DEFICIÊNCIA DE MAGNÉSIO NA RESISTÊNCIA À INSULINA, SÍNDROME METABÓLICA E DIABETES MELLITUS

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Introduçâo

A resistência à insulina vem recebendo atenção especial no mundo atual, por desempenhar papel fisiopatológico central no desenvolvimento do diabetes mellitus (DM) tipo 2, hipertensão arterial e síndrome metabólica (SM), que leva a importante morbimortalidade cardiovascular, envolvendo um estado pró-trombótico e pró-inflamatório.¹

Alguns autores vêm estabelecendo correlação entre a deficiência de magnésio (Mg) e a resistência à insulina.^2,3 Ademais, pesquisas têm demonstrado que a origem da resistência insulínica advém de uma sinalização defeituosa da insulina, com alterações em enzimas das quais o magnésio é o cofator metálico.^4,5

O objetivo deste estudo é fazer uma revisão não sistemática da literatura sobre a correlação entre magnésio, resistência à insulina, diabetes mellitus e síndrome metabólica.

Magnésio

O magnésio é o quarto cátion mais abundante no organismo, e o segundo no meio intra-celular.⁶ A maior parte do magnésio corporal (cerca de 2 000 mEq) encontra-se no tecido ósseo (67%) ou partes moles (31%) e apenas 1% está presente no líquido extracelular (LEC),^7,8 sendo que aproximadamente um terço deste íon está ligado a proteínas. O valor de referência do Mg sérico ou do plasma é similar entre homens e mulheres⁹ e parece haver uma redução progressiva com a idade. Pacientes acima de 65 anos apresentaram níveis séricos mais baixos do que os indivíduos mais jovens no estudo de Barbagallo e col.¹⁰

Apesar de apenas 1% do magnésio corporal total encontrar-se no soro, e em geral é o magnésio sérico o exame utilizado para detectar alterações no seu metabolismo, apesar de muitas vezes os níveis séricos e intra-celulares estarem dissociados.¹¹ A ressonância nuclear magnética espectroscópica (RNM P) é o exame padrão ouro para dosagem do magnésio (VR: 100 - 300 nM). Os eletrodos ion-seletivo magnésio específico permitem a medida do magnésio extra-celular com maior precisão que o Mg total, detectando deficiências sub-clínicas do Mg,¹⁰ mas não são acessíveis na prática clínica. A espectrofotometria de absorção atômica reflete melhor as concentrações do íon, do que os métodos colorimétricos e de química seca habitualmente utilizados.¹²

Os principais órgãos envolvidos no metabolismo do magnésio são intestino e rins. Assim, no plasma, a concentração do Mg é mantida por um equilíbrio entre a absorção intestinal (primariamente pelo intestino delgado) e a excreção renal, sendo que embora os rins filtrem 70 a 80% do magnésio, apenas cerca de 2 a 3 % da carga é excretada.¹³

Apesar do metabolismo do magnésio ser rigidamente controlado, não existe hormônio considerado principal em sua regulação. Existem apenas evidências de que alguns hormônios e fatores podem influir sobre o controle do magnésio, tais como hormônio paratireoidiano (PTH), vitamina D3, aldosterona, calcitonina, hormônio antidiurético (ADH) e insulina.^7-9

A insulina facilita a entrada do magnésio nos tecidos insulino-sensíveis,^14,15 o que torna plausível a hipótese de que pacientes com resistência periférica à insulina apresentem níveis intra-celulares do íon mais baixo que a população geral. O mecanismo pelo qual ocorre esta facilitação da entrada do Mg na célula ainda não está claro.

Como parte integrante das reações que envolvem o trifosfato de adenosina (ATP), o magnésio desempenha um papel essencial em mais de 300 reações enzimáticas e processos de transporte como a síntese de proteínas, DNA, RNA, transporte da glicose através das membranas, sistemas enzimáticos que envolvem a oxidação da glicose, e todas as reações de fosforilação e troca de energia, essenciais à ação insulínica, dentre outros processos orgânicos.^9,13

Magnésio, resistência insulínica e síndrome metabólica

Em 1987, Quame et al., demonstraram in vitro que o baixo conteúdo de magnésio eritrocitário per si podia aumentar a viscosidade da membrana celular, sugerindo que este mecanismo poderia prejudicar a interação da insulina com seu receptor na membrana plasmática.⁷ É sabido que a resistência à insulina ocorre em função de um defeito na sinalização intra-celular deste hormônio. O receptor da insulina é uma glicoproteína tetramérica, com duas sub-unidades α e duas sub-unidades β, com atividade tirosinacinásica intrínseca. Após a sua ligação com o receptor nos tecidos insulino-sensíveis, ocorre a fosforilação das sub-unidades β do receptor da insulina, onde o magnésio atua como co-fator metálico da tirosna-cinase. Daí uma cascata de eventos com ativação do substrato do receptor da insulina vai acontecer, ativando a via da PI3 Kinase, culminando com a translocação do GLUT 4 para a membrana celular, e transporte da glicose para dentro da célula, por difusão facilitada^16,17 (Figura 1).

Guerrero Romero encontrou numa população de 192 pacientes com síndrome metabólica, 65.6% de indivíduos com hipomagnesemia, comparado com 4.9% no grupo controle.¹⁸ Os mesmos autores em outro estudo demonstraram associação entre níveis baixos de magnésio e redução do HDL independente da glicemia.¹⁹

Em dados ainda não publicados encontramos numa população de 72 pacientes com síndrome metabólica sem diabetes mellitus 23.2% de indivíduos com hipomagnesemia e redução do magnésio linfocitário em 64.9%. A média do magnésio plasmático e linfocitário foi significativamente mais baixa do que numa população de doadores de sangue saudáveis: 1.81 ± 0.18 x 2.43 ± 0.43 mg/dl (p < 0.001) no plasma, e nos linfócitos 0.98 ± 0.55 x 1.67 ± 0.64 mcg/mg de proteína (p < 0.001).

Huerta e col. constataram que as crianças obesas apresentaram insulina de jejum e HOMA-IR mais altos e um QUICKI (p < 0.001) mais baixo do que as crianças magras. Além disso, crianças obesas tinham triglicerídeos, colesterol total e o LDLc mais altos e o HDL-c mais baixo além de uma concentração sérica de Mg mais baixo, bem como havia uma ingestão menor do magnésio. Observou ainda correlação inversa do Mg sérico com a insulina de jejum e com a adiposidade; assim como a ingestão de Mg esta inversamente correlacionada com o HOMA-IR (p = 0.002) e positivamente relacionado com o QUICKI (p = 0.002), o que mostra a importância da avaliação deste cátion divalente em qualquer faixa etária em que exista obesidade, diabetes ou resistência à insulina.²⁰

Magnésio e diabetes

Nos Estados Unidos, 25% a 39% dos pacientes com diabetes têm hipomagnesemia. Em estudo anterior observamos através da análise de uma população de 124 pacientes com DM tipo 2 (DM2) descompensados, que hipomagnesemia esteve presente em 47% dos pacientes com DM2 descompensados e déficit intra-mononuclear em 31.1%.¹¹

Em outro estudo, em 27 pacientes com DM2 descompensados observamos hipomagnesemia em 75% dos pacientes e magnésio intracelular baixo em 30.8%. Taxas tão elevadas (a frequencia de hipomagnesemia na população geral é de 8%) podem ser justificadas pela descompensação glicêmica, fator de inclusão dos pacientes no estudo. Observamos ainda correlação inversa do magnésio linfocitário com IMC e HbA_1c, alem de uma tendência a correlação negativa com o HOMA ir, marcador de resistência insulínica.²¹

Humphries e col. tentando demonstrar se a ingestão de Mg na dieta estava associada com a sensibilidade à insulina ou pressão sanguínea em uma amostra de 179 adultos jovens negros norte-americanos não diabéticos, averiguou que havia uma correlação negativa significante entre a ingestão total de Mg na dieta e a quantidade do nível de insulina medido durante um teste de tolerância à glicose oral (r = -0.13; p < 0.05).²²

Estudos sugerem que a deficiência de magnésio é forte preditor para o desenvolvimento de diabetes.²³ Num braço do Womens Health Studt (WHS), observou-se que quanto maior a ingestão de magnésio, menor a incidência de diabetes na população prospectivamente estudada, especialmente nas mulheres com sobrepeso.²⁴

Reposição do magnésio: como, quando e em quem deve ser feita

A ingestão diária recomendada do magnésio varia de acordo com o sexo e a idade (Tabela 1).²⁰ Existem vários estudos que avaliaram o efeito da reposição do magnésio em pacientes com DM e poucos em pacientes com síndrome metabólica, com resultados controversos, a prescrição varia de 200 a 400 mg do mineral quelado, com uma média de 320 mg/dia.²⁵

A reposição quando indicada pode ser feita através de sais (cloreto de magnésio, óxido de magnésio), entretanto, a administração do magnésio quelato, promove melhor absorção com menos efeitos colaterais, como diarréia e epigastralgia, comumente observado com o óxido de magnésio.²⁶

Observamos em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo, em 124 pacientes com DM descompensado, que a reposição de Óxido de Magnésio 1 800 mg/dia por 30 dias melhorou os níveis de frutosamina, enquanto 900 mg/dia não demonstrou ser eficaz.¹¹ Rodríguez Morán, avaliando 63 pacientes com DM e hipomagnesemia observaram que que a administração oral diária de 2.5 g de MgCl₂ (cloreto de magnésio) restaurou a concentração sérica de Mg, diminuiu o HOMA-IR, reduziu o nível da glicose de jejum e da HbA_1c destes pacientes.²⁷

Em 2004, Guerrero Romero e col., através de um ensaio clínico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que durou 3 meses e analisando indivíduos que não eram diabéticos, mas que tinham resistência insulínica (HOMA-IR > 3.0) e hipomagnesemia (Mg sérico < 0.74 mmol/l), constatou que a suplementação oral diária de 2.5 g de MgCl₂ melhorou a sensibilidade à insulina nestes pacientes, avaliada através do HOMA-IR); bem como reduziu os níveis de glicose e insulina quando comparados com placebo. A suplementação de Mg, ao comparar os dois grupos, demonstrou ainda melhorar o perfil lipídico, reduzindo o nível dos triglicérides, do colesterol total e do LDLc e aumentou o nível de HDLc.²⁸

Os resultados entretanto são controversos e de difícil comparação, já que as doses de reposição e a duração do tratamento variam muito entre os estudos. Numa metanálise recente de estudos randomizados duplo-cego, Song e col. observaram que a reposição do magnésio em diabéticos reduziu a glicemia e aumentou os níveis do HDL colesterol, entretanto os efeitos não foram consistentes a longo prazo, já que os níveis da HbA_1c, não caíram signicativamente. Entretanto, alguns estudos tiveram duração de 30 dias, o que dificulta a avaliação da HbA_1c como alvo do tratamento.²⁵

A Associação Americana de Diabetes (ADA), recomenda a sua suplementação do magnésio em pacientes com diabetes apenas naqueles com deficiência comprovada, ou em grande risco de desenvolvê-la,²⁹ não havendo ainda posicionamento oficial no que diz respeito a pacientes com resistência à insulina e síndrome metabólica.

Apesar das evidências de que a reposição do magnésio possa ser útil na prevenção da síndrome metabólica e das suas conseqüências mais relevantes, o diabetes mellitus e a doença cardiovascular, mais estudos são necessários para que se possa recomendar o uso rotineiro nos pacientes com as referidas patologias. Acreditamos que o rastreamento deve ser feito nestes indivíduos e a reposição com o magnésio quelato deva ser feita naqueles em que a deiciência seja comprovada, estimulando um consumo adequado na dieta.

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