ANALISIS DE COMPONENTES PRINCIPALES Y SINDROME METABOLICO LUEGO DE LA DIABETES GESTACIONAL

Artículo completo
Introducción

El síndrome metabólico se caracteriza por la agrupación de diversos factores de riesgo metabólicos y fisiológicos de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular, recientemente redefinidos por la International Diabetes Federation (IDF)¹. La diabetes gestacional (DG) es identificada por primera vez durante el embarazo. Si bien en la mayoría de las mujeres con DG la regulación de la glucosa se normaliza luego del parto, las características del síndrome metabólico pueden estar presentes y la tolerancia a la glucosa frecuentemente se deteriora a medida que transcurre el tiempo.^2,3

La interpretación de las asociaciones independientes en modelos estadísticos multivariados se complica debido a la fuerte interrelación que existe entre las variables consideradas como características principales del síndrome metabólico.⁴ El análisis de componentes principales (ACP) es un método estadístico multivariado particularmente útil ante la presencia de diferentes variables con una interrelación elevada. El ACP permite reducir un grupo numeroso de variables de riesgo a un grupo más pequeño de factores subyacentes "latentes". Este método fue utilizado en estudios transversales para identificar las características subyacentes al síndrome metabólico y describir su interrelación.^5-7

Previamente informamos que en un gran grupo de mujeres con antecedentes de DG la regulación anormal de la glucosa y la presencia de características del síndrome metabólico son habituales. Esto se observó especialmente en mujeres no europeas en comparación con un grupo de referencia integrado por mujeres de igual edad y origen étnico.⁸ Debido a que el ACP puede resultar útil para evaluar la correlación general entre las variables de riesgo y para identificar componentes "ocultos", en este estudio ampliamos nuestros hallazgos mediante la aplicación de ACP en el mismo grupo de individuos con el objetivo de: a) evaluar la estructura de correlación de las variables metabólicas interrelacionadas que constituyen el síndrome metabólico e identificar combinaciones de variables correlacionadas y b) evaluar el impacto del antecedente de DG y del origen étnico sobre las características del síndrome metabólico.

Métodos

Participantes

Como se describió previamente,⁸ entre 1997-1999 fueron reclutadas retrospectivamente, a partir de bases de datos, 368 mujeres del oeste de Londres con antecedente de DG a los 20.0 meses (media geométrica, IC 95% 18.2-22.1 meses) del parto.⁸ La inclusión de las participantes se basó en los criterios de intolerancia a la glucosa durante el embarazo de la Organización Mundial de la Salud.⁹ Asimismo, las mujeres debían tener origen étnico europeo (n = 185), indoasiático (India, Pakistán, Bangladesh o Sri Lanka, n = 103) o afrocaribeño (n = 80) durante al menos tres generaciones.

Las integrantes del grupo de referencia fueron 482 mujeres reclutadas a los 21.6 (20.0-23.4) meses del primer embarazo. Los criterios de inclusión fueron: niveles normales de glucosa durante el primer embarazo y los restantes (de acuerdo con los criterios de la OMS⁹), glucemia en ayunas y niveles de HbA_1c normales⁹ en el momento del reclutamiento, y origen étnico europeo (n = 288), indoasiático (n = 99) o afrocaribeño (n = 95).

La aprobación ética fue otorgada por el UK Multicentre Research Ethics Committee y por comités de ética locales. Además, se obtuvo el consentimiento informado de las participantes.

Evaluaciones efectuadas

Como se describió previamente,⁸ se evaluó la antropometría y la tensión arterial en reposo y se determinaron los niveles de lípidos en ayunas y de insulina. Los análisis bioquímicos se efectuaron como se describió con anterioridad.⁸ Entre las 368 mujeres con antecedentes de DG, 227 (62%) fueron sometidas a un examen de tolerancia oral a la administración de 75 g de glucosa y el resto (incluso 37 con diabetes tipo 2) fueron sometidas a evaluaciones de glucosa en ayunas y HbA_1c. El grupo con antecedentes de DG fue subdividido según presentasen una regulación normal del metabolismo de la glucosa posparto (GN) o anormal (GA) de acuerdo con los criterios de la OMS.⁹ El síndrome metabólico se definió según las recomendaciones de la IDF.¹

Análisis bioquímicos

Las muestras de plasma para determinar los niveles de insulina se almacenaron a -20ºC y se analizaron por duplicado. Los niveles séricos de insulina fueron determinados mediante la técnica de ELISA, la sensibilidad del análisis fue 0.55 pmol/l y el coeficiente de variación entre los análisis no superó el 8.6% a valores bajos y altos. La reactividad cruzada de la proinsulina con el análisis de insulina es insignificante. Los niveles de colesterol, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y triglicéridos fueron medidos en el analizador Olympus AU5200 (Olympus Opticals UK Ltd.). Los niveles de HDLc fueron evaluados por precipitación selectiva de lipoproteínas no HDL mediante la utilización de dextrán sulfato y magnesio. Los niveles de glucosa se midieron por métodos enzimáticos mediante un analizador centrífugo (COBAS-BIO/Roche, Welwyn Garden City, UK).

Análisis estadístico

Las características de las participantes son presentadas de manera numérica o, en el caso de conversión logarítmica, como media geométrica (IC 95%). La prevalencia de regulación anormal de la glucosa de acuerdo con el grupo étnico fue comparada mediante la prueba de χ². Las comparaciones entre los grupos y los análisis de regresión se llevaron a cabo como se describió con anterioridad.⁸

El análisis de componentes principales (ACP) se utilizó para evaluar la estructura de correlación de los componentes individuales del síndrome metabólico e identificar correlaciones entre las variables. Los parámetros estudiados mediante el ACP fueron el índice de masa corporal (IMC), la circunferencia abdominal, la presión sistólica y diastólica y el nivel de triglicéridos, HDLc, glucosa e insulina. El ACP fue llevado a cabo sobre variables estandarizadas de edad y sólo en las pacientes para las cuales se tenia información completa (n = 591). Para interpretar los resultados sólo se consideraron los componentes con valores propios > 1 (el valor propio mide la extensión en la cual un componente principal en particular da cuentas de correlaciones múltiples). La inspección preliminar demostró que se tuvo información completa sobre los sujetos de toda la muestra.

El análisis de regresión se efectuó mediante la utilización de determinaciones de los componentes principales para estudiar: a) el efecto del antecedente de DG sobre los componentes principales al tener en cuenta la edad, cantidad de partos, tiempo desde el parto hasta el estudio y origen étnico, y b) el efecto del origen étnico al tener en cuenta la regulación de la glucosa. Los resultados son informados como coeficientes de regresión.

Todos los análisis fueron efectuados mediante el sistema estadístico STATA versión 6.¹⁰

Resultados

La edad de las pacientes del grupo con antecedentes de DG fue similar en comparación con el grupo de referencia (media geométrica IC 95%, 35.7 [35.2-36.2] vs. 34.8 [34.3-35.3] años), al igual que el tiempo transcurrido entre el estudio y el parto (20.0 [18.2-22.1] vs. 21.6 [20.0-23.4] meses). No obstante, las participantes con antecedentes de DG tuvieron una cantidad de partos más elevada (2.1 [2.0-2.2] vs. 1.8 [1.7-1.9]; p < 0.001).

De las 368 mujeres con antecedentes de DG, 137 (37%) tenían niveles anormales de glucosa (diabetes [n = 62; 37 de las cuales ya tenían diagnóstico de diabetes], alteración de la tolerancia a la glucosa [n = 51] o alteración de la glucemia en ayunas [n = 24]). Entre las 137 mujeres con antecedentes de DG y regulación anormal de la glucosa, 52 eran europeas (28% de las 185 mujeres europeas con antecedentes de DG), 45 eran indoasiáticas (44% de las 103 mujeres indoasiáticas con antecedentes de DG) y 40 eran afrocaribeñas (50% de las 80 mujeres afrocaribeñas con antecedentes de DG). La prevalencia de valores anormales de glucosa entre las mujeres con antecedentes de DG de origen indoasiático y afrocaribeño fue más elevada en comparación con lo observado entre las europeas (χ² = 14.01, p = 0.009). La prevalencia de diabetes tipo 2 consecutiva a la DG también fue más elevada entre las mujeres de origen indoasiático (26%) y afrocaribeño (22%) en comparación con lo observado entre las mujeres europeas (10%) (χ² = 13.95, p = 0.001).

No se observaron diferencias de edad (pacientes con antecedentes de DG y GN vs. pacientes con antecedentes de DG y GA: 35.4 (34.8-36.0) y 36.2 (35.2-37.1) años, respectivamente) ni de tiempo transcurrido entre el embarazo y el estudio (18.3 [16.1-20.9] y 23.4 [20.2-27.1] meses, respectivamente), entre los grupos con antecedentes de DG subdivididos de acuerdo con el nivel de glucosa luego del parto, aunque las pacientes con regulación anormal de la glucosa tuvieron una cantidad de partos más elevada (2.4 (2.1-2.6) y 1.9 (1.8-2.1), respectivamente; p < 0.001).

De acuerdo con la definición de la IDF, se observó la presencia de síndrome metabólico en 136 (37%) de las mujeres con antecedentes de DG y 48 (10%) de las integrantes del grupo de referencia. Entre las 136 mujeres con antecedentes de DG y síndrome metabólico se observó una prevalencia superior en aquellas de origen indoasiático con antecedentes de DG (49%), en comparación con las de origen afrocaribeño (43%) y europeo (28%) (χ² = 13.4, p = 0.001).

Análisis de componentes principales

El ACP permitió identificar dos componentes con valores propios > 1 que dieron cuentas colectivamente del 52% de la variabilidad total (tabla 1). El primer componente principal (CP) representó al 36% de la variabilidad y fue determinado principalmente por el IMC, la circunferencia abdominal, la tensión arterial y el nivel de triglicéridos. El segundo CP representó el 16% de la variabilidad fue ortogonal al primero y representó un contraste entre el aumento de la tensión arterial y el HDLc y un nivel relativamente bajo de triglicéridos, glucosa, insulina y circunferencia abdominal. Los valores elevados del segundo CP se observaron en las participantes que, aunque tenían tensión arterial elevada presentaban altos niveles de HDLc y niveles relativamente bajos de las otras características del síndrome metabólico.

Las características del primer CP sugirieron que sus valores elevados pueden identificar las participantes con síndrome metabólico. Con el propósito de confirmarlo, se asignaron puntajes a cada componente y se efectuaron comparaciones entre las participantes con síndrome metabólico (n = 136) y sin el síndrome (n = 455). Las diferencias de puntaje para el componente 1 entre los grupos fueron muy significativas (puntaje medio [IC 95%] 2.147 [1.914 a 2.379] vs. 0.642 [-0.761 a -0.522], p < 0.0000; respectivamente). Los análisis de regresión se efectuaron mediante la utilización de las determinaciones de componente principal. Los resultados se presentan en la tabla 2. Las mujeres con antecedentes de DG presentaron valores significativamente superiores para el primer CP en comparación con el grupo de referencia (p < 0.001), sin importar su nivel de regulación de la glucosa en el momento del estudio (los coeficientes de regresión difirieron significativamente de 0, tanto para las mujeres con antecedentes de DG y GN como para las participantes con GA). Las mujeres con trastornos persistentes de la regulación de la glucosa (antecedentes de DG y GA) presentaron valores especialmente elevados para el primer CP. Asimismo, las mujeres originarias del sur asiático y afrocaribeñas presentaron niveles elevados para el primer CP en comparación con las europeas.

El segundo CP representó un contraste entre el aumento de la tensión arterial y del HDLc y los niveles relativamente bajos de las demás características del síndrome metabólico. Los valores elevados del segundo CP se observaron en las participantes de origen afrocaribeño. Las diferencias de puntaje del segundo CP entre las participantes afrocaribeñas (n = 124) y el resto de los grupos étnicos (n = 467) fueron muy significativas (0.422 [0.209 a 0.634] y -0.112 [-0.211 a -0.013], p < 0.00001; respectivamente). En comparación con las europeas, las mujeres afrocaribeñas presentaron niveles más elevados del segundo CP, en tanto que las mujeres del sur de Asia tuvieron valores inferiores (tabla 2). Las mujeres con antecedentes de DG tuvieron valores inferiores del segundo CP en comparación con el grupo de referencia y esta diferencia fue casi totalmente privativa de las mujeres con antecedentes de DG y GA.

Discusión

El presente estudio confirma la prevalencia elevada de regulación anormal de la glucosa luego de la DG (37%). Además enfatiza la prevalencia equitativamente elevada de síndrome metabólico entre las mujeres con antecedente de DG, aun entre aquellas en las cuales se observan nuevamente valores normales de glucemia luego del parto. La prevalencia de regulación anormal de la glucosa y síndrome metabólico es elevada entre las mujeres de origen étnico no europeo. Dichos hallazgos fueron discutidos extensamente con anterioridad.⁸ Para ampliar nuestros hallazgos previos se empleó el análisis de componente principal, el cual evalúa las correlaciones existentes entre variables manifiestas y tiene el propósito de identificar componentes principales latentes subyacentes variables. El análisis ACP permitió identificar dos componentes con valores propios > 1, los cuales colectivamente dieron cuentas del 52% de la variabilidad total. El primer componente revelado mediante ACP, principalmente definido por el IMC, la circunferencia abdominal, la tensión arterial y el nivel sérico de triglicéridos, fue más prominente en los individuos con síndrome metabólico y dio cuentas del 36% de la variabilidad. El segundo CP representó un contraste entre la tensión arterial elevada y el aumento del nivel del HDLc con niveles relativamente bajos de las demás características del síndrome metabólico. Dicho factor fue más importante en las participantes afrocaribeñas y dio cuentas del 16% de la variabilidad.

El primer CP fue significativamente elevado entre las participantes con síndrome metabólico en comparación con las mujeres sin este síndrome. También fue más elevado en las mujeres con antecedentes de DG en comparación con el grupo de referencia, lo cual refleja la prevalencia elevada de síndrome metabólico en este grupo. Este perfil metabólico posterior a la DG sugiere un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (así como de diabetes) en etapas posteriores de la vida. Las características del síndrome metabólico también se observaron en otras situaciones de riesgo elevado de diabetes (síndrome de ovarios poliquísticos, parientes de primer grado de sujetos con diabetes tipo 2).^11,12 Además, el primer CP fue más elevado en los grupos de origen étnico no europeo en comparación con las mujeres europeas, lo cual refleja la prevalencia más elevada de síndrome metabólico entre las mujeres indoasiáticas y afrocaribeñas. Esto coincide con informes previos en los cuales se mencionaron diferencias étnicas en los aspectos metabólicos, principalmente en estudios efectuados en hombres.¹³ Dichas observaciones extraídas del ACP son similares a nuestros hallazgos obtenidos mediante un modelo de regresión lineal múltiple.⁸ Además, en el primer CP el IMC y la circunferencia abdominal estuvieron relacionados con los mayores coeficientes de puntuación, lo cual sugiere que la obesidad central es el determinante principal de síndrome metabólico en el grupo de mujeres evaluado. Esto puede explicar cómo las mujeres de origen étnico afrocaribeño, quienes tienden a presentar obesidad central, pueden tener puntajes más elevados relacionados con el componente de síndrome metabólico a pesar de que, como se informó previamente,⁸ presenten concentraciones inferiores de triglicéridos en comparación con las mujeres de los grupos restantes. La importancia del IMC y de la circunferencia abdominal es una observación adicional clínicamente importante basada únicamente en el ACP.

El segundo componente estuvo caracterizado por el aumento de la tensión arterial sistólica y diastólica y de los niveles de HDLc, en tanto que el resto de las características del síndrome metabólico resultaron negativas. El segundo CP, en el cual los valores elevados representan el aumento de la tensión arterial con valores relativamente bajos de las otras características del síndrome metabólico fue superior entre las mujeres de origen afrocaribeño y las integrantes del grupo de referencia en comparación con el grupo con antecedentes de DG. En consecuencia, el segundo CP identifica un grupo de mujeres afrocaribeñas, principalmente integrantes del grupo control, que tienen tensión arterial elevada pero no presentan otras características significativas del síndrome metabólico. Esto sugiere que entre las mujeres afrocaribeñas el aumento de la tensión arterial no se acompaña de las otras características del síndrome metabólico y no es necesariamente una característica del antecedente de DG. Mediante la utilización del modelo de regresión lineal múltiple en el mismo grupo de participantes, previamente observamos que las mujeres afrocaribeñas tenían valores superiores de IMC, circunferencia abdominal y tensión arterial y valores inferiores de triglicéridos en ayunas sin diferencias significativas en los niveles de HDLc.⁸ Los valores de tensión arterial relativamente elevados observados en las mujeres afrocaribeñas pueden estar relacionados con su riesgo elevado de accidente cerebrovascular.¹⁴ Asimismo, sus niveles de triglicéridos podrían relacionarse parcialmente con el riesgo bajo de enfermedad cardíaca que presentan.¹⁵

En el caso del síndrome metabólico, el ACP y su extensión, el análisis de factores, puede utilizarse para reducir la cantidad confusamente elevada de variables de riesgo a un grupo más simple de fenotipos fisiológicos subyacentes definidos. En estudios previos se informaron las características del análisis de factores del síndrome metabólico de diferentes poblaciones de mujeres y hombres, de grupos étnicos europeos y no europeos, de grupos con riesgo de diabetes tipo 2 y de grupos de referencia. Aunque se observaron diferencias en las variables estudiadas y variaciones en los métodos utilizados, todos compartieron patrones similares.⁴ En todos los estudios se identificaron al menos dos factores subyacentes a la correlación general entre las variables de riesgo.^6,16-22 En la mayoría de los estudios se informó de tres a cuatro factores que dieron cuenta de la correlación general entre las variables, aunque en nuestro estudio sólo se comunicaron dos factores.^6,17,19,23 En todos los estudios se halló que las variables relacionadas con la insulina se correlacionaron con los mismos factores de medición de la glucemia y la obesidad y, en muchos casos, de dislipidemia. En aquellos estudios en los cuales se informaron tres o cuatro factores se presentaron factores aislados con coeficientes de puntuación más elevados para la masa corporal, los lípidos y la insulina o la glucosa.^16,20

Al igual que nuestros hallazgos, en la mayoría de los estudios se halló que la medición de la tensión arterial se relaciona con un factor único y aislado.^4,6,20 Hanley y col. identificaron dos factores principales en un grupo de sujetos blancos, afroamericanos, hispánicos y no hispánicos asociados con varios niveles de tolerancia a la glucosa. El primero de dichos factores fue "metabólico" y el segundo se relacionó con la "tensión arterial". No obstante, dichos sujetos tuvieron una carga positiva para otros factores de síndrome metabólico.⁶ Sin embargo, en nuestro estudio, el factor relacionado con la tensión arterial tuvo una carga negativa para el resto de las características del síndrome metabólico, lo cual sugiere que aunque las mujeres afrocaribeñas tengan valores de tensión arterial elevados, no necesariamente presentarán otras características del síndrome metabólico. Al igual que lo hallado en nuestro estudio, se informaron diferencias para la asociación entre la resistencia a la insulina y la tensión arterial entre personas de raza blanca y africanas.²⁴ En algunos estudios se informaron resultados obtenidos mediante análisis de factores en grupos de origen étnico múltiple.^6,17,19 En ciertos casos se hallaron patrones de factores similares entre los grupos étnicos,⁶ en tanto que en otros se demostró la influencia baja de la glucosa, la insulina y el índice ponderal (peso en kg/altura en m³) sobre el factor tensión arterial entre sujetos de raza negra.¹⁹

En resumen, el estudio de un grupo numeroso y de diverso origen étnico de mujeres jóvenes con antecedentes de DG y de un grupo de referencia mediante ACP permitió la identificación de componentes subyacentes. El primer componente indicador de síndrome metabólico fue más elevado entre las mujeres con antecedente reciente de DG y entre las mujeres de origen étnico no europeo, lo cual reflejó la prevalencia elevada de síndrome metabólico en dichos grupos. El segundo componente indicador de las personas con tensión arterial elevada que no presentaban otras características del síndrome metabólico fue superior entre las mujeres de origen afrocaribeño. Esto sugiere que entre las mujeres de ese origen étnico, el aumento de la tensión arterial no se acompaña necesariamente de las demás características del síndrome metabólico. El análisis de componentes principales es un instrumento potente para efectuar análisis multivariados entre los sujetos con riesgo de síndrome metabólico.

Bibliografía del artículo
1. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome -a new world-wide definition. Lancet 366:1059-1062, 2005.
2. O'Sullivan JB. Diabetes mellitus after GDM. Diabetes 40(suppl 2):131-135, 1991.
3. Ben-Haroush A, Yogev Y, Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with type 2 diabetes. Diabet Med 21:103-113, 2004.
4. Meigs JB. Invited commentary: insulin resistance syndrome? Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors. Am J Epidemiol 152:908-911, 2000.
5. Maison P, Byrne CD, Hales CN, Day NE, Wareham NJ. Do different dimensions of the metabolic syndrome change together over time? Evidence supporting obesity as the central feature. Diabetes Care 24:1758-1763, 2001.
6. Hanley AJ, Karter AJ, Festa A, et al. Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 51:2642-2647, 2002.
7. Lawlor DA, Ebrahim S, May M, Davey Smith G. (Mis)use of factor analysis in the study of insulin resistance syndrome. Am J Epidemiol 159:1013-1018, 2004.
8. Kousta E, Lawrence NJ, Godsland IF, et al: Abnormalities of glucose tolerance and cardiovascular risk factors following gestational diabetes and their association with ethnic origin. Diabetologia 49:36-40, 2006.
9. Report of the World Health Organization 1999. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. WHO 1999.
10. StataCorp. Stata Statistical Software: Release 6.0. College Station, TX, USA, 1999.
11. Holte J. Disturbances in insulin secretion and sensitivity in women with the polycystic ovary syndrome. Baillieres Clin Endocrinol Metab 10:221-247, 1996.
12. Perseghin G, Ghosh S, Gerow K, Shulman GI. Metabolic defects in lean nondiabetic offspring of NIDDM parents: a cross-sectional study. Diabetes 46:1001-1009, 1997.
13. Zoratti R, Godsland IF, Chaturvedi N, Crook D, Stevenson JC, McKeigue PM. Relation of plasma lipids to insulin resistance, non-esterified fatty acid levels and body fat in men from three ethnic groups: relevance to variation in risk of diabetes and coronary disease. Metabolism 49:245-252, 2000.
14. Palaniappan L, Anthony MN, Mahesh C, et al: Cardiovascular risk factors in ethnic minority women aged < or = 30 years. Am J Cardiol 89:524-529, 2002.
15. Chaturvedi N, McKeigue PM, Marmot MG. Relationship of glucose intolerance to coronary risk in Afro-Caribbeans compared with Europeans. Diabetologia 37:765-772, 1994.
16. Edwards KL, Austin MA, Newman B, Mayer E, Krauss RM, Selby JV. Multivariate analysis of the insulin resistance syndrome in women. Arterioscler Thromb 14:1940-1945, 1994.
17. Donahue RP, Bean JA, Donahue RD, Goldberg RB, Prineas RJ. Does insulin resistance unite the separate components of the insulin resistance syndrome? Evidence from the Miami Community Health Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 17:2413-2417, 1997.
18. Leyva F, Godsland IF, Worthington M, Walton C, Stevenson JC. Factors of the metabolic syndrome: baseline interrelationships in the first follow-up cohort of the HDDRISC Study (HDDRISC-1). Heart Disease and Diabetes Risk Indicators in a Screened Cohort. Arterioscler Thromb Vasc Biol 18:208-214, 1998.
19. Chen W, Srinivasan SR, Elkasabany A, Berenson GS. Cardiovascular risk factors clustering features of insulin resistance syndrome (syndrome X) in a biracial (Black-White) population of children, adolescents, and young adults: the Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol 150:667-674, 1999.
20. Lempiainen P, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M, Kuusisto J. Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly nondiabetic men. Circulation 100:123-128, 1999.
21. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M, Lewis MR, Tracy RP. Clustering of procoagulation, inflammation, and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. Am J Epidemiol 152:897-907, 2000.
22. Chen W, Srinivasan SR, Berenson GS. Plasma renin activity and insulin resistance in African American and white children: the Bogalusa Heart Study. Am J Hypertens 14:212-217, 2001.
23. Godsland IF, Leyva F, Walton C, Worthington M, Stevenson JC. Associations of smoking, alcohol and physical activity with risk factors for coronary heart disease and diabetes in the first follow-up cohort of the Heart Disease and Diabetes Risk Indicators in a Screened Cohort study (HDDRISC-1). J Intern Med 244:33-41, 1998.
24. Saad MF, Lillioja S, Nyomba BL, et al: Racial differences in the relation between blood pressure and insulin resistance. N Engl J Med 324:733-739, 1991.