CLASIFICACIÓN Y FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN EN EL EMBARAZO

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Introducción

La hipertensión arterial en el embarazo y en el período posparto se define por la presencia de registros de presión arterial sistólica de, al menos, 140 mm Hg o de presión arterial diastólica de, al menos, 90 mm Hg. Los trastornos hipertensivos del embarazo son un espectro de entidades que complican alrededor del 10% de todas las gestaciones.⁴¹ Aproximadamente el 30% de los trastornos hipertensivos del embarazo están relacionados con la hipertensión crónica y el 70% de éstos están vinculados con la gestación. La hipertensión de comienzo reciente en el embarazo incluye la preeclampsia y la hipertensión gestacional. Los trastornos hipertensivos del embarazo, y particularmente la preeclampsia, persisten como las principales causas de mortalidad materna y perinatal,^6,54 ocasionan el 15% de las muertes maternas y el 4% de los fallecimientos perinatales⁴¹ y son un factor de riesgo muy importante para la morbilidad materna y fetal.^{11,17,22,26,41}

Clasificación

El actual sistema de clasificación del National High Blood Pressure Education Working Group (2000), define la existencia de cuatro subtipos principales de trastornos hipertensivos del embarazo (Tabla 1).⁴¹

Hipertensión gestacional

El diagnóstico de hipertensión gestacional se confirma en ausencia de preeclampsia y cuando la presión arterial retorna a los valores normales antes de las 12 semanas posparto. Por lo tanto, la hipertensión gestacional es un diagnóstico provisional: en el 40% de las mujeres puede aparecer preeclampsia; mientras que en otras, la hipertensión crónica está enmascarada por el descenso fisiológico de la presión arterial que tiene lugar en la primera mitad del embarazo normal.⁴⁸

Preeclampsia

La incidencia de la preeclampsia es aproximadamente del 5% al 8% de todos los embarazos, dependiendo de la población estudiada.¹⁸ La preeclampsia se clasifica como leve (75%) o grave (25%) de acuerdo con los hallazgos clínicos (Tabla 2).² Es esencial observar que la distinción entre preeclampsia leve o grave no sugiere la existencia de dos enfermedades diferentes. Ambas pueden evolucionar a insuficiencia multiorgánica e incluso a la muerte.¹³ La eclampsia y el síndrome HELLP son complicaciones importantes de la preeclampsia, cuando están presentes, la preeclampsia se considera grave. La eclampsia y el síndrome HELLP se mencionan separadamente en esta revisión.

Eclampsia

La eclampsia se define por la presencia de actividad convulsiva no relacionada con epilepsia u otras alteraciones cerebrales, con coma o sin él, en una paciente obstétrica.^19,23 Aproximadamente, el 2% de las embarazadas con preeclampsia presentan eclampsia.⁴⁸ Aunque es una forma grave de preeclampsia, en la práctica clínica la eclampsia puede surgir en casi un tercio de las pacientes, sin manifestaciones previas de preeclampsia. En los países desarrollados, la eclampsia complica cerca de 1 de cada 2 000 embarazos; el comienzo de la eclampsia puede ser anteparto o intraparto (60%), o posparto (40%).^24,28,39 Mientras que la mayoría de los casos se presentan en el tercer trimestre de la gestación o dentro de las primeras 48 horas posparto, en raras oportunidades se han informado casos previos a las 20 semanas de embarazo o luego de las 48 horas posparto (posparto tardío) y hasta el día 23 del puerperio-^{7,10,16,25,38,47,49,50,51}

Hipócrates fue el primero en describir la eclampsia cuando escribió, en uno de sus Aforismos, que "las convulsiones ocurren por repleción o por depleción".⁴⁴ Hipócrates observó el comienzo súbito e inesperado de convulsiones tonicoclónicas generalizadas, que tienen lugar cuando la preeclampsia evoluciona hacia la eclampsia. Por muchos siglos fue una creencia arraigada que la preeclampsia era una entidad convulsiva propia del embarazo; pero durante los últimos 200 años, esta visión de la enfermedad cambió drásticamente y ahora conocemos que no es un trastorno que se manifiesta únicamente por convulsiones. Varios hallazgos recientes han modificado esta opinión. Al final del último siglo, la posibilidad de realizar mediciones de la presión arterial demostró la asociación de la preeclampsia con la hipertensión, ya que se encontraron valores elevados de la presión arterial que preceden a la manifestación de las convulsiones eclámpticas. Estos hallazgos llevaron a algunos investigadores a considerar este síndrome como un trastorno hipertensivo, antes que una enfermedad convulsiva.^2,7,35

Síndrome HELLP

Originalmente descrito por Weinstein⁵⁷ en 1982, el síndrome HELLP (acrónimo de hemolisis, elevated liver function and low platelet level) se caracteriza por la presencia de hemólisis, incremento de las enzimas hepáticas y disminución del recuento plaquetario; es una variante de presentación de la preeclampsia grave. Aproximadamente, dos tercios de los casos del síndrome HELLP se diagnostican antes del parto y el tercio restante de las pacientes se reconocen en el período posparto. La mayoría de las pacientes identificadas con síndrome HELLP antes del parto son diagnosticadas entre las semanas 27 y 37 de gestación. Entonces, el síndrome HELLP identificado en el preparto es una complicación de la gestación que usualmente presenta prematurez fetal al comienzo del proceso de la enfermedad.^8,27

La incidencia del síndrome HELLP en las mujeres con preeclampsia grave y eclampsia oscila entre el 2% y el 30%, dependiendo de la población estudiada y de los criterios utilizados para establecer el diagnóstico. El síndrome HELLP afecta comúnmente a las embarazadas de más edad; ésta es otra diferencia respecto de la asociación general entre la preeclampsia y las mujeres nulíparas jóvenes. Esta enfermedad se presenta primariamente en multíparas de origen caucásico mayores de 25 años y es la causa más común de enfermedad hepática grave en la mujer embarazada.^8,29

El síndrome HELLP es una forma atípica de preeclampsia grave o de eclampsia, que plantea un dilema de diagnóstico y de tratamiento para los clínicos. Grados variables de disfunción hepática, de anemia hemolítica microangiopática y de trombocitopenia caracterizan esta insidiosa enfermedad.²⁷ Así como la preeclampsia grave, el síndrome HELLP se asocia con un riesgo aumentado de resultados adversos, que incluyen ruptura placentaria, insuficiencia renal, hematoma subcapsular hepático, preeclampsia recurrente, parto prematuro e incluso muerte fetal o materna.^2,8

Hipertensión crónica

La hipertensión arterial crónica puede ser esencial (90%) o secundaria a alteraciones identificables subyacentes, como la enfermedad parenquimatosa o vascular renal, los trastornos endocrinos o la coartación de la aorta. Alrededor del 30% de las mujeres con hipertensión crónica pueden presentar preeclampsia durante el embarazo. Las mujeres con hipertensión crónica tienen, también, riesgo aumentado de parto prematuro, ruptura placentaria, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal aguda.⁴⁸

Preeclampsia superpuesta

La preeclampsia superpuesta se diagnostica cuando una mujer con hipertensión arterial crónica comienza con proteinuria después de la semana 20 de gestación. El resultado materno y perinatal empeora con el surgimiento de novo de la preeclampsia.

Fisiopatología

La preeclampsia es un trastorno multisistémico, único del embarazo humano. Los investigadores han propuesto factores genéticos, inmunológicos, endocrinos, nutricionales e inflamatorios como causa de la preeclampsia. Luego de profundos estudios sobre el tema no se han identificado las causas definitivas del trastorno.^{12,31,32,46,48,56} La preeclampsia origina la alteración funcional de varios sistemas orgánicos, como el sistema nervioso central y los sistemas hemático, hepático, renal y cardiovascular. La gravedad depende de factores obstétricos y médicos.

Placentación anormal

Vellosidades placentarias. Los trofoblastos son células únicas derivadas de la capa celular externa del blastocisto, que media la implantación y la placentación. Dependiendo de su función posterior en la formación placentaria, los citotrofoblastos indiferenciados pueden transformarse en trofoblastos vellosos y extravellosos para formar las vellosidades placentarias flotantes y de anclaje. Las vellosidades flotantes, que representan la vasta mayoría del corion velloso, están bañadas por la sangre materna y realizan primariamente el intercambio de gases y nutrientes para el embrión en desarrollo. Durante la placentación temprana, las células del citotrofoblasto en las vellosidades flotantes proliferan y se diferencian por fusión para formar el sinciciotrofoblasto multinucleado. Las vellosidades de anclaje consisten en varias capas de columnas de células del trofoblasto extravelloso insertadas en la decidua, la cual físicamente conecta la placenta con la pared uterina. Adicionalmente, estas vellosidades nutren al trofoblasto extravelloso.^20,48,59

Arterias espiraladas. Son las futuras arterias uteroplacentarias en el embarazo y surgen de las arterias radiales del tercio interno del miometrio. Junto con estas arterias principales aparecen pequeñas arterias basales desde las radiales, que nutren la capa basal del endometrio. La capa media de las arterias espiraladas está más desarrollada dentro del miometrio y se va adelgazando cuando éstas cruzan la unión miometrio-decidual y surgen a la superficie del endometrio.^20,59

Arterias uteroplacentarias. Las células del trofoblasto extravelloso que migran desde las vellosidades de anclaje invaden la pared uterina hasta el primer tercio del miometrio y sus arterias espiraladas asociadas. La invasión trofoblástica se lleva a cabo a través de vías intersticiales y intravasculares. Las células del trofoblasto finalmente se originan en los bordes que proliferan de las vellosidades de anclaje, y se asume que los extremos distales de las arterias espiraladas son fácilmente penetradas por el trofoblasto "intersticial" que entonces se convierte en "intravascular" y comienza la migración retrógrada a través de la luz vascular. Los cambios vasculares están restringidos a las arterias espiraladas, mientras que las venas deciduales no están involucradas en este proceso. Mientras las células trofoblásticas intersticiales se fusionan en células gigantes multinucleadas al final de su migración, el trofoblasto intravascular permanece mononuclear y está incluido en un material "fibrinoide" acidófilo y amorfo. Se describe que la invasión trofoblástica intravascular se produce en dos fases; la primera, dentro de los segmentos deciduales de las arterias espiraladas durante el primer trimestre, y la segunda, dentro de los segmentos miometriales del tercio interno del miometrio, hasta el final de la primera mitad de la gestación. Los cambios específicos del embarazo incluyen: 1) el aparente reemplazo del endotelio y de las células del músculo liso de la media por el trofoblasto invasivo, 2) la pérdida de la elasticidad, 3) la dilatación de túbulos amplios y no contráctiles, 4) la pérdida del control vasomotor. Existe el consenso general de que el remodelado de las arterias espiraladas reduce la resistencia del flujo sanguíneo materno e incrementa la perfusión uteroplacentaria a fin de satisfacer los requerimientos del feto. Aunque la pérdida de la contractilidad y del control vasomotor materno garantiza el aporte sanguíneo de la madre hacia la placenta, esta adaptación se logra sin tener en cuenta la regulación de la distribución sanguínea en el organismo materno.^20,59

Invasión trofoblástica inadecuada. Se acepta que la preeclampsia está asociada con una alteración generalizada de la invasión trofoblástica, esto es que tanto la invasión trofoblástica intersticial como la intravascular están reducidas.^20,59

La preeclampsia en una enfermedad que evoluciona en dos estadios. El primer estadio involucra la disfunción relativa de la invasión trofoblástica, que implica el deficiente aporte sanguíneo a la placenta y su consiguiente exposición al estrés oxidativo. La invasión trofoblástica inadecuada puede ser el resultado de la disminución de la expresión del antígeno leucocitario humano G (HLA G), que produce una interacción anormal con las células natural killer de la decidua, las cuales se cree que tienen una función principal en este proceso a través de la producción de citoquinas inmunorreguladoras y de factores angiogénicos. El segundo estadio es el síndrome materno, que se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica generalizada que involucra tanto los leucocitos como el endotelio. Se estima que el estímulo inflamatorio proviene de la placenta. En la preeclampsia, el estrés oxidativo placentario produce un aumento de la liberación de restos del sinciciotrofoblasto, tanto necróticos como apoptóticos, en la circulación materna. Existe evidencia de que estos restos del trofoblasto interactúan con los leucocitos maternos y las células endoteliales estimulando la liberación de citoquinas proinflamatorias, las cuales desencadenan la enfermedad materna.⁴⁵

Reacción inflamatoria anormal

Tradicionalmente, el sistema inmune ha sido dividido en un componente innato y otro adaptativo. El sistema inmune innato incluye un componente celular (monocitos, granulocitos y células dendríticas) y un componente humoral (principalmente, los factores del complemento). Su accionar provee un sistema de respuesta rápida e inespecífica que tiene una función importante en la determinación y el control del tipo de respuesta inmune adaptativa. El sistema inmune adaptativo está compuesto por linfocitos T y B, que se activan a través del reconocimiento antigénico y de la expansión clonal, generando una respuesta inmune antigénica específica. Los linfocitos T helper tipo 1 (Th1) CD4+ producen citoquinas del tipo Th1, tales como IL-2, IFN-gamma, y FNT-alfa, que mantienen la activación de las células natural killer y de los macrófagos y generan linfocitos T citotóxicos; mientras que los linfocitos T helper tipo 2 (Th2) CD4 + sintetizan citoquinas del tipo Th2, como IL-4, IL-5, e IL-13, que inducen la activación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos. El embarazo normal dirige al sistema inmune hacia respuestas del tipo Th2 y suprime la inmunidad del tipo Th1. La mujer con preeclampsia muestra una respuesta inflamatoria exagerada, caracterizada por una producción aberrante de citoquinas en la peligrosa dirección de la inmunidad del tipo Th1. El origen de los niveles incrementados de citoquinas proinflamatorias en la circulación de las mujeres que presentan preeclampsia no se conoce en su totalidad. Se ignora si la fuente principal de las citoquinas proinflamatorias es la placenta o los leucocitos circulantes activados.^14,55

En síntesis, la preeclampsia se caracteriza por una disfunción endotelial generalizada originada en una respuesta inmune materna inapropiada contra el feto semialogénico. Se ha sugerido que el sistema inmune adaptativo tiene una función clave en la etiología de la preeclampsia al producir una reacción inflamatoria del tipo Th1.⁵⁵

Disfunción endotelial

La preeclampsia se acompaña de una respuesta inflamatoria exagerada y de una activación endotelial inapropiada.⁴⁰ La disfunción endotelial, como parte de la respuesta inflamatoria materna sistémica, es el rasgo distintivo de la preeclampsia e involucra la circulación central y placentaria. Se desconoce si la disfunción endotelial es primaria o si es una manifestación secundaria de la enfermedad.⁴⁹

La placenta y las membranas fetales pueden tener una función en el surgimiento de la preeclampsia debido a la rápida resolución de la enfermedad luego del parto. La isquemia uteroplacentaria es un mecanismo fisiopatológico final común que se ha asociado con la aparición de la preeclampsia. La hipoxia placentaria, consecuencia de una defectuosa placentación en un período gestacional temprano, amplifica la liberación del estímulo inflamatorio en la circulación materna.¹⁵ Los mediadores bioquímicos que ingresan en la circulación materna causan disfunción endotelial extensa, constricción arteriolar generalizada y vasoespasmo.¹² En la preeclampsia, el vasoespasmo produce la perfusión inadecuada y, virtualmente, la isquemia de todos los sistemas orgánicos.⁴² La perfusión tisular también se encuentra disminuida debido a la hemoconcentración vascular y a la acumulación de líquido en el tercer espacio. La activación de la cascada de la coagulación y la formación de microtrombos resultante también causa una mayor reducción del flujo sanguíneo en todos los órganos.

Varias anormalidades de los parámetros de laboratorio, compatibles con la función endotelial anormal, se han observado en las mujeres con preeclampsia, como el descenso de los niveles de prostaciclina (con un aumento de la proporción de tromboxano respecto de la prostaciclina) y el incremento de los niveles de endotelina 1. El aumento de la respuesta presora a la angiotensina II (en contraste con la refractariedad a esta sustancia observada en el embarazo normal) también es una característica de la preeclampsia.⁴⁹

Factores inmunológicos y genéticos

Los hallazgos epidemiológicos y de los modelos experimentales con animales sugieren que el sistema inmune cumple una función en la fisiopatología de la preeclampsia. Por ejemplo, este trastorno es más frecuente en primigestas. Se produce cierta protección adaptativa en los embarazos subsiguientes a la misma paternidad, mientras que el riesgo retorna a sus niveles basales con el primer embarazo de una nueva pareja. Existe una mayor incidencia de preeclampsia en los embarazos obtenidos por donación de ovocitos, donde el producto de la concepción es totalmente extraño para la madre. La preeclampsia también es más común en los embarazos con hiperplacentación (p. ej.: embarazos múltiples o embarazo molar). Estas observaciones implican que la placenta es un agente antigénico.¹⁴ Aunque el feto es un semi-injerto para el huésped materno, las células inmunocompetentes de la madre no tienen contacto directo con el feto. Estas células contactan con el trofoblasto, que carece de los antígenos de clase I y de clase II del complejo principal de histocompatibilidad, y con el trofoblasto extravelloso, que sólo expresa HLA-C, HLA-G y HLA-E.

La función precisa de los factores genéticos en el surgimiento de la preeclampsia no es del todo conocida, y no se identificó un gen específico que contribuya a su aparición. Sin embargo, la predisposición familiar para la preeclampsia sugiere un componente genético. El patrón hereditario de la enfermedad se describe como mendeliano (autosómico recesivo y autosómico dominante con penetrancia incompleta), poligénico/multifactorial y mitocondrial.^9,33,36,37

Identificación de factores circulantes

Hay una búsqueda activa de factores circulantes que causen o contribuyan a la producción de la disfunción endotelial.³² Un descubrimiento clave en este campo fue el hallazgo de que los signos principales, como la hipertensión y la proteinuria, se deben al exceso en la circulación de la tirosina quinasa-1 similar a fms soluble (sFlt-1, también llamada sVEGFR-1). sFlt-1 es una proteína endógena antiangiogénica producida por la placenta, que actúa neutralizando las proteínas proangiogénicas: factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y factor de crecimiento placentario (PlGF). En las pacientes con preeclampsia, el incremento de sFlt-1 está asociado con la disminución de VEGF libre y de PlGF en el suero. En los últimos años, se encontró que la endoglina soluble, otra proteína antiangiogénica circulante, actúa sinérgicamente con sFlt-1 y contribuye a la patogénesis de la preeclampsia. Las alteraciones en estas proteínas angiogénicas circulantes no sólo están presentes cuando la preeclampsia se manifiesta clínicamente, sino que también anteceden en varias semanas a los síntomas clínicos. Una revisión sistemática de la literatura de los últimos años, llevada a cabo para evaluar si el incremento de sFlt-1 o la disminución de PlGF en el suero predice con certeza el comienzo de la preeclampsia, concluyó que tanto el aumento de sFlt-1 como el descenso de PlGF en el tercer trimestre están asociados con la preeclampsia pero que, en la actualidad, los datos son insuficientes para recomendarlos como pruebas de detección sistemática.⁵⁹

Eclampsia

Los mecanismos involucrados en la producción de convulsiones o coma en las pacientes con eclampsia incluyen microtrombos plaquetarios, edema cerebral, focos de isquemia y hemorragia o hipoxia debida al vasoespasmo localizado. Sin embargo, ninguno de estos mecanismos ha sido probado con certeza.⁴³ Los hallazgos patológicos cerebrales incluyen necrosis fibrinoide y trombosis de las arteriolas, microinfartos y hemorragias petequiales. Se ha propuesto que la isquemia cerebral relacionada con la encefalopatía hipertensiva causa el inicio de las convulsiones de la eclampsia⁴. Esta última explicación no concuerda con las observaciones clínicas que describen la presentación de accesos convulsivos solamente con hipertensión leve o moderada. No obstante, la vasoconstricción en la eclampsia puede ser selectiva; los resultados de estudios que utilizaron técnicas de ecodoppler sugieren que el vasoespasmo cerebral grave puede producirse aun cuando la vasoconstricción periférica es menos evidente.^5,7,34

Síndrome HELLP

Es una manifestación específica de disfunción endotelial que tiene lugar durante el embarazo. Se desconoce por qué algunas mujeres con preeclampsia presentan el síndrome HELLP y otras no.⁵² El proceso fisiopatológico subyacente al síndrome HELLP parece ser el daño microvascular con daño endotelial e hipoperfusión de los órganos. La anemia hemolítica microangiopática se produce como resultado del pasaje de los glóbulos rojos a través de los pequeños vasos sanguíneos con daño de la íntima y depósito de fibrina, que produce la aparición en el frotis de sangre periférica, de células triangulares, células crenadas, equinocitos y esferocitos.^3,8

La importante activación plaquetaria puede resultar en trombocitopenia, definida como un recuento de plaquetas < 100 000 cél/μl. La trombocitopenia grave (< 50 000 cél/μl) produce trastornos de la coagulación. La perturbación de los mecanismos de la coagulación inducida por la anemia trombótica microangiopática puede, en algunos casos, producir coagulación intravascular diseminada (CID). Sin embargo, la CID es un trastorno diferente.^8,52

Tanto las lesiones parenquimatosas periportales como las lesiones hepáticas focales con depósitos de fibrina extensos son anormalidades histopatológicas del síndrome HELLP.¹ Como resultado, las enzimas hepáticas aspartato aminotranferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) están aumentadas, aunque los cambios en sus concentraciones plasmáticas también pueden reflejar el daño extrahepático (particularmente eritrocitario), más que la lesión hepática.³⁰

La enzima glutatión S-transferasa alfa (GSTA) se encuentra en concentraciones elevadas en el hígado humano. El incremento de la concentración de GSTA-1, la isoforma más abundante de GSTA, es un marcador muy sensible de lesión de la célula hepática. Las determinaciones plasmáticas de GSTA-1 proveen un indicador de daño hepático agudo de mayor sensibilidad en la preeclampsia y el síndrome HELLP, en comparación con la medición de la actividad de las aminotransferasas y, además, permiten la detección temprana de estos síndromes.²¹ La afección hepática grave en el síndrome HELLP puede, en ocasiones, producir una hemorragia subcapsular hepática espontánea o aun evolucionar hacia la ruptura hepática, que es una condición clínica potencialmente mortal.^8,58

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