LA VARIACION GENETICA EN EL LOCUS DE LA ENZIMA CONVERTIDORA SE ASOCIA CON RIESGO DE NEFROPATIA DIABETICA

Conclusión breve
Se observó una disminución del riesgo de nefropatía diabética en personas con diabetes tipo 1 de raza blanca y asiáticos con diabetes tipo 2 asociada con el genotipo II del locus de la enzima convertidora de angiotensina.

Resumen

Durante la última década se ha debatido la asociación entre el polimorfismo de inserción/deleción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y la nefropatía diabética. Para aclarar esta situación actualizamos nuestro metanálisis previo para incluir algunos estudios pertinentes publicados desde 1994, lo que arroja un total de 17 791 sujetos provenientes de 53 estudios. Los casos (n = 9 556) eran personas con diabetes tipo 1 o tipo 2 con nefropatía diabética incipiente o avanzada, mientras que los controles (n = 8 235) eran en su mayor parte normoalbuminúricos. No se detectó ningún sesgo obvio de publicación. Con el uso de una definición de caso mínima sobre la base de la nefropatía diabética incipiente, los sujetos con genotipo II tuvieron una disminución del 22% en el riesgo de enfermedad en comparación con los portadores del alelo D (OR acumulada = 0.78, IC 95% = 0.70-0.87). Si bien se observó una disminución del riesgo entre pacientes de raza blanca con diabetes tipo 1 o tipo 2, la asociación fue más pronunciada entre los asiáticos (chinos, japoneses, coreanos) con diabetes tipo 2 (OR = 0.64, IC 95% = 0.51-0.80); este OR es significativamente diferente del obtenido para los pacientes de raza blanca con diabetes tipo 2 (OR = 0.89, IC 95% = 0.78-1.01) (p = 0.0105). Con una definición de caso más estricta, basada en la nefropatía diabética avanzada, se observó una reducción comparable del riesgo del 19% al 30% entre los tres subgrupos. Esta reducción fue estadísticamente significativa entre los asiáticos con diabetes tipo 2 y los caucásicos con diabetes tipo 1, pero no entre los de raza blanca con diabetes tipo 2. Este metanálisis actualizado fortalece la hipótesis de que la variación genética en el locus de la ECA contribuye al riesgo de la nefropatía diabética.

Palabras clave
polimorfismo ECA, nefropatía diabética, etnia, sesgo de publicación, modelo de efectos aleatorios

Clasificación en siicsalud

Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/88386

Especialidades

Principal: Genética Humana,

Relacionadas: Bioquímica, Cardiología, Diabetología, Medicina Interna, Nefrología y Medio Interno,

Enviar correspondencia a:
Daniel Ng, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore Dept of Community, Occupational and Family Medicine, 117597, Singapur, Singapur

Patrocinio y reconocimiento
Este estudio recibió el apoyo del National Medical Research Council, Singapur (NMRC/0850/2003, NMRC/1018/2005).

GENETIC VARIATION AT THE ANGIOTENSIN-I CONVERTING ENZYME LOCUS AND THE RISK FOR DIABETIC NEPHROPATHY: AN UPDATE BASED ON 53 STUDIES AND 17 791 SUBJECTS

Abstract
The association between the ACE insertion/deletion polymorphism and diabetic nephropathy has been debated for the past decade. To clarify this situation, we have updated our previous meta-analysis to include relevant studies published since 1994, yielding a total of 17 791 subjects from 53 studies. Cases (n = 9 556) were type 1 or 2 diabetic subjects with incipient or advanced diabetic nephropathy while controls (n = 8 235) were largely normoalbuminuric. No obvious publication bias was detected. Using a minimal case definition based on incipient diabetic nephropathy, II subjects had a 22% lower disease risk compared to D allele carriers (pooled OR = 0.78, 95%CI = 0.70-0.87). While there was a risk reduction among Caucasians with either type 1 or type 2 diabetes, the association was most marked among type 2 diabetic Asians (Chinese, Japanese, Koreans) (OR = 0.64, 95%CI = 0.51-0.80); this OR is significantly different from that obtained for type 2 diabetic Caucasians (OR = 0.89, 95%CI = 0.78-1.01) (p = 0.0105). With a stricter case definition based on advanced diabetic nephropathy, a comparable risk reduction of 19-30% was observed among the three subgroups. This reduction was statistically significant among type 2 diabetic Asians and Caucasians with type 1 but not type 2 diabetes. This updated meta-analysis strengthens the hypothesis that genetic variation at the ACE locus contributes to risk for diabetic nephropathy.

Key words
ACE polymorphism, diabetic nephropathy, ethnicity, publication bias, random effects model

LA VARIACION GENETICA EN EL LOCUS DE LA ENZIMA CONVERTIDORA SE ASOCIA CON RIESGO DE NEFROPATIA DIABETICA

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción

La nefropatía diabética es la causa principal de insuficiencia renal terminal en muchos países desarrollados a pesar de las intervenciones farmacológicas para controlar algunos factores de riesgo modificables, sobre todo la hiperglucemia y la hipertensión.^1-3 La eficacia de estas intervenciones puede depender del genotipo de los pacientes, las pruebas epidemiológicas apoyan firmemente un papel de la predisposición genética en la causalidad de la nefropatía diabética tanto en la diabetes tipo 1 como tipo 2.⁴ Entre los genes investigados, el de la enzima convertidora de angiotensina I (ECA) es el mejor estudiado.⁵ En nuestro metanálisis previo de 47 estudios que abarcó 14 727 sujetos, el genotipo II para el polimorfismo de inserción/deleción (Ins/Del) de la ECA se asoció con una reducción global del 22% en el riesgo de nefropatía diabética comparado con los portadores del alelo D.⁵ Una observación interesante fue que el efecto protector del genotipo II pareció ser más fuerte entre las personas asiáticas con diabetes tipo 2 comparadas con sus análogos de raza blanca, si bien con una significación limítrofe (p = 0.02).⁵ En esta actualización, volvimos a evaluar la asociación entre polimorfismo de Ins/Del de la ECA y la nefropatía diabética y también reexaminamos la cuestión de los posibles efectos específicos del origen étnico. Este metanálisis actualizado representó un incremento de más del 10% en el tamaño del conjunto de los datos sobre nuestra revisión anterior, tanto en términos de la cantidad de estudios evaluados (n = 53) como en la cantidad de sujetos diabéticos (n = 17 791).

Sujetos, materiales y métodos

Selección de estudios y recopilación de datos

Realizamos una búsqueda de posibles estudios para incluir en este metanálisis actualizado como fue detallado previamente.⁵ Se consideraron los estudios cuando proporcionaban información suficiente como para permitir efectuar una comparación de la distribución de genotipos de Ins/Del de ECA entre casos y controles. Los casos fueron pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 con nefropatía diabética incipiente (microalbuminuria) o avanzada (proteinuria/macroalbuminuria, insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal terminal), mientras que los controles fueron definidos predominantemente sobre la base de la normoalbuminuria (Tabla 1). Además de los 47 estudios revisados previamente,⁶ se identificaron e incluyeron para el análisis 6 estudios nuevos.^6-11 La información pertinente extraída de los estudios incluyó nombres de primer autor y autores correspondientes, año de publicación, referencia de la revista, país donde se había llevado a cabo el estudio, población en estudio, diseño del estudio, método de genotipificación, tipo de diabetes, definiciones de casos y controles, y distribución de genotipos Ins/Del.

Análisis estadísticos

Se realizaron gráficos en embudo (funnel plots) de las estimaciones del efecto basadas en el logaritmo del odds ratio en función del error estándar para evaluar la posibilidad de sesgo de publicación.¹² Se evaluó la desviación del equilibrio de Hardy-Weinberg entre los controles en los estudios individuales con la prueba de chi cuadrado para precisión de ajuste. Se obtuvo la magnitud de la asociación genética entre polimorfismo de Ins/Del de ECA y nefropatía diabética con el cálculo de odds ratio (OR) y su intervalo de confianza (IC) del 95%. Se empleó un modelo de efectos aleatorios porque se aceptó que los 53 estudios representaban una muestra aleatoria de la población más grande de estos estudios y cada estudio tenía su propio tamaño de efecto subyacente. Según este modelo, se acepta que existe un tamaño de efecto poblacional medio alrededor del cual varía la OR específica del estudio. Dado que el modelo de efectos aleatorios propiamente tiene en cuenta la heterogeneidad entre los estudios tales como las diferencias en el diseño del estudio (estudios de casos y controles, transversales y de cohorte) y definiciones de casos para nefropatía diabética, proporciona una evaluación más conservadora de la importancia de la asociación que aquella basada sobre efectos fijos.¹³ El análisis de los subgrupos de datos para los individuos con diabetes tipo 1 se restringió a los sujetos de raza blanca dado que representaban la mayoría (81%) de estos estudios. En el caso de los pacientes con diabetes tipo 2, los datos fueron analizados por separado para individuos de raza blanca y asiáticos (chinos, japoneses y coreanos). Se calculó el riesgo de nefropatía diabética atribuible a la portación del alelo D utilizando la fórmula

donde a y c constituyen la cantidad de casos y controles que son portadores del alelo D, mientras que b y d son casos y controles homocigotas para el alelo I.¹⁴

Resultados

Un total de 53 estudios que abarcaron 9 556 casos y 8 235 controles cumplieron los criterios para ser incluidos en esta revisión (Tabla 1). Veintiún estudios (sujetos de raza blanca 17, otras razas 4) incluyeron diabéticos tipo 1, mientras que los 32 estudios restantes se llevaron a cabo en pacientes con diabetes tipo 2 (sujetos de raza blanca 11, asiáticos 18 y otras razas 3). Los 17 estudios en los pacientes de raza blanca con diabetes tipo 1 contribuyeron con 1 799 casos y 1 867 controles. Entre los estudios con personas con diabetes tipo 2, los 11 estudios que incluyeron pacientes de raza blanca contribuyeron con 5 146 casos y 3 135 controles mientras que los 18 estudios en asiáticos incluyeron 2 169 casos y 2 734 controles. Antes del metanálisis, evaluamos nuestro conjunto de datos para analizar la presencia potencial de un sesgo de publicación utilizando un gráfico en embudo de la estimación del logaritmo de odds ratio para el genotipo II, comparado con DD + ID en función de su error estándar (Figura 1). Se observó una dispersión considerable alrededor de la estimación del logaritmo de odds ratio acumulado cuando el error estándar era grande y se aproximó a la convergencia para formar un embudo simétrico a medida que el error disminuía. Como sucedió en nuestra revisión anterior,⁵no hubo ningún signo obvio de sesgo de publicación y fue probable que los pequeños estudios negativos fueran publicados (Figura 1).

En la asociación de Ins/Del con nefropatía diabética, se computaron las estimaciones de OR acumulado específico de estudio y global junto con el IC del 95% respectivo para el genotipo II comparado con DD + ID. El OR acumulado global de 0.78 (IC del 95% 0.70-0.87) indicó una protección importante contra la nefropatía diabética para el genotipo II en comparación con la portación del alelo D, con una reducción del 22% del riesgo. Al considerar sólo los estudios en pacientes de raza blanca, el OR acumulado fue de 0.81 (IC del 95% 0.64-1.03) para diabetes tipo 1 y 0.89 (IC del 95% 0.78-1.01) para diabetes tipo 2 y por lo tanto no alcanzó significación estadística formal. Por el contrario, el efecto protector del genotipo II fue evidente en las personas asiáticas con diabetes tipo 2 con un OR de 0.64 (IC del 95% 0.51-0.80). La diferencia del OR entre los individuos asiáticos con diabetes tipo 2 y los de raza blanca es estadísticamente significativa con un valor de p = 0.0105.

Figura 2

En un intento por reducir una clasificación incorrecta se utilizó el requisito de una duración mínima de la diabetes para definir los controles en varios estudios (Tabla 1). Así, también limitados nuestro análisis a los estudios que emplearon "controles de duración prolongada". El OR en los estudios realizados en pacientes de raza blanca con diabetes tipo 1 (5 estudios) fue 0.78 (IC del 95% 0.51-1.21). En los estudios llevados a cabo en personas de raza blanca con diabetes tipo 2 (4 estudios) y asiáticas (7 estudios), las estimaciones de OR fueron 0.92 (IC del 95% 0.73-1.16) y 0.68 (IC del 85% 0.43-1.06), respectivamente. El metanálisis se repitió también con datos provenientes de 29 estudios que habían definido los casos sólo sobre la base de la presencia de la nefropatía diabética avanzada. El OR acumulado global basado en 3 209 casos avanzados y 5 421 controles fue 0.75 (IC del 85% = 0.65-0.87). La reducción del riesgo asociada con el genotipo II fue comparable entre los individuos de raza blanca con diabetes tipo 1 (OR = 0.70, IC del 95% = 0.50-0.98), los de raza blanca con diabetes tipo 2 (OR = 0.81, IC del 95% = 0.62-1.05) y los asiáticos con diabetes tipo 2 (OR = 0.72, IC del 95% = 0.57-0.89).

Discusión

La experiencia colectiva de la investigación de las causas genéticas de enfermedades complejas frecuentes son los a menudo conflictivos resultados obtenidos de los estudios de asociación. Una forma posible de sintetizar estos hallazgos dispares es realizar un metanálisis amplio y en esta revisión actualizada de 53 estudios, observamos pruebas para afirmar la asociación entre polimorfismo Ins/Del ACE y nefropatía diabética. La reducción en el riesgo de la enfermedad asociado con el genotipo II, además de ser compatible con nuestros resultados anteriores,⁵ también fue estadísticamente más fuerte debido al conjunto de datos sustancialmente más grande. Asimismo, esta mejoría se observó en los análisis de los subgrupos, los que mostraron particularmente que el efecto protector del genotipo II era más pronunciado en los asiáticos con diabetes tipo 2 que en sus análogos de raza blanca (p = 0.0105).

A pesar de nuestros hallazgos positivos, se puede observar que la reducción global del 22% en el riesgo de enfermedad asociada con el genotipo II tiene un efecto de tamaño modesto. Este efecto de tamaño puede explicar la dificultad que enfrentan los estudios individuales que no alcanzan la potencia suficiente y que intentan reproducir esta asociación genética. No obstante, otra razón plausible subyacente a esta dificultad podría ser que entre los distintos haplotipos de ECA descritos,¹⁵ sólo uno puede conferir realmente riesgo para la nefropatía diabética. De hecho, esta hipótesis fue evaluada recientemente en pacientes de raza blanca con diabetes tipo 2.¹¹ Por lo tanto, aunque el polimorfismo Ins/Del propiamente dicho no se asoció significativamente con nefropatía diabética en ese estudio, el análisis de los haplotipos que tuvo en cuenta los polimorfismos de un solo nucleótido A-5466C y T-3892C puso en evidencia casi una duplicación de un haplotipo específico del alelo D en los casos comparados con los controles (p = 0.009).¹¹ La interpretación de esta asociación no es inmediatamente evidente pero se puede postular que este haplotipo de riesgo especifica potencialmente una combinación de variaciones genéticas que modulan la expresión de la ECA en algunos tipos de células renales cuando están expuestas al medio diabético. En el contexto de un sistema renina-angiotensina intrarrenal,¹⁶ esta alteración de la expresión de la ECA puede ejercer entonces efectos pleiotrópicos en el riñón que conducen a la nefropatía diabética.¹⁷

En conclusión, están aumentando las pruebas que apoyan la hipótesis de que la variación genética en el locus de la ECA contribuye al riesgo de la nefropatía diabética. Además, la magnitud de este efecto genético parece ser particularmente impresionante entre los asiáticos con diabetes tipo 2. El conocimiento más profundo de la naturaleza de esta asociación genética junto con su ramificación potencial para las intervenciones clínicas que utilizan inhibidores del sistema renina-angiotensina¹⁶ surgirá a través de las futuras investigaciones que consideren la influencia de la diversidad de haplotipos de la ECA.¹⁷

Bibliografía del artículo
1. Singapore Renal Registry. First report of the Singapore Renal Register 1997.
2. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD. U.S. Renal Data System Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States 2004.
3. Jones CA, Krolewski AS, Rogus J, et al. Epidemic of end-stage renal disease in people with diabetes in the United States population: do we know the cause? Kidney Int 67:1684-91, 2005.
4. Ng DPK, Krolewski AS. Molecular genetic approaches for studying the etiology of diabetic nephropathy. Current Mol Med 5:511-27, 2005.
5. Ng DPK, Tai BC, Koh D, et al. Angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and diabetic nephropathy: A meta-analysis of studies reported during 1994-2004 and comprising 14,727 subjects. Diabetologia 48:1008-16, 2005.
6. Arzu Ergen H, Hatemi H, Agachan B, et al. Angiotensin-I converting enzyme gene polymorphism in Turkish type 2 diabetic patients. Exp Mol Med 36:345-50, 2004.
7. Degirmenci I, Kebapci N, Basaran A, et al. Frequency of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in Turkish type 2 diabetic subjects. Int J Clin Pract 59:1137-42, 2005.
8. Shestakova MV, Vikulova OK, Nosikov VV. Role of genetic factors and arterial hypertension in development and progression of diabetic nephropathy (DN) in type 1 diabetes mellitus. Diabetes 54(Suppl 1):A195, 2005.
9. Canani LH, Costa LA, Crispim D, et al. The presence of allele D of angiotensin-converting enzyme polymorphism is associated with diabetic nephropathy in patients with less than 10 years duration of type 2 diabetes. Diabet Med 22:1167-72, 2005.
10. Wang Y, Ng MCY, So WY, et al. Prognostic effect of insertion/deletion polymorphism of the ACE gene on renal and cardiovascular clinical outcomes in Chinese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 28:348-54, 2005.
11. Ng DPK, Placha G, Choo S, et al. A disease haplotype for advanced nephropathy in type 2 diabetes at the ACE locus. Diabetes 55:2660-63, 2006.
12. Whitehead A. Meta-analysis of controlled clinical trials. Chichester: John Wiley & Sons, pp. 197-213, 2002.
13. Fleiss JL. The statistical basis of meta-analysis. Statistical Methods in Medical Research 2:121-145, 1993.
14. Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical research, 3rd ed. London: Blackwell, pp. 521, 1994.
15. Keavney B, McKenzie CA, Connell JMC, et al. Measured haplotype analysis of the angiotensin-I converting enzyme gene. Hum Mol Genet 7:1745-51, 1998.
16. Navar LG. The intrarenal renin-angiotensin system in hypertension. Kidney Int 65:1522-32, 2004.
17. Ruster C, Wolf G. Renin-angiotensin-aldosterone system and progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 17:2985-91, 2006.
18. Jacobsen PK, Tarnow L, Parving HH. Time to consider ACE insertion/deletion genotypes and individual renoprotective treatment in diabetic nephropathy? Kidney Int 69:1293-95, 2006.