ANESTESICOS LOCALES EN ANESTESIA REGIONAL

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El resurgimiento actual en popularidad de la anestesia regional, en particular la anestesia regional específica de las extremidades a través del bloqueo de nervios periféricos (BNP) y del bloqueo continuo de nervios periféricos (BCNP), ha conducido a la aparición de muchas técnicas y terapias farmacológicas nuevas. Aparte de las técnicas anestésicas del neuroeje (epidural y espinal) bien establecidas, el BNP y el BCNP están ganando amplia aceptación en la práctica anestésica clínica. Estas técnicas avanzadas ofrecen muchos beneficios sobre la anestesia tradicional, que consiste en anestesia general y opiáceos perioperatorios para controlar el dolor. Aparte de los evidentes efectos ahorradores de opioides de la anestesia regional avanzada, otros beneficios que confieren incluyen un control superior del dolor,¹ mejor satisfacción del paciente,² disminución de la respuesta de estrés a la cirugía,³ reducción de la pérdida de sangre operatoria y posoperatoria,^3,4 disminución de las náuseas y vómitos posoperatorios,^5,6 mejor perfil de recuperación^7-10 y, muy probablemente, reducción de los costos.¹¹

Principios básicos de los anestésicos locales

Las células nerviosas conducen los impulsos a través de la excitabilidad de los canales de sodio. Los anestésicos locales bloquean de forma reversible los impulsos nerviosos al ocupar suficientes canales de sodio como para obstaculizar el pasaje de los iones sodio, e impedir así la despolarización suficiente de la célula. El valor de los anestésicos locales surge de su capacidad para disminuir la despolarización de la membrana de las células nerviosas. Es importante señalar que los anestésicos locales no modifican el potencial transmembrana de reposo ni el potencial umbral existente. Más bien, al disminuir la permeabilidad de los iones sodio a través de la membrana celular y disminuir la velocidad de despolarización impiden que se alcance el potencial umbral, lo que conduce a la terminación del impulso nervioso. Los nervios que son estimulados repetitivamente tienen mayor porcentaje de canales de sodio abiertos (activados), lo que los vuelve más susceptibles al bloqueo de la conducción por los anestésicos locales. Otros factores importantes que contribuyen al aumento de la vulnerabilidad al bloqueo de la conducción de los anestésicos locales incluyen el tamaño de los nervios (más pequeños > más grandes), el tipo de fibra (fibras B > fibras A delta >> fibras C) y la mielinización. Como los nervios mielínicos sólo necesitan exposición a los anestésicos locales en los nodos de Ranvier, para lograr un bloqueo exitoso sólo es necesario que una porción significativamente menor de estos nervios esté expuesta a los anestésicos locales (aproximadamente tres nodos consecutivos).¹² Dado que dos prioridades intraoperatorias son el control del dolor y la relajación muscular, y como los nervios que transmiten los impulsos de dolor y motores son mielínicos, el uso de los anestésicos locales es particularmente útil en la práctica de la anestesia regional.

Un breve estudio de las características químicas de los anestésicos locales mejorará el conocimiento médico de las propiedades farmacodinámicas y la utilidad clínica de estos anestésicos. El examen de los enlaces de la cadena hidrocarbonada de cualquier anestésico local a su anillo aromático lipofílico clasifica al fármaco como un anestésico local éster o amida. Los anestésicos locales de tipo éster tienen mayor potencial alergénico debido a su metabolismo hacia ácido para-aminobenzoico por las seudocolinesterasas. Los anestésicos locales amidas, por otra parte, son mucho menos alergénicos y sufren metabolismo primariamente a través de las enzimas microsomales hepáticas. La liposolubilidad determina la potencia de un anestésico local dado; a mayor solubilidad, mayor potencia. A medida que aumenta la liposolubilidad, mejora la capacidad de la molécula del anestésico para penetrar el tejido conectivo y las membranas celulares, lo que aumenta su potencia.¹³ La bupivacaína y la tetracaína, ambos muy liposolubles, son ejemplos de anestésicos locales potentes. La afinidad de los anestésicos locales por la unión de las proteínas determina la duración de la acción; cuanto mayor la afinidad por la unión, más prolongada es la duración del bloqueo. Es interesante señalar que la mayor afinidad para unirse a las proteínas también disminuye la disponibilidad de los anestésicos locales no unidos libres, lo que reduce el potencial de toxicidad. La fracción libre está elevada en condiciones de acidosis o disminución de las proteínas séricas, lo que aumenta así el potencial de toxicidad.¹⁴

El tiempo de inicio de acción de un anestésico local puede predecirse por su constante de disociación (pKa). El pKa se define como el pH en el cual las formas ionizadas y no ionizadas existen en iguales concentraciones. A medida que el pKa de un anestésico local aumenta, el inicio del bloqueo se hace más lento debido al porcentaje creciente de moléculas hidrofílicas ionizadas.¹⁵ Por el contrario, cuanto más cercano es el pKa de un anestésico local al pH del tejido, más rápido es el momento de inicio del bloqueo. Este fenómeno se observa porque los anestésicos locales, que son bases débiles, tienen preponderancia de la forma liposoluble no ionizada cuando su pKa está cerca de 7.4 (pH fisiológico). La molécula no ionizada penetra en las membranas celulares y es transformada en una molécula ionizada con la exposición al axioplasma ácido. Es la forma ionizada de la molécula la que se une al canal de sodio y bloquea la conducción.

Toxicidad de los anestésicos locales

La toxicidad sistémica de los anestésicos locales ha sido reconocida desde el siglo XIX, cuando fueron introducidos por primera vez en la práctica clínica. A medida que la anestesia regional ganó popularidad y aumentó el uso de grandes volúmenes de anestésicos locales, se hacen cada vez más frecuentes los informes de casos de toxicidad producidos por ellos.^16-23 A pesar de estas comunicaciones alarmantes, la mejoría de las técnicas anestésicas regionales, el entrenamiento y el uso de anestésicos locales menos tóxicos ha minimizado la existencia de toxicidad grave (Tabla 1). La inyección intravascular accidental de anestésicos locales es la causa primaria de toxicidad sistémica que conduce a convulsiones, depresión respiratoria y finalmente paro cardíaco si no se instituye una intervención. Los síntomas iniciales de la toxicidad de los anestésicos locales característicamente son excitación del sistema nervioso central (SNC) secundaria al bloqueo sin oposición de las vías inhibidoras en la amígdala. Desde el punto de vista clínico esto conduce a síntomas como temblores, trastornos visuales, acúfenos, mareos o parestesias periorales.²⁴ Otros síntomas asociados con la toxicidad de los anestésicos locales incluyen ansiedad extrema del paciente, gritos o sensación de muerte inminente.^25,26

Afortunadamente, el sistema cardiovascular es significativamente más resistente a la toxicidad de los anestésicos locales que el SNC, pero finalmente sucumbe a las concentraciones crecientes de los anestésicos que conducen a arritmias o colapso circulatorio total.²⁷ En general, los anestésicos locales más potentes y de acción más prolongada (bupivacaína y ropivacaína) muestran mayor potencial de toxicidad cardíaca que aquellos de acción más corta (mepivacaína y lidocaína), lo que se traduce en un margen de error más pequeño cuando aumentan las concentraciones sanguíneas de los anestésicos locales. Como regla general, cuanto más potente el anestésico local, mayor es el potencial de inducir depresión y arritmias.²⁸ En dosis clínicas estándar, es menos probable que la ropivacaína y la levobupivacaína produzcan convulsiones o arritmias letales que la bupivacaína.²⁹

La toxicidad sistémica después de BNP tiene lugar con una frecuencia de 7.5 a 20 eventos por 10 000 en los adultos³⁰ y puede poner en peligro la vida y ser resistente al tratamiento. Datos recientes provenientes del American Society of Anesthesiology Closed Claims Project demuestran que la inyección intravascular accidental de un anestésico local fue la segunda categoría más grande de demandas por anestesia regional relacionadas con bloqueos que condujo a la muerte o a daño encefálico.³¹ Una comunicación reciente de un caso señaló al Intralipid® (emulsión lípida a base de aceite se soja) como una nueva terapia promisoria en el tratamiento de la reacción tóxica más temida –aunque rara–: el paro cardíaco;³² esto ha generado un interés entre los anestesistas y los investigadores por igual. La infusión de emulsión de lípidos en modelos animales demostró la capacidad para revertir confiablemente la cardiotoxicidad intratable. Un paciente que sufrió un paro cardíaco por una inyección intravascular accidental de bupivacaína fue reanimado con éxito con el uso de una infusión intravenosa de Intralipid al 20%. Aunque el mecanismo de acción de la emulsión de lípidos en la reanimación de los pacientes que sufren un paro cardíaco inducido por anestésicos locales aun debe ser dilucidado, algunos estudios realizados en mitocondrias aisladas mostraron que la bupivacaína interfiere con el transporte mitocondrial de lípido dependiente de carnitina.³³ Durante la investigación de la relación entre el metabolismo de los lípidos y la toxicidad por bupivacaína en ratas, un hallazgo inesperado demostró que el tratamiento previo con una infusión de lípidos aumentaba la dosis de bupivacaína requerida para inducir asistolia. Nuevas observaciones señalaron que la administración de lípidos durante la reanimación rescataba constantemente a las ratas de dosis por otra parte letales de bupivacaína.³⁴ Asimismo, los perros que recibieron una dosis tóxica de bupivacaína recuperaron perfiles hemodinámicos normales aun cuando la administración de lípidos se retrasara diez minutos para imitar la práctica clínica actual. En ese estudio, ninguno de los seis perros controles que recibió 10 mg/kg de bupivacaína se recuperó con masaje cardíaco solo.³⁵ Aunque algunos están cuestionando el uso amplio de la infusión de lípidos, varios expertos en el tema concuerdan en su preminencia y en que es apropiado considerar su uso en el contexto de un paro cardíaco inducido por anestésicos locales.^36-39

La investigación de laboratorio de los anestésicos locales ha demostrado miotoxicidad in vivo y neurotoxicidad in vitro. No se ha establecido aún la importancia clínica de estos fenómenos. La miotoxicidad es reversible al suspender la infusión de anestésicos locales.⁴⁰ La neuroxicidad, por otra parte, puede producir daño irreversible a través de la naturaleza detergente de los anestésicos locales.^40-42 El debate sobre la dosis recomendada máxima de anestésicos locales con la esperanza de minimizar los riesgos de toxicidad es controversial.⁴³ Al considerar el hecho de que la inyección intravenosa sea más responsable de su toxicidad que la dosis total, algunos médicos arriban a la conclusión de que las dosis recomendadas máximas son irrelevantes.⁴³ De cualquier forma, los médicos prudentes practican técnicas que minimizan las dosis de anestésico local siempre que sea posible, se mantienen atentos y están preparados para la aparición inevitable de una inyección intravascular.

Anestésicos locales de uso frecuente

Los anestésicos locales más utilizados en la actualidad son indudablemente los agentes aminoamídicos (Tabla 3). De los anestésicos locales amídicos, ropivacaína, bupivacaína, lidocaína y mepivacaína disfrutan de preeminencia en la práctica clínica de anestesia regional actual.

La lidocaína es probablemente el anestésico local más versátil y más ampliamente utilizado por sus propiedades clínicas favorables, como su pKa bajo y su hidrosolubilidad y liposolubilidad moderadas. La lidocaína es aún el anestésico local más popular para la canulación venosa percutánea y la anestesia regional intravenosa.^44,45 Aunque no es tan frecuente, la lidocaína también puede ser utilizada para el bloqueo del neuroeje y del nervio periférico.^46-49

La lidocaína intratecal ha generado controversia desde 1993 cuando Schneider y col.⁵⁰ comunicaron toxicidad neurológica transitoria después de la administración de lidocaína hiperbárica en un anestésico espinal. Esta complicación de dolor dorsal radicular grave fue comunicada previamente como una irritación radicular transitoria y en la actualidad se conoce como síndrome neurológico transitorio. Si bien muchos estudios clínicos han investigado este fenómeno, ningún consenso ha explicado claramente el mecanismo del síndrome neurológico transitorio ni ha descalificado su uso.^51-53 Cabe señalar que este síndrome ha sido observado después del uso de otros anestésicos locales intratecales,^54,55pero las pruebas que asocian al síndrome neurológico transitorio con lidocaína hiperbárica han conducido a algunos autores a considerar el abandono de la lidocaína en favor de otros anestésicos locales.⁵⁶

La mepivacaína comparte una similitud notable con la lidocaína con el beneficio agregado de una acción más prolongada. Se ha utilizado tanto para el bloqueo del neuroeje como de nervios periféricos. En un contexto ambulatorio, el efecto prolongado de la mepivacaína en el neuroeje puede conducir a un retraso en el alta, que puede disminuir la satisfacción del paciente y la eficiencia. La mepivacaína comparte un perfil de toxicidad muy favorable.^55,57-59 Otra propiedad útil de la mepivacaína se observa en el bloqueo motor profundo que se ve después de un bloqueo nervioso periférico con este agente.⁶⁰ En mi agitada práctica clínica, donde el BCNP se usa de rutina durante semanas en el manejo de las amputaciones traumáticas, la mepivacaína es confiable para ayudar a establecer un bloqueo quirúrgico potente en el contexto de una infusión crónica de ropivacaína en bajas dosis.

La ropivacaína es un derivado químico de la bupivacaína con la característica distinta de que es un estereoisómero levógiro puro en lugar de una mezcla racémica (combinación de moléculas levógiras y dextrógiras). Se sabe que los enantiómeros levógiros de anestésicos locales son menos tóxicos que los enantiómeros dextrógiros.⁶¹ En modelos animales, la cardiotoxicidad selectiva de la ropivacaína parece ser intermedia entre bupivacaína y mepivacaína.⁶² Es importante señalar que la mortalidad asociada con la cardiotoxicidad en animales está muy reducida con la ropivacaína en comparación con la bupivacaína.⁶³

La ropivacaína ocupa un papel predominante en la práctica actual de la anestesia regional, que incluye las anestesias epidurales para el trabajo de parto, bloqueos subaracnoideos ambulatorios, BNP y BCNP.^64-67 Se determinó que al comparar ropivacaína con bupivacaína en miembros superiores e inferiores, tanto los BNP como los anestésicos locales eran igualmente eficaces.^65,68-71 Además, se ha probado que el uso de ropivacaína y bupivacaína es igualmente eficaz en los BCNP del plexo braquial realizado en el hogar.⁷² Sobre la base de su perfil de seguridad, eficacia clínica y versatilidad la ropivacaína es el anestésico local preferido en mi práctica.⁷³

Es muy posible que la bupivacaína sea el anestésico local de acción prolongada más utilizado en el mundo. Sus ventajas incluyen la potencia, una duración prolongada de la acción y el bloqueo sensitivomotor diferencial.⁷⁴ Las concentraciones más bajas de bupivacaína conducen al predominio del bloqueo sensitivo comparado con el motor. Poco después de iniciar su uso clínico aparecieron preocupaciones por la cardiotoxicidad grave después de la inyección intravascular accidental. Otros estudios han demostrado que es más cardiotóxica que otros anestésicos locales y resistente al tratamiento.²⁹ A pesar de esta realidad, la bupivacaína ofrece una opción anestésica extremadamente económica, duradera y sumamente potente, con una historia prolongada y continua de seguridad clínica.

Aditivos de los anestésicos locales

La epinefrina, de la que podría decirse que es el aditivo más frecuente de los anestésicos locales, disfruta de una historia prolongada de uso documentado que comenzó a fines del siglo XIX. Cuando se combina con anestésicos locales, la epinefrina prolonga el bloqueo producido por aquellos y disminuye su concentración plasmática al reducir la absorción sistémica del anestésico.⁷⁵ La vasoconstricción inducida por epinefrina ayuda a mantener la concentración del fármaco en la vecindad de las fibras nerviosas necesarias. La mayoría de los anestésicos locales, con la notable excepción de la ropivacaína, poseen propiedades vasodilatadoras intrínsecas, lo que señala una razón para la eficacia del agregado de epinefrina. Otra ventaja clínica de agregar epinefrina a los anestésicos locales es que funciona como marcador de la inyección intravascular accidental. La inyección intravascular de los anestésicos locales que contienen epinefrina es indicada por la observación de un aumento de la frecuencia cardíaca > 10 latidos por minuto, un aumento de la presión arterial sistólica > 15 mm Hg o una disminución de la depresión de la amplitud de la onda T del ECG > 25% asociados con tan sólo 10-15 mcg de epinefrina intravascular⁷⁵ (Tabla 1). El verdadero valor clínico de la dosificación incremental de los anestésicos locales reside en el hecho de que si se consideran estos cambios hemodinámicos observados es posible suspender una mayor inyección del anestésico local y evitar así una catástrofe potencialmente mortal.

El uso de opiáceos juntamente con anestésicos locales tiene un récord comprobado de éxito en los bloqueos centrales del neuroeje. Numerosos estudios mostraron el efecto beneficioso del agregado de opiáceos a los anestésicos locales intratecales al prolongar la anestesia sensitiva sin prolongar la recuperación en los procedimientos ambulatorios.^76-79 La combinación de anestésicos locales con opiáceos en la anestesia y la analgesia epidural es una práctica frecuente que contribuye a los requerimientos reducidos del anestésico en las pacientes obstétricas.^79-81 A pesar de la existencia de receptores periféricos de opiáceos fuera del sistema nervioso central, el agregado de opiáceos a los BNP no ha tenido éxito para mejorar las características analgésicas de estos bloqueos.^79,82-84

La alcalinización de las soluciones de anestésicos locales para acelerar el inicio del bloqueo comparte una historia prolongada muy similar a la epinefrina, con una documentación que se remonta hasta el siglo XIX.⁸⁵ Dado que la penetración en el citoplasma nervioso de la molécula liposoluble neutra es superior a la forma iónica de la molécula, para facilitar el movimiento de una solución de anestésico local en el citoplasma, la manipulación de la carga del anestésico puede generar una ventaja clínica. Sin embargo, desde el punto de vista clínico no es posible alcalinizar más allá de un pH de 6.0-8.0 antes de que ocurra la precipitación del anestésico.⁸⁶ La ropivacaína, que tiene un pKa de 8.1 precipita inmediatamente después de la alcalinización.⁸⁷

El agonista de los adrenorreceptores alfa-2 clonidina proporciona una analgesia mediada por receptores no opiáceos a través de receptores adrenérgicos supraespinales y espinales.^88-91 El uso de clonidina ha mostrado mayor eficacia en los BNP,^92,93 sin embargo, otros estudios no han podido encontrar un efecto de los bloqueos axilares con una única inyección⁹⁴ o los BCNP infraclaviculares.⁹⁵ Se necesitan otros ensayos clínicos para dilucidar mejor los perfiles de dosis-respuesta y de efectos adversos. La dexmedetomidina, otro agonista de los adrenorreceptores alfa-2 es ocho veces más selectiva por el alfa-2 receptor que la clonidina y se ha combinado con éxito con lidocaína para mejorar la analgesia después de la anestesia regional intravenosa.^96,97

La neostigmina es un inhibidor de la colinesterasa del que se sabe produce analgesia a través de la inhibición de la degradación de la acetilcolina endógena que ha producido con éxito analgesia en seres humanos después del uso intratecal, pero se asocia con náuseas y vómitos importantes en dosis más grandes.^98,99 La neostigmina ha tenido resultados desalentadores cuando se utilizó para la analgesia epidural obstétrica comparada con los aditivos de opioides¹⁰⁰ y se asoció con sedación leve que persistió varias horas.¹⁰¹ No parece existir ningún beneficio del agregado de neostigmina a los BNP.¹⁰²

El derivado de la fenciclidina ketamina, un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) con propiedades analgésicas potentes, ha sido utilizado con éxito en la analgesia epidural, pero no está aprobado en los Estados Unidos su uso en el neuroeje.^103,104 Se ha investigado la ketamina como otro coadyuvante que puede potenciar la analgesia después del BNP.^105,106 Un estudio demostró que el agregado de ketamina aumentaba significativamente el efecto anestésico y analgésico de un anestésico local utilizado en anestesia por infiltración en pacientes que se someten a una herniorrafia inguinal.¹⁰⁷ Se necesitan nuevos estudios para determinar la eficacia del agregado de ketamina a los BNP.

Se han utilizado con éxito muchos aditivos para aumentar la duración, disminuir la toxicidad, y extender la anestesia y la analgesia de los anestésicos regionales. Además de la epinefrina, considerada ubicua en la práctica clínica actual de la anestesia regional, la clonidina parece tener el mayor potencial como aditivo favorable de los anestésicos locales. Los defensores y detractores de la clonidina debaten la eficacia clínica de su uso; sin embargo, su encanto surge de las bajas dosis y los efectos colaterales mínimos de este agente no opiáceo. La investigación futura puede desarrollar nuevas mezclas o aditivos que potencien la anestesia regional.

Perspectivas

El uso de nuevas estrategias, como la encapsulación en liposomas y las microesferas, para extender la duración analgésica de los anestésicos locales ha sido explorado tanto en los BNP como en los bloqueos centrales del neuroeje. La base de esta tecnología innovadora reside en la mezcla de un anestésico local con una sustancia capaz de almacenarlo para su liberación lenta. Algunos estudios mostraron con éxito la prolongación del efecto de los anestésicos locales de acción más corta¹⁰⁸ y los agentes de acción más prolongada.^109-111 Aunque existen razones para ser optimistas de que una mayor duración de la analgesia puede convertirse en una realidad en la práctica clínica, la mayoría de los investigadores deben reconocer que el riesgo de neurotoxicidad supera el beneficio asociado con esta modalidad terapéutica. Los datos de nuestra práctica dan razones para ser optimistas sobre la exposición promedio de casi diez días a los anestésicos locales a través del BCNP con efectos clínicos adversos despreciables después de concluir la infusión.^84,112

Una dirección promisoria de la investigación comprende el uso para una indicación no autorizada de una infusión intravenosa perioperatoria continua en baja dosis de anestesia local.^113-115 Algunos investigadores se han preguntado si el beneficio clínico de la anestesia epidural podría provenir del efecto sistémico del anestésico local a través de la modulación de la respuesta inflamatoria perioperatoria.¹¹⁶ Esta investigación intenta determinar el impacto clínico de los efectos sobre el canal de no Na⁺ (receptores acoplados a la proteína G, canales de K⁺ o de Ca²⁺) de los anestésicos locales. Aun otros investigadores intentan examinar las diferencias en las nueve isoformas de la subunidad alfa del canal del sodio con compuerta de voltaje porque varias de ellas están implicadas en estados de dolor neuropático e inflamatorio.¹¹⁷

Conclusión

Está claro que la creación de un nuevo anestésico local no tóxico y de acción prolongada es poco probable en un futuro cercano. Dada esta realidad, el mejor curso de acción puede ser continuar la búsqueda de aditivos eficaces a los anestésicos locales que limiten la dosis y prolonguen la analgesia pero minimicen las complicaciones. La investigación futura promete mejorar los fármacos, las terapias y las técnicas que pueden mejorar la forma en que el médico controla el dolor perioperatorio. En el horizonte médico se encuentra la genotipificación del paciente para individualizar las estrategias de tratamiento del dolor. Desde el descubrimiento de Karl Koller de las propiedades analgésicas de la cocaína en 1884, los anestésicos locales han desempeñado un papel cada vez más importante en los cuidados anestésicos y analgésicos de los pacientes, que continuará en el futuro inmediato.

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