ACTUALIZAN DEFINICION Y TRATAMIENTO DEL LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

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Introducción

El linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC) es un linfoma no Hodgkin (LnH) localizado exclusivamente en el cerebro, las leptomeninges, los ojos, el líquido cefalorraquídeo (LCR) o los haces de fibras nerviosas. Representa aproximadamente el 1% de todas las neoplasias intracraneales y entre el 1% y el 2% de la totalidad de los LnH. Por tratarse de un tumor primario, no presenta extensión fuera del sistema nervioso central (SNC).^1,2 En ese sentido se diferencia de la afección secundaria del neuroeje.

La mayor incidencia del LPSNC se observa entre los 45 y los 70 años, con una mediana de 60 años. La proporción entre varones y mujeres es 1.7:1. Esta neoplasia es más habitual en los pacientes con estados de inmunodeficiencia, especialmente aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).³ Sin embargo, el notable incremento en la incidencia del LPSNC durante las últimas décadas no puede ser explicado completamente por el aumento de casos de sida, el uso de nuevas herramientas de diagnóstico o de mejores técnicas de examen anatomopatológico.^4-6 La presente revisión se centra exclusivamente en el LPSNC que se presenta en individuos inmunocompetentes.

Diagnóstico

Los síntomas y signos clínicos varían considerablemente según la localización del tumor. Pueden combinarse cambios de conducta, déficit sensitivo o motor focal, crisis epilépticas, alteraciones visuales y signos de hipertensión intracraneal. El LPSNC se ubica preferentemente en regiones supratentoriales, en especial, las estructuras profundas, incluidas la sustancia blanca periventricular, el cuerpo calloso, los ganglios basales y el tálamo. Hasta el 50% de los pacientes presentan lesiones multifocales y se informó afección de las cubiertas meníngeas o del LCR hasta en un tercio de los individuos afectados.^7,8 En 7% de los enfermos solamente las meninges muestran compromiso.⁹ Por otra parte, es posible detectar enfermedad ocular mediante el examen oftalmológico en aproximadamente 20% de los pacientes.¹⁰ Si tales sujetos reciben solamente tratamiento local, evolucionan en su casi totalidad hacia la afección ocular bilateral y hacia el LPSNC hasta en 80% de los casos, aunque, en ocasiones, luego de un período de latencia de varios años.¹¹

La evaluación óptima del parénquima cerebral mediante estudios por neuroimágenes requiere la realización de resonancia magnética nuclear (RMN), con refuerzo de las imágenes con gadolinio (Figura 2). La tomografía computarizada (TC) con contraste puede emplearse para los pacientes en quienes la RMN está contraindicada por razones médicas o cuando no se dispone de esa tecnología. El aspecto de las imágenes en la TC y en la RMN es muy variable aunque, en general, sugiere el diagnóstico con bastante certeza.

En las imágenes por TC, las lesiones, habitualmente isodensas o levemente hiperdensas, muestran refuerzo intenso y difuso luego de administrar el material de contraste. Las secuencias de RMN con ponderación en T1 presentan alteraciones del parénquima con señal principalmente isointensa o hipointensa, que exhiben franca captación del contraste en más del 90% de los casos. Las imágenes con ponderación en T2 pueden ser muy inespecíficas. El grado de edema en la periferia de las lesiones es variable.^12-15 El diagnóstico diferencial radiológico incluye otras neoplasias primarias del SNC, metástasis cerebrales, procesos inflamatorios y reactivos, entre ellos, toxoplasmosis, histiocitosis, sarcoidosis, esclerosis múltiple y leucoencefalopatía.^16-18 En la literatura existen casos notificados de remisión espontánea de LPSNC histológicamente confirmados.¹⁹

El diagnóstico histológico o citológico, mediante biopsia estereoatáxica o examen del LCR o de material del vítreo, es esencial para confirmar la sospecha. Debido a la rápida respuesta que el LPSNC suele presentar a la corticoterapia, su administración debe postergarse hasta haber obtenido la biopsia, excepto que el paciente presente riesgo de deterioro secundario a la elevación de la presión intracraneal. En ausencia de razones clínicas que lo contraindiquen, debería realizarse punción lumbar a todos los enfermos, para examinar el LCR.²⁰ La mayoría de los LPSNC son linfomas difusos, de células B grandes.

La detección sistemática de las lesiones fuera del SNC es necesaria para descartar la presencia de un LnH sistémico, pero no debe nunca retrasar el diagnóstico o el tratamiento apropiados de un LPSNC confirmado. El eje de la evaluación son los exámenes físico y neurológico exhaustivos, que deben incluir el control testicular en los varones. Además, es importante la valoración de las funciones cognitivas desde el diagnóstico, que debe incluir el Mini Mental State Examination (MMSE), como mínimo. Las determinaciones iniciales de laboratorio deben incluir una prueba de diagnóstico para el sida. Se recomienda realizar TC de tórax, abdomen y pelvis, así como biopsia de médula ósea. De acuerdo con los signos y síntomas o con los hallazgos del examen físico, pueden solicitarse estudios más específicos. La incidencia de lesiones extracerebrales aumenta al 10% durante la recaída de un LPSNC.⁵

Recientemente, un grupo de expertos en las especialidades de hematología, oncología clínica, neuroncología, neurología, radioterapia, neurocirugía y oftalmología (International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group [IPCG]),²¹ publicó un trabajo de consenso sobre las normas estandarizadas para la evaluación inicial y la valoración de la respuesta terapéutica de los LPSNC. Tales recomendaciones deberían aplicarse a todos los pacientes que participan en ensayos clínicos, con el fin de mejorar la comunicación y la comparación de los resultados.

Tratamiento y pronóstico

El pronóstico de los pacientes con LPSNC tratado de manera “convencional”, como un LnH en cualquier otra localización, es desfavorable, con tasa de supervivencia que excepcionalmente supera el 10%, a los 5 años. Los factores de pronóstico negativo son: edad mayor de 60 años, estado general según la OMS > 2, inadecuado desempeño neurológico antes del tratamiento (Tabla 1), diseminación intracerebral extensa del tumor, no utilización de quimioterapia con altas dosis de metotrexato, proteinorraquia > 0.6 g/l en el momento del diagnóstico y necesidad de corticoterapia.^22-24

La administración de corticoesteroides resulta en mejoría clínica para la mayoría de los pacientes e, incluso, radiológica, en al menos el 40% de ellos. Sin embargo, la remisión inducida por tales agentes terapéuticos es breve para la mayor parte de los enfermos.²⁵ Debido a la naturaleza difusa y la localización del LPSNC, la cirugía de descompresión extensa, para intentar la remoción parcial o aproximadamente completa del tumor, no resulta ventajosa para los pacientes y puede producir déficit neurológico.

La radioterapia craneal total (RCT) combinada con los corticoesteroides, ha sido usada en numerosas series de casos como modalidad única de tratamiento para los individuos con LPSNC (Figura 1). La respuesta inicial de la neoplasia, así como la subjetiva, son generalmente apropiadas, pero se observa recurrencia en el sitio primario o en su proximidad en la mayoría de los casos, hecho que afecta el pronóstico posterior a la radioterapia, con limitación de la supervivencia a una mediana de aproximadamente 15 meses.^26,27

La quimioterapia sistémica ha sido empleada en varias series de casos.^28-30 La barrera hematoencefálica (BHE) impide que los compuestos hidrófilos, incluidos la mayoría de los agentes quimioterapéuticos, ingresen al parénquima cerebral.³¹ Numerosos estudios retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos de fase II demostraron la eficacia del metotrexato (MTX) en altas dosis, con leucovorina como agente de rescate, seguidos de RCT de consolidación, para prolongar la supervivencia mediana general hasta aproximadamente 3 años.^32-37 Esta estrategia permite obtener cocentraciones terapéuticas de MTX en el LCR sin necesidad de administrar quimioterapia intratecal.³⁸ La tasa global de respuesta varía entre 65% y 95%, y la supervivencia a los 2 años varía entre 22% y 86%. A los 3 años y a los 5 años, la supervivencia calculada corresponde a 45% a 58%, y a 30% a 56%, respectivamente. Para interpretar correctamente muchos de los resultados que han sido publicados debe tenerse presente que los pacientes mayores de 65 años y aquellos con desempeño general y neurológico más deficitario no suelen resultar elegibles para participar en los ensayos clínicos, los cuales, en consecuencia, excluyen el subgrupo de enfermos en peores condiciones.

No se ha establecido aún claramente el papel, o se ha demostrado la falta de eficacia, de otros esquemas de quimioterapia, como el arabinósido de citosina (AraC) en altas dosis, de agentes que permeabilizan la BHE, fármacos inmunomoduladores, incluido el rituximab, y la quimioterapia de mantenimiento o como única estrategia terapéutica.^39-45

El grupo francés de investigadores GOELAMS incluyó más de 150 individuos con LPSNC en un ensayo clínico prospectivo de fase II en el cual se indicaron 3 ciclos de quimioterapia MBVP, seguidos de RCT, con dosis acumulada de 40 Gray y, en caso de ser posible, radioterapia de refuerzo (10 Gy), en la región de la lesión primaria (Tabla 2).⁴⁶ El Grupo de trabajo sobre Linfoma, de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORCT), modificó este esquema de tratamiento en 1997. La cantidad de ciclos de MBVP se limitó a 2, debido a que el GOELAMS notificó que el tercero de ellos no aumentó la tasa global de respuesta, sino que incrementó la toxicidad. Además, dada la falta de pruebas de que la radioterapia en dosis más elevadas mejore los resultados, y para reducir la toxicidad tardía, la RCT se limitó a 40 Gy, con la posibilidad de reducir el campo exclusivamente al volumen tumoral, luego de la administración de 30 Gy. Doce centros europeos, en cuatro países, utilizaron este nuevo esquema terapéutico en 52 pacientes. La mediana del seguimiento de la cohorte completa fue de 27 meses. La proporción entre varones y mujeres fue 35:17, y la mediana de la edad de los participantes fue 51 años (intervalo 21-65). La modificación de la estrategia del GOELAMS no tuvo ningún efecto desfavorable sobre los resultados: la tasa global de respuesta en la serie de la EORCT fue 81%, comparada con 65% en la del GOELAMS, y la superviviencia a los 2 años y a los 3 años, también fue levemente superior en el ensayo de la EORCT (69% versus 52% y 58% versus 45%).³⁷

Numerosos autores han sugerido que la adición de AraC, en altas dosis, al MTX, también en dosis elevada, podría mejorar el pronóstico. Los resultados de un ensayo clínico holandés, en el cual se administró AraC antes del MTX, en cada ciclo de quimioterapia, no fueron superiores a los de la radioterapia sola.⁴⁷ Este hallazgo podría indicar que cuando se emplee la combinación de ambos agentes, el MTX debería administrarse primero.

El pronóstico, cuando la enfermedad progresa o se producen recidivas, es desfavorable. En algunos pacientes seleccionados es posible que la quimioterapia de último recurso, junto con la terapia con células madre, incremente la supervivencia. También la radioterapia, si no fue administrada previamente, puede resultar en regresión del tumor y limitada mejoría de la supervivencia.^48,49

Toxicidad temprana

La leucocitopenia es el principal efecto tóxico agudo inducido por la quimioterapia. El estado general, especialmente, es un factor de predicción importante para la aparición de toxicidad cuando se emplean esquemas de tratamiento intensivo. Existe preocupación por el hecho de que, debido a la limitada incidencia del LPSNC, difícilmente algún centro de atención logra adquirir experiencia destacable sobre esa enfermedad y su tratamiento específico.

A modo de ejemplo, los 52 participantes del ensayo de la EORCT fueron internados durante la quimioterapia, mientras que recibieron radioterapia en forma ambulatoria. Se observó toxicidad hematológica de grados 3 y 4 en un porcentaje elevado de los casos (78%), pero sólo en la serie leucocitaria; los valores de plaquetas y hemoglobina indicaron toxicidad de grado similar, solamente en 24% y 14% de los enfermos, respectivamente. Las reacciones tóxicas no hematológicas de grados 3 o 4 tuvieron duración limitada. Fue necesario retrasar la administración de la quimioterapia y reducir su dosis, según el protocolo terapéutico, en 6 y 13 ocasiones, respectivamente, al realizar el primer ciclo, y en 19 y 5 pacientes, durante el segundo.

La radioterapia, indicada a 46 enfermos, no se asoció con toxicidad aguda grave. Cinco personas fallecieron, probablemente debido a complicaciones infecciosas relacionadas con el tratamiento. Luego de revisar los formularios de notificación de los eventos adversos graves de esos pacientes, se concluyó que la falta de familiaridad con este tipo de terapia hematológica intensiva, en algunos centros, podría vincularse con la cantidad de complicaciones graves, incluso, mortales.³⁷

Toxicidad tardía

Al mejorar el pronóstico de los enfermos, gracias al enfoque actual de combinación de MTX en altas dosis y RCT, la toxicidad neurológica a largo plazo, relacionada con el tratamiento, ha surgido como un problema grave, con importante repercusión sobre el desempeño cognitivo y la calidad de vida (CdV). El efecto neurotóxico tardío más frecuentemente inducido por esta clase de terapia es la leucoencefalopatía, cuyo comienzo se caracteriza por cambios conductuales, trastronos de la coordinación y de la marcha. El deterioro es habitualmente, aunque no siempre, progresivo y puede resultar en demencia, ataxia, parálisis o coma e, incluso, muerte prematura. Las consecuencias de la toxicidad neurológica secundaria al tratamiento sobre la CdV pueden ser muy importantes, ya que algunos pacientes requieren asistencia en las actividades de la vida diaria y aun atención institucional.

La incidencia de neurotoxicidad tardía en los individuos con LPSNC varía entre 0 y 36%, según la duración del seguimiento y la forma de notificación. Los factores de riesgo son la edad > 60 años, la afección neurológica sustancial al comienzo de la enfermedad, el uso de dosis crecientes de RCT, la indicación de MTX en altas dosis luego de la radioterapia y la supervivencia prolongada posterior al tratamiento.^50-53 Debido a que se carece de ensayos bien diseñados que evalúen tanto la función cognitiva como la CdV de los enfermos que lograran respuesta completa después del tratamiento combinado con MTX en dosis elevadas, es muy probable que se hayan identificado e informado sólo aquellos casos más graves y que, por lo tanto, la incidencia y la repercusión de la neurotoxicidad tardía sobre la CdV hubieran sido subestimadas en los individuos con LPSNC. Dado que la asociación de MTX en altas dosis y RCT incrementa la aparición de toxicidad neurológica tardía, especialmente cuando la radioterapia se administra primero, esta modalidad de tratamiento debe comenzar siempre con la quimioterapia. Aunque la omisión de la RCT podría disminuir la supervivencia libre de recaídas, algunos autores plantean posponerla hasta que la enfermedad presente recurrencia o progresión, especialmente en los individuos mayores de 60 años.⁵⁴

En el contexto del ensayo de la EORCT, evaluamos el desempeño cognitivo y la CdV en una cohorte de 19 pacientes consecutivos con diagnóstico de LPSNC a partir del grupo de lenguaje holandés y relacionamos esos hallazgos con los exámenes neurorradiológicos.⁵⁵ Todos los sujetos se encontraban en remisión completa, luego del tratamiento combinado. Para la evaluación neuropsicológica de los participantes se utilizaron pruebas psicométricas estandarizadas;⁵⁶ el Quality of Life Questionnaire-Common (QLQ-C30), de la EORCT, se usó como medida subjetiva de la CdV relacionada con la salud.⁵⁷ Además, el Brain Cancer Module (BCM), del mismo gurpo, fue empleado para evaluar adicionalmente el desempeño neurológico.⁵⁸ La fatiga se valoró mediante el Multidimensional Fatigue Inventory (MFI)⁵⁹ y el estado de ánimo presente según la escala Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).^60,61 Los resultados se compararon con los de un grupo semejante de sujetos control, con neoplasias hematológicas sistémicas, tratados con quimioterapia sistémica o radioterapia, fuera del SNC. Se halló deterioro cognitivo en 12 pacientes con LPSNC (63%), grave en 4 de ellos (21%). El porcentaje de resultados anormales en las pruebas se correlacionó con la edad. En comparación, solamente dos sujetos de control (11%) mostraron disfunción cognitiva (p = 0.002). El 42% de los individuos con LPSNC retornó a su actividad laboral, en contraste con el 81% del grupo de control. En los estudios neurorradiológicos se observaron alteraciones de la sustancia blanca en 14 pacientes con LPSNC y atrofia cortical, también en 14 de ellos (Figura 3). Los cambios corticales se correlacionaron con el desempeño cognitivo, la edad y la puntuación de la capacidad funcional de Karnofsky. En la actualidad, continúa la evaluación con los cuestionarios sobre la CdV, a intervalos regulares, como parte del ensayo de la EORCT.

Un informe de consenso sugiere que la evaluación con el MMSE es el requerimiento mínimo en condiciones basales y durante el seguimiento de los pacientes; en el contexto de los ensayos clínicos, debería incorporarse un examen más exhaustivo que incluya medidas de la velocidad de los procesos psicomotores, la memoria y las habilidades ejecutivas, para detectar los efectos del tratamiento sobre esta población.^21,62,63

Casos especiales

LPSNC con linfocitos T

El grupo IPCG identificó un total de 45 pacientes con LPSNC con linfocitos T (LPSNC-T).⁶⁴ La proporción varones/mujeres fue 35/10 y la edad promedio, 60 años. El tumor fue descrito como “angiocéntrico” en 28% de los casos, las células mostraron tamaño pequeño o pequeño a mediano, aproximadamente en la mitad de las lesiones, mientras que en la otra mitad fueron pleomórficas o de tamaño mediano a grande. La mediana de la supervivencia específica de la enfermedad (SEE) correspondió a 25 meses; la SEE a los 2 años y a los 5 años fue 51% y 17%, respectivamente. Según los análisis univariados y multivariados realizados, sólo la puntuación del desempeño y el uso de MTX en dosis elevadas se asociaron significativamente con mejor resultado, con cociente de riesgo (CR) de 0.2 y 0.4, respectivamente. En conclusión, la presentación y la evolución del LPSNC-T son similares a las de los tumores con linfocitos B.

LPSNC de bajo grado

Cuarenta pacientes, en una proporción varones/mujeres de 18/22 y edad promedio de 60 años (intervalo 19-78) fueron incluidos en la cohorte del IPCG.⁶⁵ El 80% de los sujetos presentó linfoma con población B y el 20%, con linfocitos T. El examen histológico de los tumores con linfocitos B reveló la presencia de linfoma linfoblástico (n = 11), linfoma folicular grado 1 (n = 1) y otros no clasificados pero descritos como “linfocítico, con células pequeñas, de bajo grado”, “linfocítico, con células pequeñas” o “linfocítico, escasamente diferenciado, de bajo grado” (n = 20). Los tumores con población T fueron descritos como “angiocéntricos” (n = 3) y “linfocítico, de células pequeñas y bajo grado” (n = 5). Quince pacientes recibieron terapia combinada, 12 sujetos fueron tratados sólo con RCT; otros 10, con quimioterpia solamente, y se realizó resección quirúrgica exclusivamente, a dos individuos. Una persona no recibió ningún tratamiento. La mediana de la supervivencia libre de progresión, de la SEE y la supervivencia general fue 62 meses, 130 meses y 79 meses, respectivamente. De acuerdo con los análisis multivariados, la edad fue el único factor asociado con peor pronóstico, ya que los pacientes mayores de 60 años mostraron evolución más desfavorable. En conclusión, el LPSNC de bajo grado presenta mejores resultados a largo plazo, en comparación con el subtipo de alto grado, y muestra diferentes características anatomopatológicas, clínicas y radiológicas.

Afección aislada de la médula espinal

Si bien el riesgo de neurotoxicidad tardía es bajo debido a la localización extracraneal de la enfermedad, los pacientes deben recibir tratamiento destinado a lograr la curación, con quimioterapia que incluya MTX en altas dosis y radioterapia de consolidación en la región medular afectada solamente. Esta presentación debe diferenciarse claramente del LnH primario epidural, el cual debe tratarse como el LnH primario extraganglionar, no localizado en el SNC.⁶⁶

Discusión

No se ha completado ni informado ningún ensayo clínico aleatorizado, prospectivo, a gran escala, en el que se compararan diferentes enfoques terapéuticos para el LPSNC. Los datos provenientes de estudios retrospectivos, de ensayos de fase II y algunos de fase III, con muestras de pequeño tamaño, apoyan el uso de la terapia combinada que incluya quimioterapia basada en dosis elevadas de MTX, seguida de RCT de consolidación.

Actualmente, el uso de la quimioterapia intratecal ha sido abandonado por varios grupos de especialistas, debido a que no aumenta la eficacia del tratamiento y a la probabilidad de incremento de la neurotoxicidad.

El estado general en el momento del diagnóstico es un factor de predicción importante de la toxicidad relacionada con los esquemas de tratamiento intensivos. Sin embargo, algunos investigadores afirman que la selección de los pacientes según su estado general y neurológico, privaría de la última oportunidad de lograr respuesta terapéutica duradera y supervivencia prolongada a un subgrupo numeroso de enfermos. De modo alternativo, puede ofrecerse RCT a aquellos pacientes. En algunos casos, puede indicarse RCT en dosis baja, por ejemplo, de 10 Gy en 5 sesiones, junto con corticosteroides y evaluación después de 1 o 2 semanas, para proporcionar una alternativa de tratamiento combinado a los individuos que respondan adecuadamente a este esquema.

Debido al mejor pronóstico y al empleo de terapia combinada, la neurotoxicidad tardía ha surgido como un problema grave para los sujetos con LPSNC que sobreviven. La afección neurológica puede ser resultado de diseminación del tumor original, la quimioterapia en dosis elevadas, la RCT y, especialmente, la asociación de estos factores. En consecuencia, algunos autores proponen posponer la RCT hasta la aparición de recurrencia o progresión de la enfermedad, para los pacientes que han logrado la remisión completa con quimioterapia sola. No obstante, la valoración radiológica de la respuesta de los enfermos puede ser difícil: algunas alteraciones residuales pueden deberse a la presencia de tejido reactivo o fibrótico sin elementos tumorales, en lugar de corresponder a células neoplásicas viables (Figura 4). Tales cambios radiológicos pueden desaparecer lentamente con el tiempo.⁶⁷ Dado que la mayoría de las recurrencias tienen lugar en el sitio de localización primario de la lesión o próximo a él, y el conocimiento que el aumento de la dosis de radioterapia no mejora los resultados, pero su disminución a 30 Gy es desfavorable, resulta interesante la reducción del campo de aplicación de dicha terapia después de administrar 30 Gy, y aplicar los restantes 10 Gy al lecho del tumor primario exclusivamente, con un programa conformado en tres dimensiones.^26,27

El IPCG, como principal foro internacional para la coordinación de la investigación sobre el LPSNC, tiene el objetivo de continuar con los estudios para responder los interrogantes clínicos más trascendentes acerca de esa enfermedad.

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