ANTICOAGULACION EN PACIENTES MENORES DE 75 AÑOS CON FIBRILACION AURICULAR

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Introducción

La fibrilación auricular no valvular (FANV) está claramente asociada a un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas. La anticoagulación oral demostró reducir la frecuencia de embolismos en esta patología en una serie de ensayos clínicos que incluyeron, en su mayoría, pacientes menores de 75 años.¹ Sin embargo, los estudios observacionales de pacientes no seleccionados con FANV que examinan la efectividad de este tratamiento en la práctica clínica diaria son escasos^2-5 y aunque la mayoría de ellos^2-4 sugieren que esta terapia es tan efectiva en el “mundo real” como en los ensayos, otro estudio concluye que la efectividad de la anticoagulación en esta situación podría ser menor que la eficacia descrita en los ensayos clínicos.⁵ Nuestro grupo describió previamente la utilidad de un protocolo de manejo en la consulta ambulatoria para incrementar la prescripción de anticoagulantes en esta población⁶ y publicamos los resultados de seguimiento en la serie completa⁷ y en el subgrupo de pacientes de 75 o más años.⁸ El presente artículo pretende evaluar la efectividad y seguridad de este tratamiento en los pacientes menores de 75 años con FANV, una población más similar, en cuanto a edad, a la incluida en los ensayos clínicos.

Pacientes y métodos

Criterios de inclusión de pacientes

En el estudio se incluyeron todos los pacientes consecutivos con FANV permanente revisados entre el 1 de febrero de 2000 y el 1 de febrero de 2002 en dos consultas de cardiología, situadas en centros periféricos de especialidades dependientes de un hospital universitario. Los pacientes fueron referidos por atención primaria, servicios de urgencias u hospitalización de cardiología y medicina interna. En cada paciente se valoró la posibilidad de cardioversión farmacológica o eléctrica, excluyendo a todos aquellos en que finalmente se consiguió la reversión a ritmo sinusal. Los pacientes con flutter fueron también excluidos. Para este estudio, se seleccionaron los pacientes de menos de 75 años. Este protocolo recibió la aprobación ética habitual para estudios observacionales en nuestra institución y los pacientes dieron su consentimiento informado.

Protocolo de estudio

Nuestros protocolos de estudio y de profilaxis tromboembólica^6-8 fueron establecidos por consenso entre los investigadores, tras revisar las Guías de la Sociedad Española de Cardiología para tratamiento antitrombótico,⁹ publicadas antes del diseño del proyecto, y la evidencia científica disponible en el momento. Durante el estudio se publicaron las guías del American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology sobre fibrilación auricular¹⁰ y las guías de la Sociedad Española de Cardiología para arritmias cardíacas.¹¹ Tras revisar atentamente ambos documentos, el protocolo no se modificó pues pensamos que era coherente con los principios básicos de las tres recomendaciones.

En todos los pacientes se realizó un estudio completo, con historia clínica, exploración física, análisis de sangre (incluyendo hematimetría, glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, enzimas hepáticas, hormonas tiroideas y estudio de coagulación), electrocardiograma y radiografía de tórax. Se realizó además un ecocardiograma a todo paciente en el que se sospechó una cardiopatía estructural y siempre que la decisión de anticoagular dependiera de su resultado.

Los factores de riesgo cardioembólico considerados fueron los siguientes: edad avanzada (no más de 75 años, ausente en todos los pacientes de este subestudio), hipertensión arterial, diabetes mellitus, evento cardioembólico previo, historia de cardiopatía isquémica o de insuficiencia cardíaca, dilatación auricular izquierda (diámetro anteroposterior > 50 mm) y disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección < 0.45).

Se definieron como contraindicaciones absolutas para la anticoagulación la hemorragia grave reciente, la hipertensión arterial grave mal controlada, la enfermedad digestiva con alto riesgo de sangrado, el probable incumplimiento terapéutico, la anemia grave no filiada, la alta probabilidad de traumatismos frecuentes y la negativa del enfermo. Se consideró probable el incumplimiento terapéutico si en el paciente concurrían algunos de los siguientes factores: incumplimiento terapéutico persistente en el pasado, analfabetismo, déficit visuales o cognitivos serios con carencia de apoyo familiar o social adecuado, etc. Se registraron prospectivamente todos los factores de riesgo y las contraindicaciones absolutas para la anticoagulación.

Protocolo de profilaxis tromboembólica

A los pacientes sin factores de riesgo cardiembólico o con contraindicación absoluta para la anticoagulación se les indicó tratamiento con aspirina, otros antiagregantes, o bien ningún tratamiento antitrombótico, a juicio del médico responsable. A los pacientes sin contraindicación absoluta para la anticoagulación y con dos o más factores de riesgo se les ofreció tratamiento anticoagulante. Se dedicó tiempo suficiente a explicar las ventajas del tratamiento, con vistas a evitar las negativas por información incompleta o inadecuada. En los que, sin tener contraindicación absoluta, sólo presentaron un factor de riesgo, se dejó la decisión a criterio del cardiólogo responsable. Finalmente, se registró el tratamiento empleado en cada paciente y se establecieron dos claros grupos de estudio: los pacientes tratados con anticoagulantes, por un lado, frente a todo el resto de la serie, por otro (recibieran o no antiagregantes).

Tratamiento anticoagulante y controles

Los pacientes asignados a recibir anticoagulación fueron derivados al Servicio de Hematología del hospital. La inmensa mayoría de ellos recibió acenocumarol, y sólo una minoría, warfarina. Las extracciones sanguíneas para determinar el INR (International Normalised Ratio) fueron realizadas en el hospital o en los centros de salud de los pacientes, enviándose las muestras al Servicio de Hematología, donde los resultados fueron evaluados por hematólogos expertos que desconocían la realización del estudio. En general, el INR objetivo fue entre 2 y 3, más cercano a 2 en los pacientes cuyo único factor de riesgo era la edad avanzada, y más próximo a 3 en aquellos con un evento embólico previo o varios factores de riesgo. El INR obtenido, junto con el plan de tratamiento, era recogidos por los pacientes en el Servicio de Hematología o enviados por fax al centro de salud correspondiente en el mismo día.

Seguimiento

Los pacientes fueron seguidos con revisiones anuales, registrándose la aparición de eventos mayores: ictus, accidente isquémico transitorio (AIT), embolia periférica, hemorragia grave o muerte por todas las causas. Para el diagnóstico de ictus o AIT se exigió un déficit neurológico agudo de más o menos de 24 horas de duración, respectivamente, que no fuera explicado por otras etiologías (por ejemplo, hemorragia, trauma, infección) y que fuera confirmado por un neurólogo. El diagnóstico de embolia periférica fue definido como la presencia de una clínica compatible y un émbolo identificado por ecografía vascular, examen intraoperatorio o hallazgos anatomopatológicos, confirmado siempre por un cirujano vascular. Se consideraron hemorragias graves aquellas que requirieron transfusión o ingreso hospitalario. Al final del estudio, los pacientes perdidos en el seguimiento fueron buscados activamente por correo o entrevista telefónica con ellos o sus médicos de atención primaria.

Análisis estadístico

Todos los datos basales y de seguimiento se introdujeron en una base de datos creada en el programa SPSS v 8.0 (SPSS Inc. Chicago, Illinois, EE.UU.). Los datos cuantitativos se presentan como la media ± 1 desviación estándar o mediana y rango intercuartílico (RIC) para datos paramétricos y no paramétricos, respectivamente. Los parámetros cualitativos se expresan en porcentajes. La comparación entre subgrupos se realizó con la prueba de la t de Student para variables cuantitativas paramétricas, con la de la U de Mann-Withney para variables cuantitativas no paramétricas y con la de χ² para variables cualitativas, empleando la prueba exacta de Fisher cuando fue preciso. Las tasas de eventos embólicos, mortalidad y hemorragias graves se expresan por 100 pacientes-años, y se compararon con el test de χ², empleando la prueba exacta de Fisher cuando fue preciso. La supervivencia libre de eventos fue estimada para cada grupo usando el método actuarial de Kaplan-Meyer, empleando la prueba de log-rank para las comparaciones entre subgrupos. Se buscaron factores independientes predictores de eventos embólicos, supervivencia o sangrado grave usando el método de los riesgos proporcionales de Cox, en una regresión por pasos hacia atrás, incluyendo como covariables la edad, sexo, hipertensión, diabetes, evento embólico previo, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, dilatación auricular izquierda, disfunción ventricular izquierda, número de factores de riesgo cardioembólicos y tratamiento anticoagulante. Se seleccionaron estas variables tras una revisión de la literatura, intentando no excluir ninguna variable conocida que pudiera tener importancia pronóstica. Los resultados son presentados como hazard ratios (HR) con los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC95%). Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos. Para el análisis estadístico de los datos se utilizó el paquete informático SPSS.

Resultados

Características generales y síntomas

Del 1 de febrero de 2000 al 1 de febrero de 2002 fueron incluidos 624 pacientes, de los cuales 345 tenían menos de 75 años y constituyen el grupo de estudio. Su edad fue de 69 años (RIC 64.5-72 años), con un 50% de varones. El 39% tenía entre 65 y 69 años; el 36%, entre 70 y 74 años, y el 25% era menor de 65 años. Un 76% de pacientes estaban asintomáticos, el 21% presentaba disnea, el 2% palpitaciones y el 1% angor.

Factores de riesgo cardioembólicos y contraindicaciones para anticoagulación

La FANV se asoció mas frecuentemente con hipertensión arterial (56%), y en segundo lugar, con la ausencia de cardiopatía estructural (23%), seguida por las miocardiopatías (10%), cardiopatía isquémica (9%) y otras cardiopatías (2%). Los factores de riesgo más frecuentes fueron la hipertensión arterial, seguida de la dilatación auricular izquierda y la embolia previa (tabla 1). No presentaron factores de riesgo 48 pacientes (14%), 111 pacientes (32%) tenían un factor de riesgo, 118 pacientes (34%) dos factores, 52 pacientes (15%) tres y 16 pacientes (5%) cuatro o más factores de riesgo. Por tanto, 297 pacientes (86%) presentaron uno o más factores de riesgo cardioembólicos. De éstos, 28 (9%) tenían al menos una contraindicación absoluta para la anticoagulación, la más frecuente, el alto riesgo de incumplimiento terapéutico significativo (n = 10, 35.7%), seguida por la negativa del paciente (n = 9, 32.1%), la enfermedad gastrointestinal con alto riesgo de sangrado grave (n = 4, 14.3%), el sangrado grave reciente (n = 2, 7.1%), la hipertensión grave descontrolada (n = 1, 3.6%), la alta probabilidad de traumatismos frecuentes o graves (n = 1, 3.6%) y la anemia grave (n = 1, 3.6%).

Porcentaje de anticoagulación

De los 269 pacientes con uno o más factores de riesgo y sin contraindicación para la anticoagulación, recibieron terapia anticoagulante finalmente 253 pacientes (94% de este grupo, 76% del total de la serie). No recibieron anticoagulación 92 pacientes: 28 por contraindicaciones, 48 por ausencia de factores de riesgo cardioembólico, y 16 pacientes por decisión del cardiólogo responsable, todos ellos con un solo factor de riesgo cardioembólico.

Características generales por grupo de tratamiento

Los pacientes con anticoagulación presentaron mayor frecuencia de hipertensión (74% frente a 40%, p < 0.001) y embolismo previo (19% frente a 2%, p < 0.001), así como un mayor número de factores de riesgo cardioembólicos (1.9 ± 0.9 frente a 0.9 ± 1.1, p < 0.001), una edad media más avanzada (68 ± 6 años frente a 66 ± 7 años, p = 0.002) y una menor frecuencia de FANV sin cardiopatía estructural ni hipertensión (14% frente a 49%, p < 0.001). También observamos una tendencia a una mayor frecuencia de insuficiencia cardíaca (12% frente a 5%, p = 0.055) y diabetes (27% frente a 17%, p = 0.07) que no alcanzó significación estadística. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en la frecuencia de sexo varón, cardiopatía isquémica, dilatación auricular izquierda o disfunción ventricular izquierda. Los pacientes sin terapia anticoagulante recibieron antiagregantes en el 92% de los casos, el 80% con aspirina.

Eventos en el seguimiento

Tras una mediana de seguimiento de 23 ± 13 meses, se obtuvieron datos de 333 pacientes (96.5%), 252 con anticoagulantes (488 pacientes-años) y 81 sin anticoagulación (146 pacientes-años). A pesar de un perfil cardioembólico más desfavorable, las tasas de eventos embólicos (AIT, ictus o embolismo periférico), fueron menores en los pacientes anticoagulados, sin diferencias significativas en la frecuencia de hemorragias graves ni en la mortalidad total (tabla 2). Los INR al ingreso de los cuatro pacientes anticoagulados con eventos embólicos estaban entre 1.7 y 2.7. La mayoría de los sangrados graves no mortales fueron de origen gastrointestinal en ambos grupos (3/5, 60%). Se registró un solo sangrado mortal: una hemorragia cerebral en un paciente no anticoagulado que tampoco recibió antiagregantes y que había tenido un sangrado intracraneal previo. El INR de los tres pacientes anticoagulados con hemorragia grave fue de 3, 3.2 y 5.6, respectivamente. La mitad de las muertes por otras causas en ambos grupos fue debida a enfermedades cardiovasculares. La supervivencia libre de embolismo o hemorragia grave fue significativamente mejor en los pacientes anticoagulados (figura 1).

Figura 1. Probabilidad de supervivencia libre de embolismo o hemorragia grave por grupo de tratamiento.

Factores independientes predictores de eventos

En el análisis multivariado, el tratamiento anticoagulante (HR 0.15, IC95% 0.03-0.74, p = 0.02) y la embolia previa (HR 5.57, IC95% 1.08-28.77, p = 0.04) fueron factores independientes predictores de eventos embólicos. No se lograron identificar predictores independientes de mortalidad ni de hemorragias graves en este grupo de pacientes.

Discusión

La efectividad de la anticoagulación oral en la FANV en la práctica clínica diaria ha sido objeto de algunos estudios previos^2-5 que avalan esta terapia en pacientes no seleccionados de la práctica clínica diaria.^2-4 Nuestro estudio viene a confirmar estos datos ya que, a pesar de un perfil cardioembólico peor en los pacientes anticoagulados, la tasa de embolismo fue significativamente menor en este grupo, sin un incremento significativo en la tasa de hemorragias.

Previamente publicamos los resultados de la serie completa⁷ y del subgrupo de pacientes de 75 años o más.⁸ En este último subgrupo, con una edad media de 80 ± 4 años, y un porcentaje de anticoagulación del 58% (85% en los que no tenían contraindicaciones) observamos una disminución de eventos embólicos con anticoagulación de 0.75 frente a 8.79 eventos por 100 pacientes-año (p < 0.001). En estos pacientes encontramos contraindicaciones a la anticoagulación en un 31% de los casos. Como era de esperar, el beneficio absoluto en la muestra del presente estudio en cuanto a la prevención de eventos embólicos (0.82 frente a 3.42 eventos por 100 pacientes-año, p = 0.022), aunque significativo, ha sido menor que el encontrado en los pacientes de 75 o más años de nuestra serie (0.75 frente a 8.79 eventos por 100 pacientes-años, p < 0.001) dado el mayor riesgo embólico de éstos últimos por su mayor edad. Otro dato interesante es el amplio porcentaje de anticoagulación obtenido en este grupo de pacientes, un 75%, que alcanza el 96% de aquellos sin contraindicaciones para anticoagulación y mayor que el conseguido en los pacientes mayores de 75 años de nuestra serie, debido, por un lado, al mayor porcentaje de contraindicaciones observado en éstos, y por otro, a un uso más individualizado de la anticoagulación en los pacientes mayores que sólo presentaban la edad como único factor de riesgo embólico, lo cual está de acuerdo con las recomendaciones de las últimas guías.¹

El estudio realizado presenta algunas limitaciones. En primer lugar, es imposible evitar cierta subjetividad a la hora de evaluar las contraindicaciones, especialmente el mal cumplimiento terapéutico esperado, una circunstancia muy difícil de valorar, que es la primera contraindicación en la población estudiada. En segundo lugar, no disponemos de las cifras de INR de toda la población, dato que hubiera resultado muy interesante a la hora de juzgar las tasas de eventos obtenidas. Finalmente, los resultados del seguimiento han de mirarse como provenientes de un estudio observacional de cohortes, sujeto a varios posibles sesgos, aunque los datos que arroja son coherentes con la evidencia derivada de los ensayos clínicos y con otros estudios observacionales.^2-4

Varias terapias alternativas suscitaron un gran interés en los últimos años: el inhibidor de la trombina ximelagatrán,¹² la terapia combinada de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios¹³ y la combinación de antiagregantes¹⁴ (aspirina y clopidogrel). A pesar de sus buenos resultados iniciales, el ximelagatrán no será comercializado por razones de seguridad (incremento de enzimas hepáticas),¹ y en el estudio ACTIVE-W, recientemente publicado, la combinación de clopidogrel y aspirina resultó inferior a la anticoagulación convencional con un INR objetivo de 2.0 a 3.0 en pacientes con FANV y una media de 2 factores de riesgo cardioembólicos.¹⁵ Hasta que estas terapias potenciales hayan sido más completamente evaluadas y lleguen a estar firmemente establecidas, el mejor camino para reducir los eventos embólicos en pacientes con FANV continuará siendo el uso juicioso de la anticoagulación oral siguiendo las recomendaciones de las sociedades científicas.

Conclusiones

A pesar de las limitaciones, pensamos que este trabajo contribuye a confirmar que la anticoagulación oral, intentando seguir las recomendaciones de las sociedades científicas y con los controles reales que un servicio de hematología de nuestro país puede ofrecer, es efectiva y segura en la prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes de menos de 75 años con FANV en la práctica clínica habitual.

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