un hallazgo interesante es el hecho de que el trasplante mejora los síntomas del SPI en la mayoría de los pacientes.¹²

A partir de estas observaciones nos propusimos determinar si el tratamiento con el complejo hierro dextrán, por vía intravenosa (IV) podía mejorar los síntomas del SPI en una cohorte de pacientes con IRT. En el presente trabajo presentamos un resumen de los resultados de nuestro ensayo aleatorizado y controlado.¹³ También reevaluamos la prevalencia del síndrome en un grupo de casos incidentes de IRT y la comparamos con la de hace 10 años, anterior a la administración de hierro IV en forma rutinaria para la mayoría de los enfermos. Posteriormente, revisamos el papel del hierro en la fisiopatología del SPI y discutimos la relevancia, para los individuos con IRT, de descubrimientos recientes acerca de la señalización mediada por ese elemento.

Materiales y métodos

Pacientes

Los sujetos fueron identificados mediante un cuestionario de detección sistemática, basado en los criterios establecidos por el International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG),¹⁴ que incluyó las siguientes características clínicas: 1) deseo de mover los miembros, acompañado de parestesias o disestesias, 2) inquietud motora de tal magnitud que el paciente siente compulsión por moverse para aliviar esa sensación, 3) los síntomas empeoran u ocurren exclusivamente en reposo y se alivian en forma parcial o transitoriamente con la actividad, y 4) exacerbación de los síntomas durante la noche o al acostarse. La medicación empleada simultáneamente para tratar el SPI no fue suspendida, pero no podía modificarse su dosis durante el transcurso del ensayo ni tampoco podía agregarse ningún nuevo fármaco, incluido el hierro por vía oral, dentro del mes previo al ingreso al estudio. Se excluyeron las mujeres en edad de procrear, los enfermos con insuficiencia hepática grave, policitemia, exámenes indicativos de hemocromatosis, antecedentes de 10 o más transfusiones de sangre durante los 2 años previos al estudio o de hipersensibilidad al hierro IV, así como los pacientes que hubieran recibido cualquier dosis de hierro IV dentro del mes anterior a su inclusión en el ensayo, pesaran menos de 50 kg, a quienes se hubiera cambiado la indicación de diálisis dentro de los 3 meses de la inclusión, presentaran recirculación a través de la fístula > 12% o enfermedad inflamatoria activa. Todos los protocolos fueron aprobados por el comité de revisión institucional de nuestro centro y se obtuvo el consentimiento informado de los participantes del estudio. El Department of Health and Human Services de la Food and Drug Administration de los EE.UU. autorizó la utilización del hierro dextrán IV (IND n° 45,805).

Diseño del estudio y análisis estadístico

El principal criterio de valoración fue el cambio en la puntuación del SPI con respecto al inicio del estudio, de acuerdo con un instrumento de evaluación de tres preguntas, que desarrollamos en conjunto con la Movement and Inherited Neurologic Disorders Unit de la Universidad de Rochester.¹³ Veinticinco pacientes fueron incluidos y asignados para recibir la infusión del tratamiento activo (n = 11; dosis única de 500 ml con 1 000 mg de hierro dextrán) o de un placebo (n = 14; 500 ml de solución salina fisiológica) durante la diálisis, con el empleo de un método de cegamiento adecuado, de manera tal que ni el paciente, ni el investigador ni la enfermera que participaban del estudio pudieran distinguir entre ambos tratamientos. Los sujetos fueron evaluados al comienzo del ensayo y a las semanas 1, 2 y 4 de realizada la infusión. El seguimiento incluyó la historia clínica y el examen físico completos, la calificación de la gravedad del SPI mediante el cuestionario mencionado, pruebas seriadas de laboratorio (hemograma, determinaciones bioquímicas, función hepática, hierro sérico, ferritina y capacidad total de fijación del hierro) y la monitorización de los eventos adversos. Los pacientes recibieron una dosis de prueba inicial de 30 mg del tratamiento activo o un bolo equivalente de solución salina fisiológica, durante 3 minutos. En caso de presentarse signos de reacción farmacológica, se suspendía la infusión y se administraba el tratamiento médico apropiado.

Los datos se analizaron de acuerdo con las pruebas de suma de rangos de Wilcoxon y Kruskal-Wallis o con la pruebas de la t cuando las variables presentaron distribución normal. Se emplearon análisis de regresión logística para evaluar el efecto de las variables continuas sobre los resultados de la escala de clasificación del SPI.

Prevalencia actual del SPI

El cuestionario de pesquisa mencionado más arriba fue administrado a 45 pacientes con IRT, correspondientes a una unidad de diálisis representativa del área, para identificar la presencia del SPI. El 47% de dicha población recibía tratamiento de mantenimiento con 125 mg de gluconato de hierro por vía IV, por lo menos una vez al mes.

Resultados

Los datos iniciales mostraron una correlación entre las puntuaciones más elevadas de gravedad del SPI, los niveles más bajos de ferritina y más altos de la capacidad total de fijación del hierro (CTFH) (p = 0.047; r = 0.22 y p = 0.03; r = 0.22, respectivamente). No se identificó ninguna tendencia significativa en los demás valores de laboratorio.

Luego de la infusión IV de hierro dextrán, los niveles de ferritina y la saturación de hierro se incrementaron, en comparación con aquellos del grupo que recibió el placebo. El cambio promedio de la ferritina sérica, a las 4 semanas, fue de 137 ng/ml (intervalo intercuartilos [IQR, por su sigla en inglés] 84 a 280) en el grupo de tratamiento, comparado con 6 ng/ml (IQR -50 a 74; p = 0.007) en el de placebo. La saturación de hierro aumentó 7.4% en el primer grupo (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.8-13) y descendió 4% en el segundo (IC del 95%: -9.1-1.1; p = 0.005).

En conjunto, 10/11 pacientes del grupo de tratamiento y 8/14 de aquellos en el de placebo (diferencia sin significación estadística), presentaron una variedad de síntomas, los más frecuentes de los cuales fueron las náuseas, los vómitos y la cefalea. Para obtener una descripción completa de la información de base y de los resultados de las pruebas de laboratorio, se sugiere al lector consultar el artículo original.¹³

El principal criterio de valoración comparado fue el cambio en la puntuación del SPI con respecto al inicio del estudio. La mejoría en dicha puntuación fue significativamente mayor en el grupo tratado con hierro dextrán, en comparación con el que recibió placebo, 1 semana después de la intervención, con disminución promedio de 2 puntos (IQR -6 a -1) y de 0.5 puntos (IQR -1.25 a 0), respectivamente (p = 0.03, suma de rangos de Wilcoxon; véase figura 1). Esta diferencia se amplió a las 2 semanas, con descenso de 3 puntos (IQR -5 a -2) en el grupo tratado activamente, mientras que no se observó ningún cambio en el de control (IQR -1 a 0; p = 0.01). La diferencia perdió significación estadística a las 4 semanas, aunque se observó una tendencia a la persistencia del beneficio.

Figura 1. Puntuación de gravedad del SPI en pacientes con IRT, antes (semana 0), 1, 2 y 4 semanas después del tratamiento con infusión IV de hierro dextrán (11 pacientes) o con placebo (14 pacientes). Los gráficos de cajas poseen una línea superior horizontal indicativa del percentilo 75, una línea media para la mediana y otra inferior, correspondiente al percentilo 25. Las líneas verticales muestran los rangos. Sólo se observó mejoría significativa en la puntuación del SPI en el grupo tratado con hierro dextrán, en la semana 1 (p = 0.03) y la semana 2 (p = 0.01) de la infusión. Reproducido de Am J Kidney Dis 2004, 43(4):663-70, Sloand JA y col. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome. Copyright 2004, con autorización de National Kidney Foundation, Inc.

El 20% (9 de 45 sujetos) de un subgrupo de casos prevalentes de IRT, evaluados durante 2006, refirió síntomas de SPI moderados a graves. Esta cifra se asemeja a la tasa de prevalencia de 34% en un grupo similar de pacientes examinados en 1996. Solamente tres de los casos prevalentes que sufrían síntomas notables por el SPI (33%) recibían tratamiento de mantenimiento con hierro, comparados con el 50% de la población con dicho síndrome pero sin síntomas de intensidad significativa.

Discusión

Metabolismo del hierro y fisiopatología del SPI

El hierro es un elemento indispensable para el desarrollo cerebral y un cofactor importante para la síntesis de dopamina. Los niveles disminuidos de hierro se asocian con alteración de las funciones cognitivas.^15,16 Sin embargo, su exceso se relaciona con la producción de radicales libres, a través de reacciones de Fenton,¹⁷ y con neurodegeneración. Las células de los mamíferos poseen receptores para el hierro, ya sea ligado a la transferrina o asociado con otros quelantes, en estado férrico (Fe³⁺). Sin embargo, debido a que el transportador de metales divalentes 1 (TMD1) transfiere sólo la forma ferrosa del hierro (Fe²⁺) al citosol, para su utilización celular, la reducción del estado férrico es un requisito previo esencial. Este proceso se logra mediante la acidificación del endosoma, lo cual libera el hierro férrico del complejo transferrina-receptor de transferrina 1 (Tf-TfR1) y reduce el mineral a su forma ferrosa. Este paso es seguido por la exportación endosómica del hierro ferroso a través de la TMD1, con reciclado del complejo Tf-TfR1. Si bien la mayor parte del hierro se almacena junto con la ferritina, pocas regiones cerebrales poseen neuronas que expresen tal proteína. En especial, la ausencia de ferritina en los ganglios basales y la sustancia negra apoya la existencia de mecanismos exclusivos para mantener el control estricto del hierro citosólico.¹⁸ A pesar de que la neuromelanina es expresada en gran cantidad por la sustancia negra, su papel en la homeostasis del hierro es desconocido.¹⁹

La sobrecarga de hierro a nivel cerebral se asocia frecuentemente con enfermedades neurodegenerativas crónicas, las cuales se manifiestan clínicamente con trastornos del movimiento, e histopatológicamente, con pérdida de neuronas.²⁰ Por el contrario, el examen anatomopatológico de muestras de tejido cerebral provenientes de pacientes con SPI, no reveló ninguna prueba de degeneración neuronal,²¹ hecho congruente con la reversibilidad y la ausencia de progresión clínica del cuadro. También se halló que las concentraciones cerebrales regionales de hierro, medidas por imágenes de resonancia magnética, son inferiores en los pacientes con SPI en comparación con los controles.²² De modo similar, algunos estudios con microdisección mediante captura con láser mostraron reducción de la cantidad de cadenas pesadas de ferritina, de DMT1, de ferroportina y del receptor de transferrina en sujetos con SPI, así como de la proteína reguladora de hierro 1 (IRP1) en células positivas para neuromelanina, en la sustancia negra. Los autores concluyeron que la disminución de la IRP1 en las neuronas con positividad para neuromelanina resultaba en deficiencia celular de hierro a través de la desestabilización de los receptores de transferrina.²³

El papel de las vías dopaminérgicas en el SPI

Las pruebas aportadas por investigaciones básicas y clínicas acerca de la anatomía patológica del SPI respaldan la hipótesis de la disfunción del sistema dopaminérgico, independiente de la “aparente” alteración de la homeostasis del hierro. La dopamina produce inhibición del flujo simpático dentro del sistema nervioso central y de la médula espinal, lo cual se presupone que impide o modula los movimientos distónicos. Es destacable que la variación diurna de la dopamina vincula el SPI con los ritmos circadianos y con el efecto de “atenuación” observado también en las distonías con respuesta a la levodopa. Más específicamente, los síntomas del SPI y la inquietud motora alcanzan el máximo cuando los niveles cerebrales de dopamina son más bajos, duante la noche y las primeras horas de la mañana. Bonati y col. informaron acerca de una familia con SPI y parestesias durante tres generaciones, transmitidos de manera autosómica dominante ligada a una región del cromosoma 14q13-q21.²⁴ Como dato de interés, esta región codifica también el gen DYT14, vinculado con una forma de distonía con respuesta a la levodopa. Desautels y col. también informaron la asociación entre polimorfismos del promotor del gen de la monoaminooxidasa-A (MAO-A) con reducción de los niveles sinápticos de dopamina y aumento del riesgo de SPI.²⁵ Clemens y col. propusieron, recientemente, la existencia de una disfunción de las células A11 del sistema dopaminérgico diencéfalo-espinal, el cual constituye la única vía dopaminérgica aferente de la médula espinal. Es sabido que las neuronas A11 reciben aferencias tanto del núcleo supraquiasmático como de las vías nigroestriadas. El núcleo supraquiasmático, localizado en el hipotálamo, participa estrechamente del control de los ritmos circadianos. Alguna alteración en la región A11 constituiría el nexo entre la variación circadiana de los sistemas dopaminérgicos centrales y la respuesta a ese neurotransmisor observada en el SPI.^26,27 En apoyo de esta hipótesis, estudios funcionales de resonancia magnética (RMf) sugieren la presencia de un generador subcortical en casos de SPI, localizado en el núcleo rojo (tronco encefálico superior) y el diencéfalo.²⁸ Cabe mencionar que, habitualmente, el núcleo rojo posee elevado contenido de hierro.²² Además, debe señalarse la existencia de pruebas que sustentan el compromiso del SNC por debajo del nivel del tronco encefálico, en sujetos con SPI. La respuesta clínica de los síntomas de dicho síndrome, obtenida con el uso de gabapentina y de analgésicos opioides²⁹ sugiere una disfunción tanto del sistema nervioso periférico como de las vías centrales involucradas en el procesamiento del dolor.

Hepcidina, regulación del hierro y SPI en la insuficiencia renal terminal

Algunos descubrimientos recientes vincularon los niveles reducidos de hierro sérico con la mólecula de hepcidina, la cual se une a la ferroportina y acelera su degradación, con la consiguiente disminución de la exportación de hierro celular.³⁰ Al respecto, se propuso la hipótesis de que la hepcidina actúa habitualmente en un circuito homeostático, según el cual el aumento de los depósitos de hierro o de su aporte estimulan la producción de hepcidina, lo que resulta en disminución de la exportación de hierro celular (es decir, a partir de los enterocitos y los macrófagos) y, en consecuencia, disminuye la concentración sérica de hierro. Es interesante que la hepcidina pueda tener potencial terapéutico en enfermedades con sobrecarga de hierro, ya que el aumento inducido de su expresión fue suficiente para evitar tal situación en un modelo de ratón con hemacromatosis.³¹ Por el contrario, la hepcidina puede producir disfunción del metabolismo del hierro cuando sus niveles se incrementan debido a algún proceso fisiopatológico. Los valores de hepcidina se elevan en respuesta a la presencia de citocinas inflamatorias (como interleuquina 6 [IL-6] e IL-1) y a la disminución de la eritropoyesis, y posiblemente frente a niveles bajos de eritropoyetina en particular.³² Algunos estudios recientes describen fluctuaciones en los valores de hepcidina según el estadio del SPI.³³ La concentración de prohepcidina se halló significativamente aumentada en células productoras de neuromelanina, en la sustancia negra y en el putamen. En tal sentido, el bloqueo de la actividad de la hepcidina podría, en teoría, representar un nuevo tratamiento para ese trastorno, al movilizar el hierro y mejorar el funcionamiento neurocelular, en especial de las neuronas dopaminérgicas.

Si bien la participación de la hepcidina en la patogénesis de las alteraciones en la regulación del hierro en la IRT resulta lógica, tal relación es indirecta. El peso molecular de esa proteína es 9 kD y, por lo tanto, no es removida durante la diálisis. Ciertos estudios mostraron que la IL-6 es tanto necesaria como suficiente para inducir la expresión de hepcidina durante los procesos inflamatorios.³⁴ Los niveles séricos de citoquinas proinflamatorias circulantes, como el factor de necrosis tumoral alfa y la IL-6, se encuentran elevados en pacientes con insuficiencia renal en etapa final.³⁵ De modo similar, los linfocitos de individuos con dicha enfermedad muestran niveles aumentados del receptor de transferrina, valores reducidos de ferroportina y depósitos secuestrados de hierro.³⁵ Estas alteraciones, posiblemente debidas a los niveles elevados de hepcidina, podrían producir un estado ferropénico en el SNC, lo que favorecería la aparición del SPI en tal población de enfermos. Debe aún determinarse si la expresión periférica de hepcidina o la liberación de un homólogo producido a nivel central influyen sobre el punto de equilibrio de los niveles de hierro en el cerebro.

Nuestros datos actuales respecto de la prevalencia del SPI en pacientes con IRT deben considerarse en perspectiva, ya que no se corrigieron por factores de confusión o error de muesteo. Resulta destacable que la prevalencia actual del síndrome en la población con IRT de nuestro trabajo sea inferior a la observada hace 10 años, cuando no se administraba hierro IV en forma tan libre ni rutinaria. También es interesante que la probabilidad de recibir hierro por vía IV, de manera habitual, sea menor para los pacientes con IRT y SPI en el presente. Si este último hecho se debe a la discontinuación de la indicación rutinaria de ese elemento durante el tratamiento con diálisis, debido a niveles séricos excesivos de ferritina, no ha sido analizado. Es posible e inquietante que la administración repetida de hierro IV pueda proveer alivio temporal de los síntomas del SPI mediante la reposición transitoria de los depósitos de hierro neuronales, al tiempo que aumente adicionalmente los niveles de hepcidina (a través del aporte de hierro), con perpetuación del equilibrio anormal del mineral a nivel celular neuronal y de los síntomas del SPI.

Conclusiones y repercusiones para trabajos futuros

El síndrome de piernas inquietas es una enfermedad incapacitante, que afecta con frecuencia a los pacientes con insuficiencia renal terminal. Debido a la elevada tasa de respuesta y al perfil relativamente favorable de efectos secundarios, la administración de hierro IV puede ser una opción razonable para tratar los individuos con SPI que reciben hemodiálisis debido a IRT, independientemente de los niveles basales de ferritina. Algunos descubrimientos recientes, referentes a las alteraciones en el almacenamiento del hierro y a la participación del péptido hepcidina, responsables de la anemia de las enfermedades crónicas, insinúan nuevos tratamientos potenciales para este síndrome.

Bibliografía del artículo
1. Phillips B, Young T, Finn L, Asher K, Hening WA, Purvis C. Epidemiology of restless legs symptoms in adults. Arch Intern Med 2000; 160(14):2137-41.
2. Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, et al. Restless legs syndrome: confirmation of linkage to chromosome 12q, genetic heterogeneity, and evidence of complexity. Arch Neurol 2005; 62(4):591-6.
3. Earley CJ. Clinical practice. Restless legs syndrome. N Engl J Med 2003; 348(21):2103-9.
4. Friedman EH. Serum iron and akathesia. Biol Psychiatry 1991; 30(10):1064-5.
5. Silber MH, Richardson JW. Multiple blood donations associated with iron deficiency in patients with restless legs syndrome. Mayo Clin Proc 2003 ; 78(1):52-4.
6. Manconi M, Govoni V, De Vito A, et al. Restless legs syndrome and pregnancy. Neurology 2004; 63(6):1065-9.
7. Hogl B, Kiechl S, Willeit J, et al. Restless legs syndrome: a community-based study of prevalence, severity, and risk factors. Neurology 2005; 64(11):1920-4.
8. Nordlander NB. Restless legs. Br J Phys Med 1954; 17(7):160-2.
9. Earley CJ, Connor JR, Beard JL, Malecki EA, Epstein DK, Allen RP. Abnormalities in CSF concentrations of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology, 2000. 54(8):1698-700.
10. Winkelman JW, Chertow GM, Lazarus JM. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1996; 28(3):372-8.
11. Unruh ML, Levey AS, D'Ambrosio C, Fink NE, Powe NR, Meyer KB. Restless legs symptoms among incident dialysis patients: association with lower quality of life and shorter survival. Am J Kidney Dis 2004; 43(5):900-9.
12. Molnar MZ, Novak M, Ambrus C, et al. Restless Legs Syndrome in patients after renal transplantation. Am J Kidney Dis 2005; 45(2):388-96.
13. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebo-controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless legs syndrome. Am J Kidney Dis 2004; 43(4):663-70.
14. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995; 10(5):634-42.
15. Halterman JS, Kaczorowski JM, Aligne CA, Auinger P, Szilagyi PG. Iron deficiency and cognitive achievement among school-aged children and adolescents in the United States. Pediatrics 2001; 107(6):1381-6.
16. Beard J. Iron deficiency alters brain development and functioning. J Nutr 2003; 133(Suppl 1):1468S-72S.
17. Nappi AJ, Vass E. Iron, metalloenzymes and cytotoxic reactions. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2000; 46(3):637-47.
18. Moos T, Morgan EH. The metabolism of neuronal iron and its pathogenic role in neurological disease: review. Ann NY Acad Sci 2004; 1012:14-26.
19. Fasano M, Bergamasco B, Lopiano L. Modifications of the iron-neuromelanin system in Parkinson's disease. J Neurochem 2006; 96(4):909-16.
20. Thomas M, Jankovic, J. Neurodegenerative disease and iron storage in the brain. Curr Opin Neurol 2004; 17(4):437-42.
21. Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL, et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 2003; 61(3):304-9.
22. Allen RP, Barker PB, Wehrl F, Song HK, Earley CJ. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology 2001; 56(2):263-5.
23. Connor JR, Wang XS, Patton SM, et al. Decreased transferrin receptor expression by neuromelanin cells in restless legs syndrome. Neurology 2004; 62(9):1563-7.
24. Bonati MT, Ferini-Strambi L, Aridon P, Oldani A, Zucconi M, Casari G. Autosomal dominant restless legs syndrome maps on chromosome 14q. Brain 2003; 126(Pt 6):1485-92.
25. Desautels A, Turecki G, Montplaisir J, et al. Evidence for a genetic association between monoamine oxidase A and restless legs syndrome. Neurology 2002; 59(2):215-9.
26. Trenkwalder C, Hening WA, Walters AS, Campbell SS, Rahman K, Chokroverty S. Circadian rhythm of periodic limb movements and sensory symptoms of restless legs syndrome. Mov Disord 1999; 14(1):102-10.
27. Clemens S, Rye D, Hochman S. Restless legs syndrome: revisiting the dopamine hypothesis from the spinal cord perspective. Neurology 2006; 67(1):125-30.
28. Bucher SF, Seelos KC, Oertel WH, Reiser M, Trenkwalder C. Cerebral generators involved in the pathogenesis of the restless legs syndrome. Ann Neurol 1997; 41(5):639-45.
29. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Med 2004; 5(3):231-5.
30. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306(5704):2090-3.
31. Nicolas G, Viatte L, Lou DQ, et al. Constitutive hepcidin expression prevents iron overload in a mouse model of hemochromatosis. Nat Genet 2003; 34(1):97-101.
32. Nemeth E, Ganz T. Hepcidin and iron-loading anemias. Haematologica 2006; 91(6):727-32.
33. Clardy SL, Earley CJ, Allen RP, Beard JL, Connor JR. Is ferroportin-hepcidin signaling altered in restless legs syndrome? J Neurol Sci 2006.
34. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004; 113(9):1271-6.
35. Otaki Y, Nakanishi T, Hasuike Y, et al. Defective regulation of iron transporters leading to iron excess in the polymorphonuclear leukocytes of patients on maintenance hemodialysis. Am J Kidney Dis 2004; 43(6):1030-9.