DIFERENCIAS SEGUN EL SEXO EN PACIENTES CON TRAUMATISMO DE CRANEO

Artículo completo
Introducción

Se calcula que en todo el mundo 430 de cada 100 000 personas sufren un traumatismo craneoencefálico (TCE). Esto representa una incidencia anual mayor que la del cáncer de mama, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), la esclerosis múltiple (EM) y la lesión medular combinadas.¹ Además, aunque cualquier persona puede sufrir un TCE, es más frecuente entre las de 20 a 30 años. En consecuencia, su incidencia es máxima entre quienes se encuentran en la flor de la vida, y coincide con importantes acontecimientos como la finalización de la educación, el desarrollo de sus carreras y el establecimiento de sus familias. No es sorprendente entonces que los costos económicos y sociales del TCE puedan ser sustanciales dado que este tipo de lesión crea una discapacidad que dura toda la vida.²

Uno de los factores más importantes que median la incidencia del TCE es el sexo de un paciente. Algunos informes epidemiológicos indican que los hombres tienen mayor representación entre los pacientes con TCE menores de 65 años, mientras que este patrón se invierte en entre quienes superan esa edad.³ Tradicionalmente no se ha examinado si el sexo de un paciente puede ser un factor que desempeñe algún papel en el pronóstico posterior al TCE. Sin embargo, a medida que los científicos obtienen un mayor conocimiento del cerebro humano sano y conocen mejor las similitudes y las diferencias que existen entre hombres y mujeres, la investigación sobre el pronóstico del TCE ha comenzado a tener en cuenta la influencia potencial que puede desempeñar el sexo de un paciente en la determinación de su pronóstico.⁴ En efecto, en las últimas décadas, los adelantos en las tecnologías de neuroimágenes condujeron a mejorar el conocimiento de las diferencias estructurales y funcionales del encéfalo según el sexo.

Diferencias de la estructura encefálica según el sexo

En relación con la neuroanatomía, los científicos comunicaron una diferencia según el sexo en el tamaño de muchas áreas corticales y subcorticales. Por ejemplo, se informó que en relación con el volumen encefálico total algunas partes de la corteza frontal y del sistema límbico parecen ser mayores en las mujeres, mientras que partes de la corteza parietal como la amígdala son más grandes en los hombres.^5-7 Otra estructura que muestra diferencias según el sexo es el cuerpo calloso, y hay pruebas crecientes de que la rodilla del cuerpo calloso es más voluminosa en las mujeres.^8-10 También se comunicaron diferencias anatómicas según el sexo a nivel celular. A partir de muestras obtenidas post mortem, se informó que de las seis capas presentes en la corteza, dos muestran más neuronas por unidad de volumen en las mujeres que en los hombres.¹¹

Diferencias de la función encefálica según el sexo

También se informaron diferencias en la función encefálica según el sexo. Algunos de los hallazgos más sólidos comunicados incluyen diferencias en el lenguaje, las habilidades visuoespaciales y matemáticas, además de la lateralización de las distintas modalidades funcionales. Algunos estudios mostraron que las mujeres superan constantemente a los hombres en las pruebas de capacidad verbal general, la formación de palabras a partir de letras (anagramas) y la calidad de producción de la palabra.¹² Por otra parte, los hombres sobresalen en las tareas visuoespaciales, como alinear un varilla vertical, discriminación derecha-izquierda, desincrustación de figuras, rotaciones mentales y localización de puntos.¹³ Tal vez relacionadas con su mejores habilidades visuoespaciales, las diferencias en el rendimiento matemático, a favor de los hombres,^14,15 sólo comienzan a surgir en la universidad, lo que coincide con la introducción de una matemática con mayor base espacial.¹⁴ Con el uso de tecnologías para obtener imágenes encefálicas, la idea de una mayor asimetría encefálica en los hombres es cada vez más sólida. Por ejemplo, mediante la tomografía por emisión de positrones, Gur y Gur¹⁶ demostraron que si bien el flujo sanguíneo es un 15% mayor en las mujeres, los hombres mostraban un patrón más regionalizado. Asimismo, Shaywitz y col.,¹⁷ a partir de un estudio por resonancia magnética funcional, informaron una diferencia clara según el sexo en la organización funcional cerebral del lenguaje. Durante las tareas fonológicas (formación de rimas), la activación cerebral se lateralizaba hacia la circunvolución frontal inferior izquierda en los hombres, mientras que las mujeres mostraban un patrón más difuso que afectaba tanto la circunvolución frontal inferior izquierda como derecha.

Investigación de las diferencias en el pronóstico del TCE según el sexo

Si se tienen en cuenta las diferencias según el sexo observadas en el cerebro; es posible sugerir que el sexo podría desempeñar un papel importante en la respuesta del cerebro a la lesión. No obstante, a pesar de este mayor conocimiento de las diferencias cerebrales según el sexo, comprender qué influencia puede tener este dimorfismo sobre el pronóstico luego de un TCE es un campo de investigación relativamente nuevo. En general, todas las investigaciones de las diferencias según el sexo luego de un TCE pueden ser divididas en dos categorías: experimental y clínica. En este caso, los estudios experimentales se refieren a investigaciones en animales en los que se evaluó la cuestión de las diferencias según el sexo en el pronóstico del TCE mediante el examen de marcadores biológicos, por ejemplo, la peroxidación de los lípidos,¹⁸ o el estado funcional, a partir de la actividad realizada.¹⁹

Por otra parte, las investigaciones clínicas son aquellos estudios que intentaron examinar el papel que puede desempeñar el sexo de un paciente sobre su pronóstico luego de un TCE. Aquí las variables utilizadas para evaluar la hipótesis de las diferencias según el sexo varían ampliamente desde marcadores biológicos como las complicaciones inmediatas en la unidad de cuidados intensivos (UCI)²⁰ hasta medidas de base comunitaria más globales como el retorno al trabajo.²¹ Una de las características más sobresalientes de los estudios clínicos anteriores es que comparados con la categoría experimental de la investigación de las diferencias según el sexo, los artículos clínicos son de menor cantidad y a menudo tienen resultados contradictorios. Además, la mayoría de los estudios publicados hasta la fecha se centraron en la lesión cerebral leve y utilizaron distintos criterios de valoración, como la incidencia de sintomatología posconmocional.²² El enfoque sobre los pacientes que han sufrido un TCE moderado a grave conduce a una mayor reducción en la cantidad y el alcance de la investigación anterior en las diferencias según el sexo. En general, estas investigaciones se pueden agrupar con los estudios que analizaron la respuesta clínica a partir de las variables del período de hospitalización inmediata (por ejemplo, las medidas fisiológicas) y los estudios que examinan la rehabilitación posterior o el período de alta. Para un análisis de la investigación anterior sobre las diferencias según el sexo en el TCE véase Kirkness y col.²³ Es interesante señalar que una de las teorías principales postuladas para explicar la ventaja de las mujeres, demostrada en una gran cantidad de artículos,^24-26 es la referente al papel de las hormonas sexuales femeninas circulantes. Específicamente, algunos modelos animales sugieren que la progesterona puede ser neuroprotectora, y algunos estudios informan mejor supervivencia neuronal con la administración de progesterona a machos o hembras ovariectomizadas.¹⁸ Para una revisión de la hipótesis de la progesterona véase Stein.²⁷

Variabilidad de la frecuencia cardíaca

En este artículo queremos analizar si las diferencias según el sexo comunicadas previamente en el pronóstico del TCE se observan en las medidas de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), parámetro correlacionado previamente con la gravedad y el pronóstico de la lesión. La VFC se refiere a variaciones pequeñas normales en el intervalo temporal entre los latidos sucesivos y refleja el equilibrio de la regulación de la frecuencia cardíaca por el sistema nervioso autónomo. Es una medida de la regulación cerebral del ritmo cardíaco y ha sido sugerida como medida sensible de la integridad bulbar. Se puede analizar la VFC para proporcionar información sobre las influencias de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático sobre el corazón. Mediante el análisis espectral se identificaron tres bandas de frecuencia: muy baja frecuencia (MBF, intervalo 0-0.04 Hz), baja frecuencia (BF, intervalo 0.04-0.15 Hz) y alta frecuencia (AF, intervalo 0.15-0.4 Hz). La suma de estos tres valores se denomina potencia total. Los cambios de MBF ocurren menos de tres veces por minuto y no se ha identificado un proceso fisiológico causal²⁸ y como tal no ha sido examinado en este artículo. Los cambios de BF ocurren alrededor de 6 veces por minuto y representan la VFC simpática relacionada con los barorreceptores mediada a través de los componentes supramedular y medular del sistema nervioso autónomo (SNA).^29-31 Los cambios de AF se relacionan con la arritmia del seno respiratorio, la fluctuación cíclica de la frecuencia cardíaca con la respiración (aumento de la frecuencia cardíaca durante la inspiración y reducción durante la espiración), que es controlada por los centros bulbares y está mediada por eferentes parasimpáticos en el nervio vago.²⁹ Sobre esta base, el cociente entre la potencia de BF y AF (cociente BF/AF) representa la interrelación entre las influencias simpática y parasimpática sobre el corazón.³⁰

La disminución de la VFC se asocia con distintos trastornos fisiológicos que incluyen cardiopatía, sepsis y diabetes.³² El TCE también se asocia con una disfunción autónoma importante y la reducción de la potencia de la VFC se asocia positivamente con la gravedad y el pronóstico de la lesión en los pacientes con TCE.^33-35 Más aun, se ha relacionado un mayor riesgo de mortalidad con una reducción de la potencia de BF luego del traumatismo del SNC.³⁶ La investigación en población sana demostró la existencia de diferencias en la función cardiovascular según el sexo, que hacen más probable que los hombres sufran enfermedad cardiovascular.³⁷ Además, se estableció firmemente la relación entre la VFC reducida y un riesgo aumentado de muerte por arritmia en la cardiopatía coronaria.³⁸ En consecuencia, se postula que la VFC puede ofrecer un medio novedoso para investigar las diferencias según el sexo comunicadas luego de un TCE. Hasta la fecha no existe ningún estudio publicado que haya intentado examinar la presencia de diferencias según el sexo en las medidas de la VFC luego del TCE. Por lo tanto, dada lo novedoso de esta área, no se hicieron predicciones específicas. En cambio, se postuló que existirían algunas diferencias según el sexo en las medidas de la VFC. Más aun, el examen de la bibliografía previa hacía esperar que los supervivientes de un TCE tendrían parámetros de VFC reducidos en comparación con sus controles apareados por sexo y edad.

Método

Sujetos

Se consideró la inclusión de todos los ingresos consecutivos a la unidad de cuidados intensivos (UCI) de un hospital para traumatismos mayores localizado en la zona metropolitana de Sydney para el tratamiento de TCE no penetrante. Se exigió que todos los participantes cumplieran los criterios de inclusión de haber sufrido un traumatismo de cráneo moderado a grave (según lo indicaba su puntaje en la Glasgow Coma Score (GCS)³⁹ < 12 o una duración > 24 horas en la Post Traumatic Amnesia [PTA, Westmead PTA] Scale,⁴⁰ y tener entre 15 y 50 años. Además, se adoptó la edad límite (< 50 años) que se utiliza comúnmente para separar a las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas^41,42 y es la edad en la cual ocurre una declinación continua de las concentraciones de testosterona en los hombres.⁴³ En un esfuerzo por descartar variables de confusión potenciales, los criterios de exclusión fueron un traumatismo craneoencefálico previo, el antecedente de drogadicción o alcoholismo y diagnóstico previo de enfermedad psiquiátrica. Más aun, para evitar la confusión de la gravedad inicial del traumatismo, los pacientes –tanto hombres como mujeres– fueron apareados también según su puntaje inicial en la GSC en el lugar del hecho. En consecuencia, se incluyeron en este estudio 16 pacientes (8 hombres [edad media = 29, DE = 10) y 8 mujeres (edad media = 29, DE = 10). Además, como otro brazo del estudio intentaba examinar las concentraciones de las hormonas sexuales endógenas en el momento del traumatismo sobre el pronóstico funcional posterior, pudimos determinar que todas las mujeres incluidas en este estudio no eran menopáusicas y se determinaron las concentraciones de hormonas sexuales los días 1 y 7 a partir del horario del traumatismo (HT).

El grupo control consistió en una muestra por conveniencia apareada por sexo y edad reclutada entre los miembros del personal del hospital, sus familias y amigos. Para el grupo control sano apareado con los pacientes con TCE la edad media fue de 32 años (DE = 10) en los hombres y de 27 años (DE = 8) en las mujeres. Por último, fueron excluidos todos aquellos que tuvieran antecedentes de cardiopatía, diabetes u otro tipo de deterioro neurológico o recibieran medicaciones cardiovasculares. Se registraron 10 minutos del ECG a 1 000 Hz con el sistema ADInstruments Powerlab^®, para su análisis posterior, durante el cual los sujetos permanecieron en decúbito supino. En el grupo de pacientes, los datos de la VFC se recogieron el día 7 desde el HT.

Se obtuvo el consentimiento escrito de los participantes (en el caso de los controles sanos) y de las “personas responsables” (en el caso de los pacientes con TCE), en concordancia con el National Health and Medical Research Council de Australia.

Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Se realizaron análisis lineales de la FVC (análisis de frecuencia y análisis espectral) mediante el módulo para Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca del programa informático ADInstruments Chart (V5.0). La señal fue procesada con un filtro de paso bajo de 40 Hz antes de identificar automáticamente los intervalos R-R. Luego se volvieron a procesar manualmente los latidos anómalos y se excluyeron del análisis posterior las extrasístoles genuinas. Se realizó el análisis espectral para calcular las bandas de frecuencia BF y AF y se calculó el cociente BF/AF. Para lograrlo, el programa informático aplica una transformación rápida de Fourier para volver a tomar datos de una muestra a través de una ventana Welch con una superposición del 50%.²⁹

Análisis estadísticos

Se analizaron los datos grupales para los grupos con TCE y control, y para hombres y mujeres dentro de cada grupo con el uso de la prueba U de Mann-Whitney. Se empleó un nivel alfa estricto de 0.01 dado que estábamos interesados en las cinco variables de VFC que se mencionan en la tabla 2.

El análisis convencional de BF/AF ubica la hiperactividad parasimpática en una escala limitada entre 0 y 1 mientras mantiene la hiperactividad simpática en una escala de extremo abierto. Esto sirve para reducir la variabilidad de BF/AF en los sujetos con hiperactividad simpática. Por lo tanto, para mostrar mejor esta variabilidad, se transformó el estándar BF/AF mediante el cálculo de su logaritmo natural.

Todos los análisis se llevaron a cabo con el uso del paquete SPSS, versión 14.0.

Resultados

La Tabla 1 presenta un resumen de las concentraciones en el tiempo de las hormonas sexuales de los sujetos con TCE. Los datos de la hora 1 representan las muestras de sangre extraídas tan cerca como fuera posible del HT con un tiempo medio de 127 minutos en las mujeres (intervalo 4-660) a 96 minutos en los hombres (intervalo 6-734). Las muestras de sangre de la hora 2 fueron extraídas en el día 7 desde el HT. Se realizaron determinaciones de progesterona, estradiol y testosterona total con el analizador DPC Immulite 2000 (sensibilidad analítica; progesterona 0.3 nmol/l, estradiol 55 pmol/l y testosterona 0.5 nmol/l). Se determinaron las concentraciones de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) con el analizador Roche Modular Analytics E170 (sensibilidad analítica; LH 0.1 UI/l, FSH 0.1 UI/l). En la Tabla 1 se presentan también los intervalos de referencia normales utilizados en nuestro instituto con fines comparativos. Se puede observar que en ambos sexos, las concentraciones de las hormonas sexuales endógenas de los sujetos caen desde la Hora 1 a la Hora 2. Con el uso de la prueba de Wilcoxon para datos apareados pudimos confirmar que existía una caída estadísticamente significativa de la progesterona (Z = -2.51, p < 0.01) en las mujeres y de la testosterona en los hombres (Z = -2.55, p < 0.01) a la hora 2.

En la Tabla 2 se presentan los datos que comparan a los 16 sujetos con TCE con sus controles sanos apareados por edad y sexo. Como podría esperarse, no existe ninguna diferencia significativa en la edad entre los grupos ni en los sexos dentro cada grupo. Aunque el tamaño de nuestra muestra no permitiría efectuar una comparación estadística entre los sexos sobre el modo de la lesión, la inspección de las cifras no puso de manifiesto ningún patrón claro. Se observó que los sujetos con TCE tenían una frecuencia cardíaca media significativamente mayor que los controles (91.5 comparado con 69.7 latidos por minuto, U = 54.0, p < 0.005). El análisis de Fourier de la VFC mostró una potencia total más baja en el grupo con TCE comparado con los controles (1 628.7 comparado con 5 287.1 ms², U = 44.0, p < 0.001), además de una BF inferior (453.9 comparado con 1 675.2 ms², U = 33.0, p < 0.001) y AF (307.4 comparado con 1 570.6 ms², U = 43.0, p < 0.005). En el grupo con TCE, las mujeres presentaron una frecuencia cardíaca media significativamente mayor que los hombres (106.7 comparado con 76.1 latidos por minuto, U = 4.0, p < 0.002). No se observó ninguna otra diferencia significativa entre hombres y mujeres en las otras variables de la VFC. Por último, no hubo ninguna diferencia significativa señalada dentro del grupo control en ninguna de las medidas de VFC.

Discusión

Algunos estudios de laboratorio comunican constantemente que las mujeres muestran pronósticos más favorables que los hombres luego del TCE.⁴⁴ Se oponen a ello las investigaciones clínicas (en seres humanos) donde la dirección de los resultados ha sido variada.⁴⁵ Se identificaron algunos factores que pueden contribuir potencialmente a la incoherencia de los resultados clínicos como la falta de apareamiento preciso por sexos en temas como la edad en el momento del traumatismo y la gravedad inicial de la lesión.²³ También se comunicó que el tamaño desigual de las muestras contribuye al error estadístico y, por lo tanto, pueden variar los resultados verdaderos.⁴ En consecuencia, en este artículo evaluamos estas cuestiones al seleccionar una cantidad igual de pacientes de sexo masculino y femenino que fueron apareados según su edad en el momento de la lesión (dentro de los 2 años) y según la gravedad inicial de la lesión sufrida. El propósito primario de este estudio fue comunicar datos de un estudio piloto realizado para determinar si los parámetros de VFC de los pacientes con TCE diferían según el sexo. Compatible con estudios previos de VFC en la población con TCE, hallamos pruebas de una alteración de la regulación cardíaca en los pacientes con TCE comparados con controles sanos apareados por edad. Cuando examinamos las diferencias según el sexo dentro del grupo, se observó que en el grupo de los pacientes, las mujeres mostraban frecuencias cardíacas medias significativamente más altas. Por último, no se observaron diferencias significativas según el sexo entre los controles sanos.

En 1977, Lowensohn y cols.⁴⁶ demostraron por primera vez que el daño encefálico agudo reduce todos los cambios cíclicos normales en la frecuencia cardíaca. Desde entonces aparecieron algunos artículos que han sugerido una asociación entre las variaciones de la frecuencia cardíaca y la lesión encefálica y, en consecuencia, nuestro hallazgo de una disfunción cardiofisiológica en el grupo con TCE es compatible con esos trabajos.^33,34,47 Se considera que surgen cambios en la frecuencia cardíaca absoluta y una reducción de la variabilidad porque el sistema nervioso autónomo puede ser menos activo en los pacientes con TCE que en los controles sanos. En efecto, Goldstein y col.⁴⁸ propusieron que la disfunción en la VFC luego de la lesión encefálica aguda puede estar relacionada con la pérdida de la interrelación entre los sistemas autónomo y cardiovascular o, como lo denominaron, con el “efecto de desacople”.

No se estudió hasta la fecha el impacto que puede tener el sexo del paciente sobre los parámetros de VFC luego del TCE. Los artículos que analizaron las diferencias según el sexo de los parámetros de VFC en voluntarios sanos informaron que existe similitud entre los sexos en relación a la media y el desvío estándar de la porción del intervalo R-R del electrocardiograma (intervalos entre las deflexiones positivas del complejo QRS, que involucra la despolarización de las células cardíacas ventriculares). Además, aunque el análisis espectral de los datos de la VFC produce patrones menos constantes de las diferencias según el sexo, por lo general se ha comunicado que los hombres muestran mayor cantidad de potencia total y potencia de BF, mientras que existe un predominio de potencia de AF en los patrones de VFC de las mujeres. Tener en cuenta los sustratos fisiológicos de estos parámetros de la VFC permite el mejor conocimiento de las diferencias comunicadas entre los sexos. Se ha propuesto la potencia de BF como índice de la modulación simpática porque aumenta durante el estrés mental y la inclinación de la cabeza,⁴⁹ y existen cantidades excesivas de actividad simpática relacionadas con la mayor susceptibilidad a las arritmias fatales y la cardiopatía coronaria. Por el contrario, se sugiere que la potencia de AF refleja arritmias sinusales respiratorias mediadas por el vago, aumenta con la respiración metronómica y se asocia con una función cardiovascular sana.⁵⁰ En consecuencia, se propuso que esta combinación de mayor potencia de AF y potencia reducida de BF en las mujeres les brinda protección contra las cardiopatías coronarias.³⁸

Si bien no se observaron diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los parámetros de la potencia de VFC en nuestro estudio, surgieron algunos patrones. En relación con la potencia de BF, los hombres –independientemente del grupo– mostraron niveles más altos, lo que es compatible con los hallazgos comunicados previamente en controles sanos.⁵¹ Sin embargo, las mujeres no mostraron niveles más altos de potencia, según se predice a partir de la bibliografía de la población sana, y en realidad las mujeres parecieron tener una potencia de AF muy reducida al compararlas con los pacientes de sexo masculino. Más aun, esta dirección hacia parámetros subóptimos de la VFC en las mujeres con TCE se reflejó en su frecuencia cardíaca media, la cual fue estadísticamente mayor que la de los hombres. Por lo tanto, parece que si bien los pacientes fueron apareados de acuerdo con la gravedad de la lesión y no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en los puntajes de la Glasgow Outcome Score (GOS) el día 7, las mujeres tuvieron una disfunción cardiofisiológica mayor según lo demostraron sus parámetros de VFC al compararlas con los hombres con TCE. Esto parece sugerir que la VFC puede ser muy sensible a la indexación de las diferencias fisiológicas básicas entre los sexos y es posible que las escalas no lo sean.

Este estudio presenta varias limitaciones. El pequeño tamaño de la muestra es el reflejo de la dificultad para reclutar gran cantidad de mujeres con TCE dado que la relación hombre:mujer en el TCE es aproximadamente 3:1. En el futuro, esto podría ser superado mediante la conducción de estudios multicéntricos. Una de las principales preocupaciones de los estudios con pequeña cantidad de sujetos es la mayor probabilidad de errores de tipo I; sin embargo, en este estudio se intentó evitarlo con el empleo de un nivel alfa más estricto para la significación. Otro factor que debe ser tenido en cuenta en estudios futuros es la actividad física premórbida o la capacidad de tener un estado físico adecuado en los sujetos. El entrenamiento físico regular puede afectar mucho la frecuencia cardíaca y la VFC. Los trabajos futuros también deben tener en cuenta las medidas de altura y peso para lograr un grupo de sujetos mejor apareados. Por último, se debe controlar la relación entre los parámetros de VFC y las concentraciones de las hormonas sexuales en el momento en que se realizan las pruebas. Como tales, actualmente nos encontramos en el proceso de completar un estudio multicéntrico de gran tamaño que intenta examinar el impacto de las hormonas sexuales endógenas sobre el pronóstico inmediato y a largo plazo luego del TCE, que incluye las mediciones de la VFC.

En concordancia con la bibliografía anterior, pudimos demostrar que los pacientes con TCE parecen tener una alteración de la regulación cardíaca cuando fueron comparados con sus controles sanos apareados por edad. Además, se observaron algunas pruebas de la existencia de diferencias según el sexo en los parámetros de VFC luego del TCE, aunque no alcanzaron significación estadística. No obstante, es bien justificada la necesidad de seguir examinando el sexo como factor que determina el pronóstico luego del TCE, dadas las investigaciones limitadas de esta área. En resumen, los hallazgos de este estudio destacan la importancia creciente de la investigación de las diferencias según el sexo en el TCE.

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