USO DE U-500 EN PACIENTES CON RESISTENCIA GRAVE A LA INSULINA

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Los estudios Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)¹ y Stockholm Diabetes Intervention Study,² en pacientes con diabetes tipo 1 (DBT1), y United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)^3,4 y Kumamoto Study,⁵ en la diabetes tipo 2 (DBT2), han establecido el beneficio del tratamiento de ambos tipos de diabetes con concentraciones de glucemia tan próximas a la normalidad como sea posible. Estos estudios han formado la base de los blancos terapéuticos establecidos en las pautas más recientes de la American Diabetes Association (ADA).⁶
Existe un subgrupo de pacientes clasificados por la ADA como “otros tipos específicos de diabetes” que representan un desafío terapéutico importante en términos de lograr los objetivos de glucemia.⁷ Estos pacientes con “otros tipos específicos de diabetes” presentan formas más extremas de resistencia a la insulina que los pacientes con DBT2 típicos y muchos presentan distintas características sindrómicas.⁸ Además, a los fines de esta explicación incluimos pacientes con hiperinsulinemia endógena extrema o pacientes hiperglucémicos que necesitan dosis de insulina exógena mayores de 200 unidades por día o, en pacientes pediátricos, dosis mayores de 3 U/kg/día. Esto incluye un subgrupo de pacientes obesos con DBT2. También pueden presentarse formas extremas de resistencia a la insulina como un estado transitorio con el embarazo, endocrinopatías y bajo distintas condiciones de estrés como una infección o con el uso de esteroides exógenos.⁹ La cuestión práctica del tratamiento con insulina es esencialmente la misma en todas estas categorías de pacientes.

Papel de la terapia con insulina en la resistencia a la insulina
Aunque hemos definido las formas más extremas de resistencia a la insulina cuyos requerimientos son superiores a 200 U/día, es claramente una definición arbitraria. Actualmente, el objetivo de alcanzar valores adecuados de glucemia, tanto en la DBT2 como en los “otros tipos específicos de diabetes,” generalmente no se cumple.¹⁰ Una encuesta sobre cuidados en la diabetes, que se basó en los datos del National Health and Nutrition Examination Survey y el Behavioral Risk Factor Surveillance System observó que sólo el 42% de los individuos con diabetes tenían concentraciones de hemoglobina A_1c (HbA_1c) < 7%, porcentaje que ha variado poco de acuerdo con las encuestas llevadas a cabo 10 años antes.¹¹ Parte de la razón de ello puede ser el hecho de que los pacientes reciban dosis insuficientes de insulina. Parece existir cierta renuencia al uso de dosis mayores de insulina, por distintas razones.^12,13 Esta renuencia se basa en parte en el conocimiento de que después de 200 U/día, se atenúa la respuesta de la dosis a la nueva administración de insulina (Figura 1). Sin embargo, este rango de respuesta reducido no indica que las dosis de insulina extremadamente altas carecen de otros efectos. El rechazo adicional también se genera con la actual dificultad física para administrar dosis mayores de insulina, ya que esto aumenta el volumen de la inyección subcutánea o la cantidad de inyecciones en un tiempo de dosificación dado. Los efectos adversos potenciales de la insulinoterapia incluyen el riesgo de hipoglucemia y el aumento de peso. En este momento no existe ninguna forma de evitar totalmente la hipoglucemia o el aumento de peso con la insulinoterapia.¹⁴ Si bien estos problemas son importantes, no deben impedir que se aumente la dosificación de insulina del paciente.

Antes de conversar con el paciente sobre las dosis mayores de insulina, es importante reiterar que la dieta y el ejercicio, así como los agentes orales que aumentan la sensibilidad a la insulina, pueden tener valor como formas auxiliares de tratamiento con insulina.^15-20 En la hiperglucemia asociada a la obesidad es esencial enfatizar el control y la modificación de la dieta. Es difícil o imposible determinar de forma adecuada las dosis de insulina y los regímenes apropiados cuando no se controla la dieta.
La dieta y los agentes orales tienen un valor más limitado en muchas de las formas sindrómicas de la resistencia extrema a la insulina donde la obesidad habitualmente no es un problema. Los agentes orales que producen sensibilidad a la insulina pueden tener valor en las formas graves de resistencia extrema a la insulina, cuando se combinan con insulinoterapia. De hecho, en la mayoría de los casos se utilizan agentes orales en primer lugar y se agrega insulinoterapia en un intento por alcanzar los blancos terapéuticos.²⁰
Para la mayoría de los pacientes con DBT2 es posible alcanzar los objetivos adecuados de glucemia con dosis de insulina de 0.5 a 1 U/kg/día. Cuando el requerimiento excede esta cantidad, el volumen puede convertirse en un problema importante, y cuando las dosis exceden 2 U/kg/día es difícil, desde el punto de vista técnico, administrar el volumen de insulina. La cuestión del volumen se resuelve en parte mediante el uso de una preparación de insulina más concentrada. Nuestra experiencia ha sido con insulina U-500 elaborada por Eli Lilly and Company.

Terapia con insulina U-500 en la resistencia extrema a la insulina
Nuestra experiencia ha sido en gran parte en el tratamiento de las formas sindrómicas de resistencia a la insulina pero pensamos que los mismos principios se aplican a un subgrupo más grande de pacientes con “otros tipos específicos de diabetes”. Tratamos a 54 pacientes con insulina U-500.^21-27 La mayoría de ellos tenían formas sindrómicas de resistencia a la insulina como síndrome de resistencia a la insulina tipo A y tipo B, lipodistrofia generalizada congénita y adquirida, síndrome de hiperandrogenismo-resistencia a la insulina-acantosis nigricans y síndrome de Rabson-Mendenhall. Recientemente agregamos otros seis pacientes obesos (Tabla 1). Las dosis de insulina variaron desde 1.5 U/kg/día hasta más de 566 U/kg/día y esto incluye tanto los casos pediátricos como los adultos.

Se publicaron muchos estudios que establecen la eficacia del tratamiento de pacientes con resistencia grave a la insulina con U-500 en comparación con los regímenes de insulina U-100.^28,29,32,36 Nuestra experiencia en el tratamiento de los pacientes con resistencia grave a la insulina y U-500 es parte de una investigación mayor en el estudio de los tratamientos novedosos en la resistencia grave a la insulina. Nuestra intención no es estudiar mejor la eficacia de las formas de insulina U-500 y U-100, sino elaborar un algoritmo para la administración de U-500 que ayude a los médicos en el diseño de regímenes con insulina U-500. Hemos diseñado el algoritmo que se muestra en la Figura 2.

Aunque es posible que no se puedan alcanzar los objetivos terapéuticos en estos pacientes, las dosis grandes de insulina mejoran la hiperglucemia extrema, su estado catabólico asociado y la pérdida de peso. La terapia también debe mejorar las complicaciones microvasculares de la hiperglucemia en un un 37% y debe reducir en un 21% en el riesgo de cualquier criterio de valoración o muerte relacionado con la diabetes con una reducción en los niveles de HbA_1c del 1%.^2,3 Para lograr los objetivos terapéuticos en estos pacientes sindrómicos con resistencia a la insulina, se están introduciendo nuevas formas de terapia agregadas a la insulina, como la leptina humana metionílica recombinante.²⁵

Consideraciones especiales sobre el uso de insulina U-500

La insulina U-500 sólo se encuentra disponible en una forma de insulina corriente. La absorción de la insulina humana después de la administración subcutánea es el paso limitante de la velocidad de la actividad de la insulina. La mayor parte de la variabilidad de la absorción de la insulina se correlaciona con las diferencias de flujo sanguíneo que dependen del sitio de la inyección. La insulina U-500 parece tener menor variación diaria en las tasas de absorción y también menos variación de la absorción en diferentes regiones del cuerpo (veáse también el prospecto del envase de insulina U-500 de Eli Lilly).³⁰
El inicio, el pico y la duración del efecto son las diferencias clínicas más importantes entre las formas disponibles de insulina. La insulina U-100 corriente tiene un efecto pico 2-4 horas después de la administración, y su duración de acción es de 5-7 horas. La U-500 tiene un perfil farmacocinético que simula más estrechamente a la insulina NPH que a la insulina U-100 corriente. La insulina U-500 no tiene nada agregado en el preparado en relación con la insulina U-100 que modifique el inicio de su acción, pero presenta una duración de acción más prolongada, de hasta 24 horas, en comparación con otras insulinas corrientes.³⁰ En los pacientes que presentan anomalías en el receptor de la insulina la duración es incluso más prolongada debido a la deficiencia en la degradación de la insulina.
La farmacodinámica de los distintos tipos de insulina –corriente, NPH y lenta– es afectada particularmente por el volumen de la dosis.^30,31 Las dosis más grandes pueden producir una demora en el pico y un aumento de la duración de la acción. Por ejemplo, la inyección de 4 unidades de NPH tiene un perfil de tiempo-acción significativamente diferente en comparación con 30 unidades de NPH.
El uso clínico de la insulina U-500 exige administrar las inyecciones al menos dos veces al día, es decir, antes del desayuno y antes de la cena. El objetivo de la terapia es alcanzar los objetivos establecidos por la ADA para la HbA_1c. Con relación al automonitoreo de la glucemia, la hipoglucemia no es un problema importante en los pacientes con resistencia extrema a la insulina. Sin embargo, cuando tiene lugar, es muy probable que se produzca por la mañana después de un ayuno de toda la noche. El objetivo del automonitoreo matinal de la glucemia es 70-120 mg/dl. Si los valores se encuentran por debajo de 70 mg/dl, se debe ajustar para abajo la dosis previa a la cena (o la última dosis del día). Cuando los valores son altos entonces se deben ajustar todas las dosis. No se debe utilizar este método para determinar cada dosis de insulina inyectada sino durante varios días, para determinar un patrón. El automonitoreo de la glucemia antes del desayuno y antes de la cena suele ser suficiente. Con dosis > 30 U/día, es ideal realizarlo tres veces al día. Cuando la hipoglucemia matinal es un problema, es necesario reducir la dosis de U-500 a la hora de la cena y puede justificarse realizar el automonitoreo de la glucemia al acostarse y a las 3 de la mañana hasta lograr la dosis correcta a la hora de la cena. Una automonitorización intensiva de la glucemia y el recuento de los hidratos de carbono no determinan la dosis individual, que es la práctica más convencional. Cuando la dosis diaria total de insulina es de 300 U/día o mayor, recomendamos dividir la dosis en tres inyecciones diarias. En un régimen de tres veces al día, asignaríamos la mayor parte de la dosis diaria total al desayuno y al almuerzo, y una cantidad menor en la cena. Por ejemplo, si la dosis diaria total es 450 U/día, administraríamos 200 unidades en el desayuno, 150 U en el almuerzo y 100 en la cena. Ballani y col. informaron buenos resultados con inyecciones diarias dos veces al día, con dosis de hasta 650 U/día.³² Cuando la dosis diaria total es superior a 600 U/día, el médico que realiza la prescripción debe considerar el agregado de una dosis de insulina U-500 al acostarse. La cantidad de esta dosis debe ser menor que las tres dosis previas para reducir al mínimo la hipoglucemia matinal. Las dosis diarias totales de 2 000 U o mayores pueden justificar el uso de jeringas distintas de las de insulina, que permitirán la inyección de más de 1 ml de insulina por vía subcutánea, pero tomando precauciones en no inyectar más de 2 ml por esa vía (Figura 2).^33-35
Los estados de resistencia extrema a la insulina a veces son transitorios, por lo que puede estar justificado reducir la dosis de insulina U-500 y pasar nuevamente a insulina U-100. Se puede seguir el algoritmo en sentido inverso, excepto en los pasos finales. Nosotros hemos tenido el mayor éxito sostenido al volver a los pacientes a insulina corriente U-100 desde insulina U-500 cuando la dosis diaria total es de 175 U o menor. Nuevamente esto parece estar relacionado con el volumen.

Dispositivos para la administración de insulina U-500

Un inconveniente importante que se debe tener en cuenta es la jeringa para la administración de insulina U-500. Al contrario de la insulina U-100, la administración de insulina U-500 no es equivalente a las unidades de una jeringa típica para insulina. Por ejemplo, si un paciente necesita 150 U de insulina tres veces al día, y el médico desea utilizar insulina U-500, la forma correcta de redactar la prescripción es la siguiente: “Insulina corriente U-500, 150 U, inyéctense 0.3 ml por vía subcutánea, tres veces al día, antes de las comidas”. Al utilizar este ejemplo surge la confusión, porque al paciente se le dirá que “cargue 30 unidades de insulina” y los diabéticos suelen creer que su dosis de insulina es 30 U, en lugar de 0.3 ml de insulina U-500 o 150 U. Para evitar esta confusión, se puede utilizar una jeringa de tuberculina, que sólo tiene marcas de volumen. Sin embargo, esto sólo se puede aplicar en el contexto hospitalario. No es fácil que el paciente pueda adquirir una jeringa de tuberculina en su farmacia local. El reembolso del seguro para las jeringas de insulina está más protocolizado que para las de tuberculina porque las primeras se consideran parte de los suministros para diabéticos. Por lo tanto es fundamental, cuando se utiliza una jeringa para insulina U-100, explicar la cantidad que se debe cargar tanto en términos de dosis como de volumen.
Las bombas de insulina son dispositivos de administración de insulina U-500.^33,34,37 El mejor uso de estos dispositivos es con dosis diarias totales de entre 200-300 U/día (dosis pediátricas de 3 a 4.5 U/kg/día). Es mejor administrar dosis mayores que ésta con varias inyecciones diarias a causa del volumen de insulina inyectado en el catéter, que habitualmente se deja colocado durante 2-3 días. Otra preocupación muy importante en relación con la bomba de insulina es que este dispositivo está ideado para formas de insulina de acción rápida. Las características del bolo de la bomba son compatibles con la cinética del fármaco de los análogos de la insulina de acción rápida. El uso de estas características con la insulina U-500 puede aumentar la probabilidad de hipoglucemia y de “acumulación” de insulina U-500. Otra preocupación es que en las bombas de insulina las dosis se hallan establecidas en unidades. Esto podría causar que las cantidades de insulina se incrementen cinco veces cuando se utiliza insulina U-500, situación que puede presentarse si el paciente no recibe previamente instrucciones firmes. Incluso así, la preocupación de que se cometan errores existe.
Otra cuestión que a menudo nos consultan es si existe insulina U-500 disponible en lapiceras. La respuesta actualmente es negativa en los Estados Unidos. En otros países se comercializan cartuchos vacíos de lapiceras de insulina. En ese caso el paciente podría llenar el cartucho con insulina U-500 y administrala a través de un dispositivo no descartable. El fabricante de insulina U-500 no recomienda su aplicación mediante una lapicera.

Análisis de costo y disponibilidad de insulina U-500

Knee y col.³³comunicaron un ahorro en el costo de la insulina U-500 comparada con la insulina lispro (Tabla 2).

A pesar de que la insulina U-500 cuesta más por mililitro, hay una reducción en el volumen de insulina en la insulina U-500, lo que se traduce en un costo reducido por unidad de insulina, comparado con otras formas de insulina. Esto tampoco tiene en cuenta el ahorro adicional de costos cuando se necesitan menos jeringas para inyectar los volúmenes menores de insulina o menos cambios de cartuchos de la bomba si se utiliza una forma concentrada de insulina en una bomba de insulina. Además, la insulina U-500 se utiliza sola, lo que representa un ahorro adicional en el precio, ya que habitualmente los pacientes reciben otras formas de reposición de insulina cuando utilizan insulina corriente U-100 e insulina lispro U-100. En los Estados Unidos, la insulina U-500 es fabricada por Eli Lilly, Inc. Se comercializa en frascos ampolla de 20 ml y se distingue de otras formas de insulina por el frasco ampolla de mayor tamaño, juntamente con tiras anaranjadas que cruzan diagonalmente la caja y por el nombre impreso en la etiqueta del frasco ampolla. Es poco probable que la insulina U-500 se encuentre disponible de inmediato en la mayoría de las farmacias como ocurre con los preparados de insulina más convencionales. Sin embargo, si se realiza un arreglo previo apropiado con la farmacia habitualmente se la puede obtener en 24 o 48 horas. Garg y col. comunicaron que han obtenido insulina U-500 tanto de Eli Lilly Inc, como de Novonordisk.³⁸ A través de una comunicación personal con este autor y otros profesionales de asistencia de la salud de Europa, el proceso para obtener estas formas concentradas de insulina es muy difícil y puede ser necesario el contacto de un representante de esos laboratorios en su país para obtener la insulina.

Sinopsis

Mediante el uso de la tecnología actual y los preparados de insulina disponibles parece que se ha progresado en el tratamiento de la DBT1 y se están alcanzando los blancos terapéuticos con rangos de dosis de insulina desde 0.3 a 0.6 U/kg/día. En “otros tipos específicos de diabetes” y en un subgrupo de DBT2 no parece ser así. Está claro que por lo menos el 40% de todos los pacientes diabéticos necesitarán terapia insulínica para lograr los objetivos terapéuticos.^12,13,39,40 Cuando no se cumplen los objetivos del tratamiento, se señala una cantidad insuficiente de pacientes tratados con insulina o que las dosis de insulina no son suficientes.
En los pacientes que reciben insulina, una limitación puede ser el volumen necesario para lograr una dosis capaz de alcanzar el objetivo del tratamiento. Hemos presentado un algoritmo a partir de nuestra experiencia en el tratamiento de las formas sindrómicas de resistencia a la insulina, y varios casos de resistencia grave a la insulina, obesidad y DBT2. El uso de insulina U-500 puede ser otra opción terapéutica que ayuda a los pacientes con DBT2 con resistencia grave a la insulina a alcanzar los objetivos terapéuticos deseados.

Bibliografía del artículo
1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329:977-986, 1993.
2. Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 329:304-309, 1993.
3. Turner RC. The UK Prospective Diabetes Study: A review. Diabetes Care 21(Suppl.3):C35-38, 1998.
4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 352:837-853, 1998.
5. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 28:103-117, 1995.
6. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 30:S42-S47, 2007.
7. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 30(Suppl.1):S4-41, 2007.
8. Cochran E, Musso C, Gorden P. The use of U-500 in patients with extreme forms of insulin resistance. Diabetes Care 28(5):1240-1244, 2005.
9. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 30(Suppl.1):S42-47, 2007.
10. American Association of Clinical Endocrinologists. State of diabetes in America. Disponible en: www.stateofdiabetes.com/blood_sugar_levels.html#. Accessed May 16, 2007.
11. Saaddine JB, Cadwell B, Gregg EW, et al. Improvements in diabetes processes of care and intermediate outcomes: United States, 1988-2002. Ann Intern Med 144:465-474, 2006.
12. Kerr EA, Gerzoff RB, Krein SL, Selby JV, Piette JD, Curb JD, et al. Diabetes care quality in the Veterans Affairs Health Care System and commercial managed care: the TRIAD study. Ann Intern Med 141:272-281, 2004.
13. Sayda SH, Fradkin J, Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. JAMA 291:335-342, 2004.
14. Bolli GB. Type 1 diabetes: Effective insulin strategies with less hypoglycemia. Postgraduate Medicine 13-20, 2004.
15. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 351:1106-1118, 2004.
16. Yki-Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 24:758-767, 2001.
17. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et. al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 346:393-403, 2002.
18. Nathan DM. Clinical practice. Initial management of glycemia in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 347:1342-1349, 2002.
19. Dailey G. new strategies for basal insulin treatment in type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 26:889-901, 2004.
20. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 29(8):1963-72, 2006.
21. Moran SA, Patten N, Young JR, Cochran E, Sebring N, Reynolds J et al. Changes in body composition in patients with severe lipodystrophy after leptin replacement therapy. Metabolism 53:513-519, 2004.
22. Arioglu E, Andewelt A, Diabo C, Bell M, Taylor SI, Gorden P. Clinical course of the syndrome of autoantibodies to the insulin receptor (type B insulin resistance): a 28-year perspective. Medicine (Baltimore) 81:87-100, 2002.
23. Cochran E, Young JR, Sebring N, DePaoli A, Oral EA, Gorden P. Efficacy of recombinant methionyl human leptin therapy for the extreme insulin resistance of the Rabson-Mendenhall syndrome. J Clin Endocrinol Metab 89:1548-1554, 2004.
24. Musso C, Cochran E, Moran SA, Skarulis MC, Oral EA, Taylor S, Gorden P. Clinical course of genetic diseases of the insulin receptor (type A and Rabson-Mendenhall syndromes): a 30-year perspective. Medicine (Baltimore) 83:209-222, 2004.
25. Oral EA, Simha V, Ruiz E, Reitman ML, Taylor SI, Gorden P, Garg A, et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 346:570-578, 2002.
26. Musso C, Cochran E, Javor E, Young J, DePaoli A, Gorden P. The long term effect of recominant methionyl human leptin (r-metHuLeptin) therapy on hyperandrogenism and menstrual function in female and pituitary function in male and female hypoleptinemic lipodystrophic patients. Metabolism 54(2):255-263, 2005.
27. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, Archer JA, Gorden P, Martin MM, Roth J. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. Insulin-receptor disorders in man. N Engl J Med 294:739-745, 1976.
28. Neal JM Analysis of effectiveness of human U-500 insulin in patients unresponsive to conventional insulin therapy. Endocrine Practive 11(5):305-307, 2005.
29. Wafa W, Khan M. Use of U-500 regular insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 29(9):2175, 2006.
30. Jorgensen K, Hansen A, Buschard K. Five fold increase of insulin concentration delays in the absorption of subcutaneously injected human insulin suspensions in pigs. Diabetes Research and Clinical Practice 50:161-167, 2000.
31. Binder C, Brange J. Insulin chemistry and pharmacokinetics. En: Porte D Jr, Sherwin RS, editors. Ellenberg's and Rifkin's Diabetes Mellitus. 5a ed. Stamford, CT. Appleton and Lange, p. 689, 1997.
32. Ballani P, Tran M, Navar M, Davidson M. Clinical experience with U-500 regular insulin in obese, markedly insulin resistant type 2 diabetic patients. Diabetes Care 29(11):2504-2505, 2006.
33. Knee TS, Seidensticker DF, Walton JL, Solberg LM, Lasseter DH. A novel use of U-500 insulin for continuous subcutaneous insulin infusion in patients with insulin resistance: A case series. Endocr Pract 9:181-186, 2003.
34. Lalej-Bennis D, Selam JL, Fluteau-Nadler S, M'Bemba J, Reach G, Slama G et al. Extreme insulin resistance: clinical management by external subcutaneous insulin infusion. Diabetes Metab 23:533-536, 1997.
35. Nathan DM, Axelrod L, Flier JS, Carr DB. U-500 insulin in the treatment of antibody-mediated insulin resistance. Ann Intern Med 94:653-656, 1981.
36. Lane W. Use of U-500 regular insulin by continuous subcutaneous insulin infusion in patients with type 2 diabetes and severe insulin resistance. Endocrine Practice 12(3):251-256, 2006.
37. Hatipoglu B, Soni S, Espinsosa V. Glycemic control with continous subcutaneous insulin infusion with use of U-500 insulin in a pregnant patient. Endocrine Practice 12(5):542-544, 2006.
38. Garg R, Johnston V, McNally PG, Davies MJ, Lawrence IG. U-500 insulin: Why, when and how to use in clinical practice. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 23:265-268, 2007.
39. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, Bogardus C, et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 329:1988-1992, 1993.
40. Rosenstock J. Insulin therapy: optimizing control in type 1 and type 2 diabetes. Clin Cornerstone 4(2):50-64, 2001.