LOS FENOMENOS INFLAMATORIOS NEUROGENICOS SON UN NUEVO BLANCO TERAPEUTICO EN LA MIGRAÑA

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Introducción

La activación trigeminovascular es uno de los mecanismos patogénicos bien establecidos y mejor definidos de las crisis migrañosas.^1,2 Las observaciones realizadas en estudios preclínicos establecieron que la activación de las fibras sensitivas trigeminales resulta en inflamación neurogénica dolorosa de los vasos meníngeos (a nivel dural), la cual es mediada por la liberación de neuropéptidos sensitivos y se caracteriza por extravasación de proteínas plasmáticas, vasodilatación, activación plaquetaria y desgranulación de los mastocitos.^3,4 Aunque esta respuesta inflamatoria de origen neural parece estar asociada con mecanismos independientes de la taquinina en los roedores, tales mecanismos tendrían escasa o ninguna participación en especies de mamíferos, incluidos los seres humanos, en los cuales la vasodilatación neurogénica estaría mediada mayormente por el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).⁵

En la presente revisión analizamos algunos de los conocimientos más trascendentes respecto de la activación trigeminovascular y la inflamación neurogénica, obtenidos tanto en modelos animales como en seres humanos. La investigación de los autores, relativa a estos temas, se integrará con las nociones de otros investigadores, de acuerdo con un enfoque novedoso según el cual la vasodilatación neurogénica dolorosa de los vasos meníngeos no constituye un mero fenómeno “estéril”, sino que, por el contrario, es un componente fundamental del proceso inflamatorio durante la fase de dolor de la migraña.

Los neuropéptidos sensitivos de las vías trigeminales y la migraña

Sobre la base del hallazgo de niveles incrementados de CGRP en muestras de sangre provenientes de la vena yugular externa y de la circulación general, en pacientes adultos y jóvenes con migraña, durante las crisis, esa sustancia fue señalada como el marcador más específico de activación de las vías trigeminovasculares en dicha afección.^6-9 Tal aumento se produce en ausencia de modificación de ciertos marcadores de activación de los sistemas parasimpático o simpático, como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el neuropéptido Y, respectivamente.

Nuestro grupo también halló elevación del CGRP y de la neuroquinina A (NKA) en sangre extraída de la vena yugular interna durante las crisis, en pacientes con migraña sin aura (MSA), en comparación con los períodos libres de cefalea; este hecho apoya la liberación de neurotransmisores no sólo en la circulación extracraneal, sino también en la intracraneal.¹⁰ Además, hallazgos adicionales de Ashina y col.¹¹ sugieren el aumento de los valores del CGRP incluso en sangre venosa obtenida a nivel cubital, en pacientes migrañosos examinados durante los períodos sin cefalea, lo cual fue atribuido a alteración prolongada o permanente del control vascular neurogénico, en las personas que sufren migrañas.

De manera inesperada, resultados recientes comunicados por el grupo de Olesen, no respaldaron la existencia de diferencias significativas en los niveles de CGRP en muestras de sangre de las venas yugular externa o cubital, ya sea durante las crisis de MSA o entre ellas, o entre dichos sitios de extracción.¹² En consecuencia, los autores concluyeron que los hallazgos previos de incremento del CGRP en sangre extraída de las venas cubital o yugular externa no pudieron ser confirmados y que ese compuesto no puede utilizarse como marcador biológico para validar modelos animales o humanos de migraña.

No obstante, esa sólida afirmación no descarta el incremento del neuropéptido sensitivo en sangre de la vena yugular interna, durante las crisis, tal como lo demostró nuestro grupo; tampoco resta trascendencia a la participación del CGRP en la migraña, que es sustentada por la efectividad de los antagonistas de dicho compuesto para el tratamiento agudo de las crisis migrañosas, demostrada en ensayos clínicos.^13,14

Si bien la ausencia de cambio en los niveles de VIP, tanto en sangre venosa yugular externa como interna, es un hallazgo habitual en las crisis migrañosas, nuestro grupo presentó pruebas recientes que demuestran un aumento de ese péptido, vinculado con el sistema parasimpático, en un subgrupo de pacientes con migraña acompañada de signos autonómicos (enrojecimiento facial, lagrimeo, rinorrea y obstrucción nasal), durante las crisis, como expresión de la activación del reflejo trigeminal-parasimpático; esos individuos mostraron mejor respuesta a los triptanos.¹⁵ Este hallazgo clínico, relacionado con un nuevo miembro de la familia de los triptanos, el rizatriptán, concuerda con observaciones previas acerca de la manifestación más frecuente de signos autonómicos durante la fase de cefalea, en las personas con respuesta terapéutica satisfactoria al sumatriptán.^16,17 En nuestro trabajo, ninguno de los sujetos con mal resultado clínico luego de la administración de rizatriptán había presentado signos autonómicos durante las crisis. Previamente a la administración del rizatriptán se confirmaron valores más bajos de CGRP y NKA, y ausencia de detección de VIP, en muestras de sangre venosa yugular de dichas personas, en comparación con los pacientes con respuesta terapéutica; luego del tratamiento, el primer grupo no mostró reducción de los niveles de los neuropéptidos mencionados, hecho que sí se observó en presencia de beneficio clínico.

Los resultados descritos proporcionan el correlato bioquímico y clínico para la falta o inadecuación de la respuesta a uno de los triptanos, aspecto que debería investigarse en pacientes independientemente de su respuesta a otros miembros de la familia de los antagonistas de los receptores 5-HT_1B/1D.

Participación del óxido nítrico en la activación trigeminovascular

Un mecanismo adicional, a través del cual el CGRP ejerce su efecto vasodilatador y, quizás, algésico, es la estimulación de la formación y la liberación de óxido nítrico (NO) endotelial. Este mediador gaseoso, que posee una vida media de pocos segundos, ha sido considerado durante varios años como la principal molécula responsable de la migraña.¹⁸ Contrariamente, otras pruebas sustentan el papel primordial del NO, tanto endógeno como exógeno, en la inducción del CGRP.^19,20 Esta conclusión se obtuvo al emplear dadores de NO, que representan el modelo más confiable de inducción de migraña en los seres humanos.²⁰

Los dadores de NO, en particular, el trinitrato de glicerol (GTN), pueden inducir cefalea precoz y desencadenar migraña tardía en pacientes migrañosos, pero no en personas que no sufren migraña.^21,22 De acuerdo con este modelo, las concentraciones plamáticas de CGRP se correlacionan con la cronología y la gravedad de la crisis precipitada por el GTN y tienen relación inversa con la liberación de serotonina.²³ Otras pruebas adicionales que avalan el papel central desempeñado por el NO en la migraña son el aumento de producción de dicha sustancia en pacientes con esa afección, entre las crisis y durante su curso, y el alivio de la cefalea en las dos terceras partes de los sujetos a quienes se administra un inhibidor inespecífico de la sintasa de óxido nítrico (NOS).^24-26

Para aclarar la participación del NO en la fisiopatología de las crisis migrañosas, nuestro grupo investigó las modificaciones de sus metabolitos estables, los nitritos, en muestras seriadas de sangre, extraídas de la vena yugular interna, en pacientes con MSA, durante una crisis.¹⁰ Sus niveles se hallaron elevados durante el episodio, en comparación con el período sin dolor, y presentaron un pico máximo durante la primera hora posterior a la inserción del catéter. Ese incremento tuvo lugar paralelamente al aumento de los neuropéptidos sensitivos CGRP y NKA. Incluso, los niveles de prostaglandina E₂ (PGE₂) y, en menor grado, los de 6-ceto-PGF1α (producto final de la PGI₂) mostraron tendencia a elevarse en las muestras de sangre venosa de la yugular interna en los pacientes examinados durante la crisis de migraña, aunque alcanzaron el valor máximo después de la primera hora y permanecieron más altos varias horas después de la crisis. Los cambios en los valores de nitritos y prostaglandinas fueron seguidos por la modificación de los de los mensajeros intracelulares 3’, 5’-guanosín monofosfato cíclico y 3’, 5’-adenosín monofosfato cíclico (AMPc), respectivamente.

Por consiguiente, estas pruebas indican la activación temprana de la vía del NO, que podría ser potenciada y mantenida por la liberación de los neuropéptidos CGRP y NKA por la red trigeminovascular, y por el aumento tardío de las prostaglandinas, con efecto algésico y vasodilatador, en el curso de la crisis migrañosa. La producción de prostaglandinas sugiere la activación de la vía de la ciclooxigensa (COX), probablemente de origen endotelial, durante el mantenimiento de la fase dolorosa. Este evento puede deberse a los pasos en común entre los sistemas de la COX y de la NOS, al menos en la circulación cerebral, de manera tal que el NO podría promover la síntesis de PGE₂ y de PGI₂. Los hallazgos mencionados también dan fundamento a la política del empleo de la combinación de un triptano con algún agente antiinflamatorio no esteroide, sin efecto específico sobre la COX-1 o la COX-2, o con un inhibidor selectivo de la COX-2, para obtener mayor alivio del dolor y prevenir las recaídas de las crisis migrañosas, como lo demuestran observaciones clínicas recientes.^27,28

La eficacia de los inhibidores selectivos de la COX-2 para el tratamiento de la migraña aguda también fue demostrada últimamente.²⁹ Aunque el rofecoxib, el agente de esta clase más probado en las crisis migrañosas, fue retirado del mercado debido al incremento del riesgo de eventos cardiovasculares, su empleo representa un modelo adecuado para comprender el papel de los inhibidores de la COX-2 en el tratamiento de la migraña, dada su mejor tolerabilidad respecto de los efectos secundarios gastrointestinales.³⁰ De hecho, los datos clínicos son apoyados por hallazgos experimentales, los cuales señalan que el efecto de esta clase de fármacos sobre la transmisión dolorosa trigeminal no se limita al control de la inflamación de origen neural, sino que, además, se extiende hasta el nivel de la neurona de segundo orden de esa vía.³¹

Algunos hallazgos recientes aportaron nuevas perspectivas sobre los mecanismos celulares mediante los cuales el NO induce la síntesis y secreción de CGRP por parte de las neuronas trigeminales. Esos resultados se relacionan con los mecanismos de señalización activados por el NO para estimular de modo coordinado la síntesis y liberación de CGRP, últimamente comprobados in vitro, en cultivos primarios de ganglios trigeminales.³² En dichos cultivos, los dadores de NO indujeron incremento mayor de 4 veces en la liberación de CGRP, comparados con los cultivos no estimulados. De manera similar, resultaron estimuladas la actividad del promotor del CGRP y el aumento de la NOS inducible (iNOS); tales hechos sugirieron la participación de esa isoforma de la NOS, no respaldada por las pruebas experimentales anteriores, y el aumento de la forma constitutiva de la enzima. Debe mencionarse que el tratamiento simultáneo con el fármaco antimigrañoso sumatriptán suprimió en grado considerable la estimulación de la actividad del promotor y la secreción del CGRP, mediadas por el NO.

Los componentes inflamatorios de la respuesta neurogénica

Durante muchos años se ha sostenido la hipótesis de que un proceso inflamatorio estéril en las meninges, de origen neurogénico, secundario a la activación trigeminovascular, puede estar implicado en la generación o el mantenimiento del dolor en las crisis migrañosa, al generar un círculo vicioso.³³ Los primeros modelos experimentales de inflamación neurogénica se centraron en la activación de las células endoteliales de los vasos meníngeos, de las plaquetas en el torrente sanguíneo y de los mastocitos perivasculares, en estrecha asociación con las terminaciones trigeminales en la duramadre.^2,3 No se disponía de pruebas relativas a la participación de la respuesta inflamatoria meníngea, posterior a la activación de las vías trigeminovasculares.

Con el propósito de aclarar este tema, y tomando en consideración que el NO ha sido vinculado con la inflamación y la expresión de citocinas, Reuter y col.³⁴ investigaron las consecuencias tardías de la infusión breve de GTN sobre la aparición de fenómenos inflamatorios meníngeos en un modelo de roedores en el que usaron dosis equiparables con el modelo humano. Dichos autores hallaron un aumento, dependiente de la dosis, del ARNm para la NOS tipo II (iNOS) en la duramadre de las ratas, y aumento de la expresión de la proteína correspondiente, a las 4, a las 6 y a las 10 horas de la infusión de GTN. Los macrófagos residentes en las meninges expresaron brevemente inmunorreactividad para la iNOS. De manera congruente con la aparición de una respuesta inflamatoria tardía, los mismos autores detectaron también inducción de la interleuquina 1β (IL-1β) en la duramadre, a las 2 y a las 6 horas, y mayor expresión de IL-6 por los macrófagos durales, así como niveles aumentados de la última citoquina en el líquido cefalorraquídeo, a las 6 horas de la infusión mencionada.

En un estudio subsiguiente, Reuter y col.³⁵ confirmaron, en el modelo en ratas, el aumento de producción de NO por parte de los macrófagos, posterior a la infusión de GTN; también demostraron que la L-N(6)-(1-iminoetil)-lisina, un inhibidor selectivo de la iNOS, modera la señal del NO, hecho que destaca la importancia de dicha actividad enzimática en la producción tardía de ese compuesto. Después de la infusión de GTN, la expresión de la iNOS por los macrófagos de la duramadre de los roedores fue precedida por actividad significativa del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-κB), que desempeña un papel central, bien establecido, en la inducción de la iNOS y el control de la transcripción de proteínas de la fase aguda, incluidas las citoquinas, moléculas de adhesión y enzimas antioxidantes. Ese efecto se reflejó en la reducción de la proteína inhibidora IκBα, que precedió el aumento transcripcional de la iNOS, al igual que la activación del NF-κB.

Sobre la base de los hallazgos experimentales mencionados más arriba, nuestro grupo investigó recientemente la actividad del NF-κB, mediante el ensayo electroforético en gel (EMSA), y la expresión de IκBα, según análisis de inmunotransferencia enzimática (Western blot), en monocitos obtenidos en muestras seriadas de sangre, extraídas de la vena yugular interna, durante las crisis, en pacientes con MSA.³⁶ También se examinó la expresión de la iNOS mediante transcripción inversa de la reacción en cadena de la polimerasa. De este modo, demostramos el aumento transitorio de la actividad del NF-κB en los monocitos de sangre venosa yugular de los participantes, a las 2 y a las 4 horas del comienzo de la crisis (figuras 1 y 2). Por el contrario, se observó una reducción significativa de la expresión de IκBα en los mismos puntos temporales. Este resultado pudo deberse a la ubicuitinación y la degradación rápida de esta proteína, por el complejo IκB cinasa (IKKβ), luego de la disociación de la molécula IκBα-NF-κB, tal como lo demuestra la reducción de su expresión en el momento de mayor actividad del NF-κB. Además, se constató aumento diferido de la iNOS en las mismas células, que alcanzó el pico máximo entre las 4 y las 6 horas posteriores al inicio de la crisis.

Figura 1. Valores del factor nuclear kappa B (NF-κB) monitorizados mediante ensayo electroforético en gel (EMSA), en 1 paciente con migraña sin aura, en diferentes puntos temporales del estudio. La variación de la actividad del NF-κB, controlada con EMSA, en monocitos aislados a partir de muestras de sangre venosa de la yugular interna, se muestra en el autorradiograma. La actividad del NF-κB aumentó 1 hora después del inicio de la crisis, alcanzó el máximo entre las 2 y las 4 horas, y tendió a disminuir al término del episodio.

Figura 2. ARNm para el factor nuclear kappa B (NF-κB) medido por transcripción inversa de la reacción en cadena de la polimerasa, en monocitos de 1 paciente con migraña sin aura, en distintos puntos temporales del estudio.

Nuestros hallazgos concuerdan con los obtenidos en el modelo animal por Reuter y col.,^34,35 aunque los resultados de esos autores se centraron en las alteraciones de los macrófagos residentes en las meninges, en tanto que nosotros extendimos las pruebas de cambios inflamatorios, si bien transitorios, a las células inmunitarias, en particular a aquellas equivalentes a los macrófagos en la circulación general, es decir los monocitos, en sangre venosa yugular de pacientes con MSA, durante crisis espontáneas de migraña. El NF-κB desempeña indudablemente una función central en los eventos inflamatorios transitorios hallados durante las crisis, en los individuos con MSA, ya que ha sido vinculado directamente con la inducción de genes que codifican proteínas integrantes de la cascada inflamatoria.^37,38

Sin embargo, el nivel de regulación del NF-κB depende de circuitos de retroalimentación negativa y positiva, intracelulares y extracelulares, específicos de cada célula.³⁹ De este modo, los eventos inflamatorios inducidos por el NF-κB pueden resultar estables y autoperpetuados, como en ciertas enfermedades inflamatorias o autoinmunes, o pueden ser transitorios, como en el caso de la migraña, tal como lo sugieren nuestros resultados. El aumento del estrés oxidativo y la estimulación de la producción de NO endotelial podrían ser responsables de la activación temprana del NF-κB, durante las crisis migrañosas; en cambio, dicho factor puede ser responsable de una respuesta proinflamatoria transitoria, que incluye el aumento temporal de la expresión de la iNOS, y quizá de la COX, así como de algunas citoquinas proinflamatorias (IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α]) y moléculas de adhesión.

En ese sentido, debe mencionarse una investigación reciente realizada por nuestro grupo, que demostró el incremento transitorio de la molécula de adhesión intercelular soluble (sICAM-1) y del FNT-α en sangre de la vena yugular interna, en personas con MSA evaluadas durante una crisis.⁴⁰ Dicho aumento fue seguido del descenso progresivo de los niveles de la sICAM-1 en el transcurso de la crisis (figura 3) y de la disminución de la expresión del antígeno asociado a la función leucocitaria 1 (LFA-1) por parte de los linfocitos, hechos que apoyaron la hipótesis de la autolimitación de los eventos inflamatorios durante los episodios migrañosos.

Figura 3. Variación de los niveles de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) (ng/ml), en diferentes puntos temporales, en muestras de sangre de la vena yugular interna, de cada paciente con migraña sin aura.

Un hallazgo adicional de nuestro grupo, compatible con la teoría de la respuesta inflamatoria temporal durante las crisis de migraña, fue la demostración del aumento transitorio de los niveles de IL 8 (figura 4), asociado con la elevación del CGRP y del AMPc, en sangre venosa yugular de individuos con MSA, examinados en el momento de las crisis.⁴¹ Tales hallazgos concuerdan con los resultados de investigaciones experimentales, que demostraron que el CGRP activa la expresión del gen de la IL-8, a través del factor de transcripción AP-2, el cual media el proceso de transducción en respuesta al AMPc.⁴² Aunque los valores de IL-8 están aumentados y se comprobó que ese mediador promueve el reclutamiento de leucocitos en las meninges y en la circulación cerebral, resulta poco probable la acumulación de leucocitos secundaria a la inflamación neurogénica. Por sí mismo, este mediador es insuficiente para inducir la infiltración leucocitaria de las meninges y los tejidos perivasculares. Son necesarias otras sustancias, como moléculas de adhesión, metaloproteinasas y citoquinas proinflamatorias, para coordinar una respuesta inflamatoria sostenida.

Figura 4. Gráfico de los valores de interleuquina 8 (IL-8) (pg/ml), medidos en cada punto temporal, en sangre venosa yugular interna de cada paciente con migraña sin aura, examinado durante la crisis.

Por el contrario, todos los datos recientes obtenidos por nuestro grupo destacan la disminución de las citoquinas proinflamatorias y de las moléculas de adhesión, luego de su aumento transitorio, así como la disminución de la expresión del LFA linfocitario, asociadas con el incremento de la producción de NO y la elevación simultánea de la IL-8 (a las 4 y a las 6 horas). Todas estas modificaciones pueden sumarse para contrarrestar la migración transvascular de leucocitos a nivel meníngeo durante las crisis migrañosas, acorde al modelo de inflamación neurogénica, secundaria a la activación trigeminovascular.

La demostración de los eventos inflamatorios consecutivos a la activación del NF-κB, promovió la hipótesis de que ciertos fármacos con acción sobre tales eventos, es decir, que inhiban selectivamente la transcripción mediada por el factor mencionado o que reduzcan la expresión de genes proinflamatorios, ofrecerían una perspectiva terapéutica promisoria para la migraña. En ese sentido, Reuter y col.³⁵ destacaron dos opciones de tratamiento. Se reconoció que la aspirina, el fármaco antiinflamatorio más ampliamente usado para tratar la migraña aguda, bloquea la actividad del complejo IKKβ, además de ejercer efecto inhibitorio sobre la actividad de la COX. Como dato de interés, los derivados acetilado y no acetilado del ácido salicílico, en niveles con acción antiinflamatoria en cultivos, limitan la disponibilidad del NF-κB para la activación transcripcional.⁴³ La partenolida, agente que reduce la frecuencia de los episodios de migraña cuando se administra como tratamiento profiláctico, también inhibe la activación de la proteína IκB, de modo semejante a otras lactonas sesquiterpénicas.^44-46 Además, puede disminuir la transcripción mediada por el NF-κB, a través de la alquilación de los homodímeros p65, lo cual impide su transactivación.⁴⁷

Conclusiones

Los datos de investigaciones recientes proponen un mecanismo neural según el cual el flujo sanguíneo extracraneal se acopla con eventos cerebrales y puede tanto explicar la vasodilatación presente en la cefalea como vincular la intensa actividad metabólica cerebral con la transmisión del estímulo doloroso por el nervio trigémino.^48,49 Una cantidad creciente de pruebas señaló el papel fundamental del CGRP en la fisiopatología de las crisis de migraña. El CGRP es liberado durante el episodio migrañoso en las terminaciones periféricas de nociceptores primarios perivasculares, en las meninges, y estimula la vasodilatación. La hipótesis actual sugiere que el CGRP y la vasodilatación meníngea relacionada producen la activación y la sensibilización de las neuronas trigeminales, lo que origina la cefalea de características migrañosas.⁵⁰ La función central desempeñada por este neuropéptido lo convierte en uno de los objetivos más importantes del tratamiento para la migraña.⁵¹

Algunos estudios de fase preclínica mostraron que ciertos fármacos para el tratamiento agudo de la migraña, como los derivados del cornezuelo de centeno, los triptanos, los opioides, la indometacina y, más recientemente, los agentes inhibidores de la COX-2, así como medicamentos preventivos, como el valproato y el topiramato, limitan la liberación de CGRP y la producción de NO. Este efecto ha sido interpretado como uno de los posibles mecanismos de acción responsables de la eficacia clínica de esos fármacos.^52-56 Por el contrario, otros agentes como los antagonistas de los receptores NK1 y los inhibidores de la endotelina, que redujeron la inflamación neurogénica en estudios preclínicos, no resultaron eficaces como tratamiento agudo de la migraña en los ensayos clínicos.^57-59

Otras pruebas experimentales últimas han sugerido que la efectividad de la toxina botulínica tipo A para aliviar la migraña puede deberse, al menos parcialmente, a su capacidad para suprimir la liberación del CGRP por parte de las neuronas trigeminales activadas ⁵⁹

Además, algunos estudios preclínicos recientes, basados en modelos de migraña que permiten anticipar la actividad antimigrañosa, han demostrado que el potente antagonista BIBN4096BS, el cual actúa preferentemente sobre los receptores CGRP-1, posee gran potencial antimigrañoso ^60-62 . Este efecto puede deberse a su capacidad para bloquear no solo la vasodilatación, sino también la transmisión neuronal, según lo observado en los modelos experimentales de migraña ^63-65

Sobre la base de estos hallazgos preclínicos promisorios, el bloqueo de los receptores para CGRP mediante el compuesto BIBN4096BS fue probado en seres humanos y se informó que resulta eficaz como estrategia antimigrañosa en un cuadro agudo, por lo que representa un nuevo enfoque, más específico, para el tratamiento de las crisis, con perfiles de seguridad y tolerabilidad aceptables.⁶⁶ En especial, la ausencia de efecto vasoconstrictor ofrece la posibilidad real de una opción terapéutica para la migraña aguda en los pacientes con riesgo cardiovascular y cerebrovascular.⁶⁷

Sin embargo, ciertos datos recientes revelaron que ni la aplicación tópica en las meninges ni la administración sistémica del CGRP son capaces de activar o de sensibilizar los receptores meníngeos para el dolor, aunque pueden causar incremento significativo del flujo sanguíneo dural en las ratas; estos hechos sugieren que los efectos del CGRP sobre las meninges, incluida la vasodilatación, son insuficientes para activar o sensibilizar los nociceptores meníngeos.⁶⁸ Los hallazgos descritos pueden tener trascendencia en la fisiopatología de la migraña y en la interpretación de los mecanismos de acción de los fármacos antimigrañosos, que deberán ser aclarados por futuras investigaciones.

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