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PROGRESOS Y PROBLEMAS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE
(especial para SIIC © Derechos reservados)
czaja9.jpg Autor:
Albert J. Czaja
Columnista Experto de SIIC

Institución:
Mayo Clinic College of Medicine

Artículos publicados por Albert J. Czaja 

Recepción del artículo: 27 de abril, 2007

Aprobación: 18 de julio, 2007

Primera edición: 17 de febrero, 2009

Segunda edición, ampliada y corregida 17 de febrero, 2009

Conclusión breve
Los criterios diagnósticos para la hepatitis autoinmune están normatizados, los índices de pronóstico mejoraron, las indicaciones para el tratamiento han sido seleccionadas, se clarificaron los objetivos de la terapia y se evaluaron nuevas drogas. La ausencia de marcadores serológicos específicos, esquemas de dosificación personalizados, índices de predicción para la toxicidad de las drogas, la evaluación de síndromes alternativos y las intervenciones moleculares específicas son los problemas pendientes.

Resumen

Los problemas previos en el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis autoinmune fueron resueltos a medida que se reconocían las diversas manifestaciones clínicas e histológicas de la enfermedad, se identificaban los factores serológicos y genéticos que reflejan el pronóstico, se definieron las indicaciones y los criterios de valoración de la terapia convencional y corticosteroidea, y se codificaron los criterios diagnósticos de la enfermedad. Existe una presentación aguda grave o fulminante; distintos grupos étnicos pueden tener diferentes fenotipos clínicos; es posible que los pacientes asintomáticos no justifiquen el tratamiento; los pacientes ancianos son candidatos importantes para la terapia y la necrosis centrolobulillar (zona 3) es una característica incipiente de la enfermedad. Los anticuerpos contra antígeno hepático/pancreático soluble identifican a los pacientes que sufren una recaída después de suspendidos los fármacos y el Modelo de Enfermedad Hepática en Estadio Terminal puede predecir el fracaso terapéutico antes de la terapia. La ciclosporina, el tacrolimus, el mofetil micofenolato y la budesonida brindan nuevas oportunidades terapéuticas, y es factible realizar intervenciones moleculares en vías patogénicas críticas. Los problemas restantes incluyen el diagnóstico de pacientes seronegativos, la incertidumbre acerca de los esquemas de dosificación apropiados, la prevención de efectos colaterales relacionados con los fármacos y la naturaleza de los síndromes variantes. La ciencia y la tecnología se hallan disponibles para resolver estas cuestiones. Los requisitos del progreso continuo son modelos animales confiables de la enfermedad humana y una red cooperativa de investigadores clínicos.

Palabras clave
hepatitis autoinmune, diagnóstico, tratamiento, corticoides

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/90306

Especialidades
Principal: Infectología
Relacionadas: Diagnóstico por LaboratorioFarmacologíaGastroenterologíaInmunologíaMedicina Interna

Enviar correspondencia a:
Albert J. Czaja, Mayo Clinic College of Medicine Division of Gastroenterology and Hepatology, MN 55905, Rochester, EE.UU.

Progress and Problems in the Diagnosis and Treatment of Autoimmune Hepatitis

Abstract
Previous problems in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis have been resolved as the diverse clinical and histological manifestations of the disease have been recognized, serological and genetic factors reflective of prognosis have been identified, the indications and end points of conventional corticosteroid therapy have been defined, and the diagnostic criteria for the disease have been codified. A severe acute or fulminant presentation is possible; various ethnic groups can have different clinical phenotypes; asymptomatic patients may not warrant treatment; elderly patients are important candidates for therapy, and centrilobular (zone 3) necrosis is an early feature of the disease. Antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas identify patients who relapse after drug withdrawal, and the Model for End Stage Liver Stage may predict treatment failure prior to therapy. Cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, and budesonide afford new treatment opportunities, and molecular interventions at critical pathogenic pathways are feasible. Remaining problems include the diagnosis of seronegative patients, uncertainties about proper dosing schedules, prevention of drug-related side effects, and the nature of variant syndromes. The science and technologies are available to resolve these issues. Confident animal models of the human disease and a collaborative network of clinical investigators are the requisites for continued progress.


Key words
autoimmune hepatitis, diagnosis, treatment, corticosteroids

PROGRESOS Y PROBLEMAS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática con manifestaciones diversas1,2 y opciones terapéuticas3-7 diversas. Las complejidades en el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis autoinmune se relacionan en parte con la falta de un marcador diagnóstico y una característica clínica definida.5,6,8 La hepatitis autoinmune también tiene diversas presentaciones como enfermedad aguda, fulminante, asintomática o poco activa.1,5 Se presenta en todos los grupos de edad y situaciones clínicas,9-15 y puede evolucionar a partir de otros trastornos hepáticos16-19 o tener características atípicas.20-24 No existe ninguna indicación ni instrucción codificada para el tratamiento,25 y se han administrado numerosas terapias farmacológicas de eficacia y seguridad inciertas en la enfermedad refractaria o la intolerancia a las medicaciones convencionales.1,3,6,26,27

Los objetivos de esta revisión son indicar el progreso que se ha hecho para reconocer las diversas manifestaciones de hepatitis autoinmune, estandarizar el esfuerzo diagnóstico, desarrollar una estrategia terapéutica nacional y evaluar nuevos agentes farmacológicos provisorios. También se presentan los problemas que siguen existiendo para estimular la actividad experimental que conducirá a su solución. De esta forma, la asistencia global de los pacientes con hepatitis autoinmune puede continuar sobre una trayectoria de mejoría.


Progreso en el diagnóstico

Los adelantos en el diagnóstico de la hepatitis autoinmune se han realizado a lo largo de muchos frentes (Tabla 1) y reflejan el reconocimiento de su naturaleza diversa. Este fenotipo clínico variable ha obligado a la formulación de un algoritmo diagnóstico flexible que se adapte a las observaciones clínicas siguientes.







Reconocimiento de las presentaciones agudas y fulminantes

La hepatitis autoinmune puede tener presentaciones agudas y fulminantes.28-39 La rápida institución del tratamiento corticosteroideo puede ser beneficiosa en el 36% al 100% de estos pacientes.36-38 La hepatitis autoinmune también puede tener una evolución clínica poco activa que se exacerba espontáneamente y se asemeja a la hepatitis aguda.33-34 La naturaleza crónica de la enfermedad se puede establecer con la demostración de fibrosis o cirrosis en el examen histológico.33,34


Reconocimiento de fenotipos étnicos

Diferentes grupos étnicos pueden tener fenotipos clínicos que difieren de las características clásicas descritas en los pacientes estadounidenses y del norte de Europa, de raza blanca, variaciones éstas que pueden dirigir erróneamente el diagnóstico,40-45 especialmente en aquellos casos en que existen características colestásicas.42,45 Estos contrastes pueden reflejar diferentes agentes etiológicos indígenas o predisposiciones genéticas que diversifican el fenotipo clínico.


Reconocimiento de la enfermedad asintomática

La hepatitis autoinmune es asintomática en el 25% al 34% de los pacientes en el momento de la presentación.46-47 Las características histológicas son similares entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos e incluyen la aparición de cirrosis.46 Muchos pacientes asintomáticos tienen una cirrosis inactiva (26%) y su supervivencia no es mejorada por el tratamiento corticosteroideo. Asimismo, los pacientes asintomáticos sin cirrosis pueden tener expectativas de vida de 10 años que exceden en 80% a la de los pacientes sin tratamiento.48 Los pacientes asintomáticos comúnmente se vuelven sintomáticos (26%-70%), y deben ser controlados regularmente para detectar actividad progresiva de la enfermedad.47,48


Reconocimiento de variaciones clínicas relacionadas con la edad

La hepatitis autoinmune tiende a ser más grave en los niños que en los adultos. Hasta el 50% de los niños tiene cirrosis en el momento de la presentación9 y los niños tratados entran en remisión con menos frecuencia que los adultos, especialmente si tienen anticuerpos contra el microsoma hepático/renal tipo 1 (anti-LKM1).9 Los adultos con hepatitis autoinmune que tienen 60 años o más presentan un grado mayor de fibrosis hepática en el momento de la presentación, y tienen con más frecuencia trastornos reumáticos simultáneos, ascitis y cirrosis que los adultos jóvenes de 30 años o menos.15 También puede ser más fácil el tratamiento con medicaciones no esteroideas.10-15


Reconocimiento de nuevos autoanticuerpos

Los anticuerpos antinucleares (ANA), los anticuerpos antimúsculo liso (SMA) y los anti-LKM1 constituyen el repertorio estándar de los autoanticuerpos que se utilizan en el diagnóstico de la hepatitis autoinmune.48 Los anticuerpos contra antígeno hepático soluble/pancreático hepático (anti-SLA/LP),49-51 el receptor de asialoglucoproteína (anti-ASGPR),52.55 actina,56-57 cromatina58-59 y proteínas citrulinadas cíclicas60-61 se muestran promisorios como marcadores diagnósticos y pronósticos. Los anti-SLA/LP se asocian con enfermedad grave, HLA DRB1*03 y recaída después de la abstinencia de corticoides,62,63 y tienen el valor clínico más inmediato.


Reconocimiento de marcadores genéticos

Los principales factores de riesgo genético que se han identificado dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) son HLA DRB1*03,64 DRB1*04,64,65 DRB1*07,66-69 DRB1*13,70-74 y DQB1*0275 y se han descrito polimorfismos fuera del CMH que pueden afectar la activación (genes del antígeno 4 del linfocito T citotóxico y del receptor de la vitamina D),76-78 la diferenciación (gen de promotores de factor de necrosis tumoral α, interleuquina-1, interleuquina-10 e interleuquina-16)79-81 y muerte de los inmunocitos (gen Fas).82,83 Estos factores genéticos pueden funcionar solos o en sinergia (epistasis) entre sí o con otros factores, que incluyen mutaciones de genes como las del gen de la tirosina fosfatasa CD4584-85 y el gen regulador autoinmunitario86-88 para afectar la aparición y el comportamiento de la enfermedad. La aplicación de la tecnología de microchips facilitará una mejor evaluación del genoma humano para aclarar totalmente la base genética interactiva de la enfermedad y sus manifestaciones diversas.89 Las designaciones futuras de la hepatitis autoinmune pueden hacer referencia a estas predisposiciones genéticas.


Reconocimiento de las variaciones histológicas

El sello histológico de la hepatitis autoinmune es la hepatitis de interfaz.90,91 Se ha descrito una necrosis centrolobulillar o perivenular (zona 3 de Rappaport) en pacientes que por otra parte tienen hepatitis autoinmune clásica,92-96 y los exámenes sucesivos del tejido hepático han mostrado una transición del patrón de la zona centrolobulillar 3 al patrón clásico de la hepatitis de interfaz durante el curso de la enfermedad.94 Estas observaciones sugieren que la necrosis centrolobulillar de la zona 3 es una manifestación histológica temprana de la hepatitis autoinmune.

El 12% de los pacientes con hepatitis autoinmune tienen cambios en los conductos biliares que pueden incluir una colangitis destructiva y no destructiva y ductopenia.97 Las evaluaciones a largo plazo no han mostrado persistencia de estas lesiones ni la aparición de diagnósticos alternativos.21-23 Su presencia coincidente en pacientes con características por otra parte clásicas de hepatitis autoinmune no debe cambiar el diagnóstico ni alterar la estrategia terapéutica.


Codificación de los criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos de la hepatitis autoinmune han sido codificados por un panel internacional en un esfuerzo por asegurar la uniformidad de la evaluación clínica y la consistencia en el diagnóstico (Tabla 2).90 La fuerza del diagnóstico puede ser cuantificada mediante un sistema de puntación internacional que puede aplicarse antes del tratamiento con corticosteroides o después de él (Tabla 3). La sensibilidad del sistema de puntuación de la hepatitis autoinmune varía del 97% al 100%.90,98-100 El sistema de puntuación se desarrolló como herramienta de investigación para asegurar la comparabilidad entre las poblaciones de pacientes en los ensayos clínicos y no es un índice diagnóstico discriminatorio. Se ha propuesto un sistema de puntuación simplificado que se basa sobre menos variables que el algoritmo de puntuación actual.101 Los estudios virales negativos, los títulos elevados de ANA y SMA, el aumento de la gammaglobulina y la concentración elevada de inmunoglobulina G en suero tienen alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico.












Progreso en el tratamiento

Se deben ponderar los éxitos del tratamiento con corticosteroides, con sus fallas. El 9% de los pacientes se deteriora a pesar de la adhesión a los regímenes de corticosteroides (fracaso terapéutico);102 el 13% mejora pero no hasta un grado que permita suspenderlos;103 el 13% presenta efectos colaterales intolerables que justifican la suspensión prematura de la medicación103,104 y el 50% al 79% sufre una recaída después de suspendido el fármaco.105-107 Se están realizando progresos por mejorar estos resultados (Tabla 1).


Indicaciones terapéuticas mejoradas

Las ventajas netas de la terapia corticosteroidea sólo han sido claramente demostradas en pacientes con las formas más graves y potencialmente mortales en la forma inmediata de la enfermedad.108-110 Los pacientes que presentan una cirrosis inactiva o una hepatitis de interfaz con pocos síntomas o ninguno no corren riesgo de enfermedad hepática rápidamente progresiva y no necesitan tratamiento corticosteroideo.111-113 Por el contrario, los pacientes con hepatitis aguda grave o fulminante deben ser considerados para este tratamiento a pesar de la incertidumbre de su respuesta.36-38 Una ventaja importante en el tratamiento de la hepatitis autoinmune ha sido el reconocimiento de que no todos los pacientes necesitan tratamiento.


Mejoría en la identificación de los pacientes problemáticos

Los pacientes que están destinados a no responder a la terapia corticosteroidea corren riesgo de una mortalidad temprana y de necesitar un trasplante hepático, pero no han sido identificados confiablemente en el momento de la presentación.114 Se han descrito nuevos marcadores serológicos, factores de riesgo genéticos y un sistema de puntuación que se muestran prometedores para identificar estos pacientes antes de la terapia. Este reconocimiento temprano a su vez puede mejorar su asistencia al permitir una mejor vigilancia y ajustes oportunos del tratamiento.

Los anticuerpos contra SLA/LP se asocian con enfermedad grave y una tendencia a la recaída después de suspendido el fármaco.62,63 HLA DRB1*03 se asocia con enfermedad grave a una edad temprana y con mayor frecuencia de fracaso terapéutico en los pacientes de raza blanca de los Estados Unidos y del norte de Europa.115,116 También se asocia estrechamente con anti-SLA/LP.62,63 La sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo del HLA DRB1*03 para el fracaso terapéutico son de 93%, 47%, 12% y 99%, respectivamente.102

El Modelo de Enfermedad Hepática en Estadio Terminal es un método establecido por medio del cual se predice la mortalidad temprana asociada con hepatopatía grave117-119 y puede tener valor para identificar los pacientes con hepatitis autoinmune que están destinados a no responder al tratamiento corticosteroideo.102 En los pacientes con hepatitis autoinmune, un puntaje en el Modelo de Enfermedad Hepática en Estadio Terminal > 12 puntos en el momento de la presentación tiene una sensibilidad para el fracaso terapéutico del 97%, especificidad del 68%, valor predictivo positivo del 19% y valor predictivo negativo del 99%.102 Estos parámetros de rendimiento son superiores a los asociados con la cirrosis o el HLA DRB1*03.102


Criterios de valoración del tratamiento mejorados

La recaída no puede ser evitada totalmente con los regímenes terapéuticos convencionales, pero su presentación puede ser reducida si el tratamiento continúa hasta la resolución completa de las características clínicas, de laboratorio e histológicas de la enfermedad.120-123 La normalización de las concentraciones séricas de aspartato-aminotransferasa, gammaglobulina e inmunoglobulina G juntamente con la resolución histológica reducen 3-11 veces el riesgo relativo de recaída después de la suspensión de los fármacos.123 La normalización de las pruebas y el tejido no asegura una remisión sostenida y el 60% de los pacientes que sufren una recaída han tenido mejoría hasta este grado.

La mejoría histológica se retrasa 3-8 meses con relación a la resolución clínica y de laboratorio y la terapia debe continuar como mínimo durante 3 meses más allá de este momento de mejoría.124 En Europa, el tratamiento se mantiene como mínimo durante 2 años antes de considerar la suspensión de los fármacos.125 No está clara la frecuencia con la cual la terapia corticosteroidea puede inducir resolución de la enfermedad y se debe contemporizar la prosecución de un criterio de valoración idealizado contra la tolerancia del paciente a la medicación.


Opciones terapéuticas mejoradas

Han aparecido muchos fármacos que prometen mejorar los resultados logrados con los regímenes corticosteroideos3,6,7,25-27 (Tabla 4). Estos fármacos pueden interferir selectivamente con las señales coestimuladoras que gobiernan la activación de los inmunocitos, bloquear la migración transendotelial de las células T efectoras en los tejidos blanco o tener una importante depuración de primer paso por el hígado y metabolitos desprovistos de toxicidad. Se vio que la ciclosporina,126-132 el tacrolimus,133,134 el mofetil micofenolato135-138 y la budesonida139-143 son los más promisorios en pacientes seleccionados tanto en terapias de primera línea como de rescate (Tabla 4). Ninguna de estas medicaciones ha sido sometida a un ensayo clínico riguroso, comparada cabeza a cabeza con regímenes corticosteroideos estándar ni incorporada en algoritmos terapéuticos convencionales.







La búsqueda de nuevos agentes farmacológicos y métodos por medio de los cuales se pueda modificar la respuesta inmunitaria en la hepatitis autoinmune es una actividad continua. Medicaciones como nucleótidos de 6-tioguanina,144 rituximab,145 ciclofosfamida,146 metotrexato147 y deflazacort148 han mostrado eficacia en comunicaciones preliminares y algunas intervenciones como inmunoglobulina intravenosa149 y leucocitaféresis150 han demostrado que los métodos no farmacológicos pueden alterar la respuesta inmunitaria.


Problemas del diagnóstico y el tratamiento

Los problemas que aún no se han resuelto se relacionan con el diagnóstico de los pacientes que carecen de marcadores serológicos convencionales, los métodos con los cuales individualizar los esquemas de dosificación y prevenir las toxicidades farmacológicas, las incertidumbres acerca de la clasificación y el tratamiento de los síndromes variantes, y el desarrollo de intervenciones moleculares específicas del sitio (Tabla 1).


Hepatitis autoinmune con “autoanticuerpos negativos”

El 13% de los pacientes con características típicas de una hepatitis autoinmune carece de los marcadores serológicos convencionales y se designa comúnmente que tienen una “hepatitis crónica criptogenética”.151,152 Las determinaciones sucesivas revelan la aparición tardía de los autoanticuerpos convencionales en algunos pacientes,153 y otros serán detectados mediante las pruebas para anti-SLA/LP154,155 o los otros autoanticuerpos no convencionales.156 El sistema de puntuación internacional puede ser útil en el diagnóstico de estos pacientes,90 pero es necesario descubrir su marcador serológico característico, el antígeno desencadenante o el agente etiológico para asegurar su diagnóstico e instituir la terapia apropiada.


Esquemas terapéuticos individualizados

Es necesario desarrollar un rango de dosis terapéuticas para permitir el ajuste individualizado de las dosis hasta niveles óptimos de eficacia y seguridad.8 Ya existen ensayos para la determinación de las concentraciones de prednisolona libre y ligada en sangre,157 y se realizan esfuerzos por correlacionar las concentraciones de nucleótidos de tioguanina con la dosis de azatioprina y el resultado del tratamiento.144,158 En este esfuerzo ha faltado interés y no recursos.8


Prevención de la toxicidad relacionada con fármacos

El desarrollo de los rangos terapéuticos con los cuales se ajustan las dosis de azatioprina y prednisona son esenciales para limitar la toxicidad relacionada con fármacos. Las complicaciones de la terapia corticosteroidea pueden reducirse con una selección cuidadosa de los pacientes para el tratamiento, la implementación temprana de un régimen de mantenimiento óseo profiláctico y una vigilancia cuidadosa de los individuos en riesgo, sobre todo aquellos con cirrosis.159 Por el contrario, no se pueden predecir ni prevenir las consecuencias del tratamiento con azatioprina.

La exclusión preventiva de los pacientes con citopenia del tratamiento con azatioprina limitaría innecesariamente a los individuos que podrían tolerar el fármaco y beneficiarse de él.160 La genotipificación o la fenotipificación de la actividad de la metiltransferasa de tiopurina no ha reducido la frecuencia de los efectos colaterales inducidos por azatioprina en la hepatitis autoinmune, y las complicaciones de este tratamiento no se han asociado con una reducción de la actividad de la tiopurina metiltransferasa.160-162 Se necesitan urgentemente nuevos métodos para evaluar la toxicidad de la azatioprina, especialmente en los pacientes citopénicos, con el objetivo de mejorar los cuidados clínicos y estimular las investigaciones de los regímenes en altas dosis para la enfermedad refractaria.


Reconocimiento y tratamiento de los síndromes variantes

La hepatitis autoinmune puede tener características que no sean compatibles con la enfermedad clásica y los pacientes que presentan estas características tienen un síndrome variante.163-166 Estos trastornos variantes actualmente carecen de una identidad establecida, una designación oficial y una estrategia terapéutica. Se pueden hallar características variantes en el 18% de los pacientes con hepatopatía autoinmune,20 y los pacientes con estas características pueden responder poco al tratamiento con corticosteroides.20 Se necesitan estudios cooperativos multicéntricos para codificar los criterios diagnósticos, desarrollar un índice diagnóstico discriminativo y establecer algoritmos terapéuticos.


Desarrollo de intervenciones moleculares específicas del sitio

Las intervenciones moleculares dirigidas a pasos clave en las vías patogénicas son específicas del sitio y prometen controlar la enfermedad sin inducir inmunosupresión general.1,3,5,6,26,27 Estas terapias se encuentran en etapas teóricas o preliminares de desarrollo pero se puede anticipar su aparición final en el dominio clínico. Estas terapias incluyen péptidos sintéticos que compiten con autoantígenos para bloquear la primera señal coestimuladora de activación de los inmunocitos,167 antígeno-4 de linfocitos T citotóxicos solubles (CTLA-4) para bloquear la segunda señal coestimuladora de activación de los inmunocitos,168 regímenes de tolerancia oral para suprimir la respuesta inmunitaria,169 vacunación con células T para producir depleción de clones de los linfocitos T citotóxicos que infiltran el hígado,170 manipulaciones de citoquinas para alterar la diferenciación y proliferación de los linfocitos,145,171,172 ARN inhibidores pequeños (siRNA) y ARN en horquillas cortos (shRNA) para desencadenar menanismos de silenciamiento de genes,173,174 técnicas de transferencia adoptivas para fortalecer las acciones inmunosupresoras inmunitarias de las células T reguladoras175 y células T natural killer intrahepáticas,176 y terapia génica para restablecer la homeostasis en el medio de citoquinas, corregir las deficiencias en los reguladores inmunitarios, limitar la fibrosis o promover la regeneración hepática177 (Tabla 4).


Sinopsis

Se ha logrado un progreso importante y continuo en el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis autoinmune. Se han codificado los criterios diagnósticos y un sistema de puntuación puede cuantificar la fuerza del diagnóstico. Se han descrito criterios de valoración ideales del tratamiento corticosteroideo y existe una experiencia clínica nueva con otros agentes farmacológicos en el tratamiento de la enfermedad refractaria. Es posible anticipar nuevos refinamientos a medida que se caracterizan nuevos marcadores farmacológicos, se desarrollan esquemas de dosificación individualizados, se predicen las toxicidades farmacológicas, se aclaran los síndromes variantes y se introducen intervenciones moleculares en vías patogénicas críticas. Los modelos animales confiables de la enfermedad humana y una red cooperativa de investigadores clínicos son los requisitos para el progreso continuo.



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