LOS ANDROGENOS TRANSDERMICOS SON UTILES PARA LOS ANCIANOS CON HIPOGONADISMO

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Introducción
La terapia de reposición de testosterona en hombres jóvenes y de mediana edad con hipogonadismo es ampliamente aceptada por médicos y pacientes. La deficiencia de andrógenos, definida como concentraciones de testosterona en suero, testosterona libre o biodisponible por debajo del rango de referencia en los hombres adultos sanos, tiene lugar con una tasa creciente por cada década de vida después de los 40 años. En los Estados Unidos, se calcula que para el año 2030 los individuos de sexo masculino representarán el 43% de la población de 65 años o más. Aunque la estimación difiere entre las poblaciones y los umbrales varían en diferentes estudios, se ha estimado que el 20% de los hombres sanos en la sexta década de la vida y el 30% de los que se encuentran en la séptima década tienen concentraciones de testosterona más bajas que el rango de referencia de los hombres más jóvenes y sanos.¹ Algunos de estos hombres mayores con concentraciones bajas de testosterona en suero, pero no todos ellos, tienen síntomas o signos similares a los de los hombres más jóvenes con hipogonadismo. Los síntomas como pérdida de energía, depresión del estado de ánimo, disminución de la libido, disfunción eréctil, disminución de la masa y la fuerza muscular, aumento de la masa adiposa, fragilidad, osteopenia y osteoporosis no son específicos de la deficiencia de testosterona.² La falta de especificidad de los síntomas y de un instrumento validado que pueda cuantificar con precisión el hipogonadismo ha hecho que estos síntomas sean atribuidos por algunos médicos y agencias reguladoras al “envejecimiento normal”. Por lo tanto, el tratamiento de los hombres de edad avanzada con hipogonadismo ha sido tema de un debate considerable. El Institute of Medicine en los Estados Unidos ha revisado la información disponible y ha argumentado que es conveniente contar con más datos sobre la eficacia de dicho tratamiento antes de determinar el riesgo a gran escala de la testosterona u otra terapia de reposición de andrógenos en ancianos.³ Esta breve revisión se basa sobre la información actualmente disponible. Mediante un ensayo de eficacia a gran escala con múltiples medidas de resultado se intenta resolver la cuestión de la eficacia del tratamiento con testosterona de hombres de edad más avanzada con hipogonadismo; sin embargo, los datos definitivos tardarán 5 o 6 años.
Durante muchos años, el tratamiento del hipogonadismo se limitó a ésteres de testosterona inyectables y orales de acción corta y andrógenos modificados. Los últimos esteroides 17-alquilados son agentes potencialmente hepatotóxicos. Los inyectables (cipionato y enantato de testosterona) que se utilizan en la actualidad en los Estados Unidos requieren su administración intramuscular aproximadamente cada 2 semanas. La farmacocinética de estas fórmulas conduce a picos y valles. Existen actualmente sustancias inyectables (undecanoato de testosterona) de acción más prolongada (tres meses) en Europa, Australia y Asia, y en ensayos clínicos de los Estados Unidos. Los últimos años han conducido al resurgimiento del interés en la farmacología de los andrógenos y han surgido numerosas fórmulas nuevas y vías de administración.⁴ Los preparados de andrógenos transdérmicos (parches, cremas y geles) están disponibles desde los últimos 18 años y han capturado gran parte del mercado farmacéutico de los andrógenos en muchos lugares del mundo.

Efectos de la terapia de reposición de testosterona en los ancianos
Testosterona y disfunción sexual
El envejecimiento en los hombres se asocia con una declinación de la función sexual. Algunos estudios trasversales y longitudinales demuestran que la libido y la función eréctil disminuyen linealmente de los 20 a los 70 años de edad.^5-7 Existen muchos estudios que muestran que la terapia de reposición de testosterona mejora la disfunción sexual en los hombres en un amplio rango de edades.⁸ Se ha observado una relación importante entre bajos niveles de testosterona y disminución de la libido.⁹ El umbral exacto de las concentraciones de testosterona en suero y los síntomas difieren según el criterio de valoración y las herramientas utilizadas para medir la disminución del rendimiento. En una comunicación, la frecuencia de disfunción sexual aumenta con concentraciones de testosterona en suero por debajo de 225 ng/dl.¹⁰ Un metanálisis de estudios controlados con placebo en los últimos 30 años mostró que el tratamiento con testosterona mejora la disfunción sexual en los hombres en un amplio rango de edades cuando la concentración basal de testosterona promedio está por debajo de 346 ng/dl.¹¹ Aunque los datos que demuestran beneficios del tratamiento con testosterona de los ancianos sobre la función sexual son incompletos, este metanálisis proporciona ciertas pruebas de que la función sexual puede mejorarse con el tratamiento con testosterona en los ancianos.

Testosterona y masa muscular
La disminución de la fuerza muscular y el deterioro de la movilidad se asocia con baja concentración de hormonas sexuales en los hombres.¹² La calidad de vida relacionada con la salud informada por los pacientes mostró que una baja concentración de testosterona en suero tiene efectos adversos en el paciente con cáncer de próstata que recibe terapia de privación de andrógenos.¹³ Un estudio en hombres de 65 años y mayores con concentraciones de testosterona en suero por debajo de 350 ng/dl demostró que luego de 36 meses de reposición con enantato de testosterona (200 mg IM cada 2 semanas) lograron una mejoría importante en el desempeño físico, en la fuerza de prensión de la mano y aumentaron la masa corporal magra en comparación con los valores basales y el placebo.¹⁴ Otro estudio que utilizó parches de testosterona también mostró que los hombres mayores presentan mayor masa magra y disminución de la masa grasa pero no mostró un aumento de la fuerza de flexión y la extensión de la rodilla.¹⁵

Testosterona y riesgo cardiovascular
Los datos existentes son insuficientes para determinar definitivamente si la testosterona tiene algún efecto –adverso o beneficioso– sobre la enfermedad cardiovascular, pero la mayoría de los datos epidemiológicos disponibles se orientan contra de los efectos adversos y a favor de los efectos positivos.^16-18 Un estudio observacional con más de mil hombres de 40 a 79 años mostró que las concentraciones séricas de testosterona se correlacionaron inversamente con la hipertensión y la prevalencia de riesgo de diabetes.¹⁹ Varios estudios mostraron una correlación inversa en hombres de mediana edad y ancianos entre testosterona en suero y síndrome metabólico.^20,21,22 La testosterona ha sido estudiada en una cantidad muy pequeña de hombres con coronariopatía e hipogonadismo, y el estudio mostró mejoría en la calidad de vida y retraso del tiempo hasta la isquemia durante la prueba de caminata.²³ Estos estudios preliminares han conducido a algunos autores a sugerir que la reposición de testosterona en los hombres con hipogonadismo puede tener alguna ventaja cardiovascular.²⁴

Andrógenos y función cognitiva
La privación de andrógenos puede tener efectos sobre la memoria, paralelos a los efectos neurobiológicos sobre el hipocampo (es decir, efectos sobre la concentración y retención de nueva información).²⁵ Se ha observado una asociación marginal pero selectiva entre declinación de testosterona, estradiol y rendimiento cognitivo durante la terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer de próstata.²⁶ En otros estudios, la terapia intervencionista con testosterona mejoró la calidad global de vida en pacientes con enfermedad de Alzheimer y tuvo efectos mínimos sobre la cognición.²⁷ Algunos ensayos clínicos aleatorizados de tratamiento con testosterona sobre la cognición en hombres ancianos han tenido baja potencia y los resultados han sido incongruentes.^15,28,29

Testosterona y síndrome metabólico
Tanto el envejecimiento como el hipogonadismo conducen a un aumento de la grasa corporal. El tratamiento con testosterona de los hombres jóvenes y ancianos con hipogonadismo ha demostrado reducir el contenido de grasa corporal y visceral.^15,30,31 Como la obesidad es un factor de riesgo para el síndrome metabólico, la reducción de la grasa corporal con el tratamiento con testosterona reduce –en teoría– la tendencia al síndrome metabólico. Se ha comunicado en forma independiente que las concentraciones mayores de testosterona y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se asocian con mayor sensibilidad a la insulina y posible reducción del riesgo de síndrome metabólico en el hombre que envejece. Los aumentos en la testosterona o la SHBG en suero podrían desempeñar un papel protector en la diabetes y la enfermedad cardiovascular posteriores en los hombres que envejecen.³² Como la SHBG se eleva con la edad y la testosterona en suero cae con la edad, el tratamiento con testosterona disminuye la SHBG mientras que aumenta las concentraciones séricas de testosterona; por lo tanto, los beneficios potenciales de cualquiera de ellos pueden ser parcialmente neutralizados por los otros; sin embargo, se necesitan claramente datos adicionales para una explicación más amplia.

Testosterona y densidad mineral ósea
La variación de la testosterona libre dentro del intervalo normal es un elemento de predicción independiente pero leve de la densidad mineral ósea (DMO) en sitios óseos predominantemente corticales, y un elemento de predicción de fracturas relacionadas con osteoporosis previa en hombres ancianos.³ La testosterona exógena en los hombres mayores con niveles basales bajos de testosterona mostró una DMO aumentada en 9% a 10% en la columna y en 2% en la cadera con 36 meses de tratamiento con testosterona inyectable.³⁴
En otro estudio, el tratamiento con testosterona de hombres ancianos con hipogonadismo durante 36 meses condujo a un aumento de la DMO de la columna lumbar en un 7.5% y en el trocánter en un 4%, así como a un aumento de la masa libre grasa, la eritropoyesis y la sensación de energía. El efecto pico sobre la DMO en este estudio tuvo lugar a los 24 meses de tratamiento.³⁵

Testosterona y apnea del sueño
Los hombres que presentan apnea del sueño pueden ser obesos y tienen concentraciones de testosterona en suero más bajas; el tratamiento de la apnea del sueño puede restablecer las concentraciones de testosterona en suero hasta la normalidad.³⁶
Existen ciertas pruebas que, aunque débiles, son sugestivas de que el tratamiento de hombres con hipogonadismo con testosterona en dosis mayores puede conducir a un aumento de la apnea e hipopnea durante el sueño y puede exacerbar la apnea obstructiva del sueño.^37-42 Otros autores han argumentado que la reposición fisiológica de testosterona a través de la reducción de la grasa visceral y la mejoría de la fuerza muscular puede mejorar la apnea del sueño en algunos hombres con hipogonadismo.

Indicaciones y contraindicaciones del tratamiento
El tratamiento con testosterona es recomendado por la mayoría de las pautas clínicas en hombres sintomáticos con una deficiencia mensurable de andrógenos, para inducir y mantener las características sexuales secundarias y mejorar la función sexual, la sensación de bienestar, la masa y fuerza muscular, y la densidad mineral ósea. No se recomienda la testosterona en pacientes con cáncer de mama o de próstata, un nódulo o induración prostática palpable o niveles de antígeno prostático específico mayores de 3 ng/dl, eritrocitosis, hiperviscosidad, apnea obstructiva del sueño no tratada, síntomas urinarios inferiores graves o insuficiencia cardíaca de clase III o IV.⁴³

Farmacología de los andrógenos transdérmicos
La piel absorbe compuestos esteroides hasta un grado suficiente como para permitir la aplicación en la piel de parches, geles y cremas que contienen testosterona. La absorción puede aumentar con solventes como alcohol y otros excipientes.

Parches escrotales
Hace muchos años se utilizaban aplicaciones directas de cremas que contenían testosterona y eran preparadas en farmacias pero el primer preparado transdérmico satisfactorio de testosterona de venta comercial fue un parche de testosterona. Estos parches eran membranas poliméricas de 40 a 60 cm² cargadas con 10 o 15 mg de testosterona y aplicadas en la piel del escroto (parche escrotal). Se seleccionó la piel del escroto porque era delgada y sumamente vascular, lo que aseguraba así un mejor transporte desde la membrana al paciente.⁴⁴ La farmacocinética de este preparado condujo a concentraciones medias de testosterona en suero en el intervalo normal y se observaron concentraciones pico alrededor de 12 horas después de la aplicación.^45-49 La aplicación del parche requirió la colocación de pinzas en el vello o el rasurado para permitir una suficiente adherencia a la piel como para lograr una transferencia óptima del fármaco desde la membrana hasta el paciente. Los parches eran aplicados una vez al día por la mañana o por la noche y se argumentó que el patrón diurno resultante de testosterona en suero imitaba el patrón fisiológico de testosterona en suero sin efectos importantes de acumulación. La testosterona entregada por esta vía fue aromatizada a estradiol (E2) de forma normal con relaciones testosterona:estradiol normales resultantes. Por el contrario, la dihidrotestosterona (DHT) en suero habitualmente estaba por encima del rango fisiológico, presumiblemente debido a una mayor actividad de 5 alfa reductasa en la piel del escroto.⁴⁹ Las concentraciones de DHT elevadas producidas por los parches escrotales provocaron una preocupación considerable pero las concentraciones de andrógenos totales estaban dentro del intervalo normal y no se observó ningún efecto perjudicial obvio debido a este medio de entrega. La terapia prolongada (de hasta 10 años) con el parche escrotal mostró concentraciones de testosterona y estradiol en estado de equilibrio dentro del rango normal y concentraciones de DHT algo suprafisiológicas pero ningún efecto adverso no anticipado.⁵⁰

Parches para sitios distintos del escroto
A pesar del buen éxito farmacológico de los parches escrotales, no representaban un sistema de entrega ideal por la necesidad de colocar pinzas en el vello y la escasa adherencia a las superficies irregulares y curvas de la piel del escroto. Además, muchos hombres jóvenes con hipogonadismo tenían escrotos hipoplásicos y los parches eran demasiado grandes para la superficie de piel disponible. A mediados de la década de 1990 se desarrollaron parches más pequeños que contenían un reservorio de testosterona en una base de alcohol con los que se probó entregar testosterona desde sitios en los que la piel fuera más gruesa, como el brazo, el dorso y el abdomen, como para normalizar las concentraciones séricas de testosterona en los hombres con hipogonadismo. El parche Androderm^® fue utilizado ampliamente y proporcionó concentraciones de testosterona y estradiol en suero similares al parche escrotal (Figura 1). Las concentraciones de DHT en suero eran menores que después de la aplicación escrotal y a menudo se encontraban dentro del rango normal.^51-53 Debido al contenido de alcohol del reservorio y al sistema cerrado, producía irritación cutánea hasta en el 60% de los pacientes; el 10% al 15% de los usuarios suspendieron el uso.^54-56 Los esfuerzos por reducir la irritación cutánea mediante el pretratamiento del sitio del parche con una crema de glucocorticoides fueron parcialmente exitosos. Poco después de la introducción del parche Androderm^®, su fabricante ofreció un nuevo parche, para sitios distintos del escroto, que se podría aplicar en otro sitio. Este nuevo parche produjo menos irritación cutánea (12% de prurito y 3% de eritema)⁵⁷ pero tenía problemas de adhesividad.
Nuevos parches se encuentran en etapa experimental. Se ha introducido un nuevo parche que utiliza DEETS como incipiente y que está aprobado en Europa; los datos preliminares indican que puede ser posible la aplicación en días alternos con buenas concentraciones sin gran irritación cutánea.⁵⁸

Preparados de gel de testosterona
Los geles hidroalcóholicos fueron desarrollados en la década de 1990 para la entrega de pequeñas moléculas a través de la piel. Un gel de DHT (Andractim^®) es comercializado en Francia y Bélgica desde hace muchos años para el tratamiento del hipogonadismo.⁵⁹ Los geles hidroalcohólicos difieren de las cremas en que son semisólidos cuando son dispensados pero se tornan líquidos rápidamente y se secan velozmente dejando pocos residuos. Se han realizado ensayos clínicos con geles de DHT en los Estados Unidos⁶⁰ pero no se ha publicado aún el análisis de su eficacia.
En 2000, un gel hidroalcohólico incoloro al 1% que contiene 25 o 50 mg de testosterona en 2.5 o 5 g de gel fue aprobado para uso clínico en el hipogonadismo. El gel se seca en menos de 5 minutos sin dejar un residuo visible sobre la piel. Un reservorio cutáneo de testosterona permite la persistencia de las concentraciones relativamente constantes de testosterona en suero. Aproximadamente, el 9% al 14% de la testosterona en el gel es biodegradable. La aplicación del gel de testosterona aumentó las concentraciones de testosterona en suero en el rango normal dentro de la hora de la aplicación.⁵⁶ Se lograron concentraciones séricas en estado de equilibrio 48-72 horas después de iniciado el tratamiento, mientras que se observan las concentraciones de testosterona en suero previas al tratamiento dos o tres días después de suspender la aplicación.
La farmacocinética a largo plazo del gel transdérmico de testosterona (AndroGel^® Testogel^®) fue evaluada en 227 hombres con hipogonadismo.⁶¹ Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a la aplicación de 5 o 10 g del gel de testosterona o dos parches de testosterona en sitios distintos del escroto. Después de 90 días de tratamiento con gel de testosterona, se tituló la dosis de forma ascendente (5 a 7.5 g) o descendente (10 a 7.5 g) cuando las concentraciones séricas de testosterona antes de la aplicación estaban fuera del rango normal para hombres adultos. Durante el tratamiento prolongado, las concentraciones séricas medias de testosterona se mantuvieron en el rango normal medio con 5 g de gel y en el rango normal superior con la aplicación de 10 g de gel (Figura 2). La aplicación de gel de testosterona condujo a aumentos proporcionados a la dosis en la DHT y el estradiol en suero así como a disminuciones de las gonadotrofinas desproporcionadas en relación con la dosis.

Las ventajas del gel de testosterona sobre el parche son la menor incidencia de irritación cutánea, la facilidad de aplicación, la invisibilidad del gel desecado y la capacidad para entregar testosterona dependiente de la dosis hasta el rango normal bajo, intermedio o alto. Un efecto colateral adverso potencial de la aplicación del gel de testosterona es la transferencia de la hormona a las mujeres o niños con un contacto estrecho con la piel. Es posible evitar la transferencia de testosterona transdérmica desde la piel si se la cubre con vestimentas o se toma una ducha una vez aplicado el gel. Este preparado ha ganado un lugar importante en el mercado de las fórmulas de andrógenos en Europa y los Estados Unidos, aunque es comercializado con un precio ligeramente superior que los parches y un precio mucho mayor que la testosterona inyectable.
En 2003, un segundo gel de testosterona (Testim^®) fue introducido en los Estados Unidos y ahora se encuentra disponible en otros países. Este gel es preparado en un tubo comprimible que contiene 50 mg de testosterona en 5 g de gel con base de alcohol (similar a los envases de AndroGel). Se puede aplicar en la piel uno o dos tubos de gel. Dos estudios controlados aleatorizados recientes demostraron un aumento de las concentraciones de testosterona en suero, dependiente de la dosis, hasta el rango normal en hombres con hipogonadismo después de 90 días de aplicación de 5 g/dosis o 10 g/dosis de otro gel tópico hidroalcohólico que contiene testosterona al 1% comparado con parches de testosterona para piel distinta del escroto (n = 208)⁶² o comparados con parches de testosterona para piel distinta del escroto y gel placebo (n = 406) (Figura 3). Noventa días de tratamiento demostraron que la dosis de 100 mg aumentaba la masa corporal magra en 1.7 kg y reducía la grasa corporal en 1.2% (significativamente mayor que Androderm o control con placebo). También se observaron mejorías en las erecciones espontáneas, el deseo sexual y la motivación.^8,56 En estudios separados, se comparó Testim con AndroGel en dosis iguales y se halló que las concentraciones sanguíneas de testosterona, dihidrotestosterona y testosterona libre eran moderadamente mayores, por dosis, con Testim.⁶³

La aplicación de un tercer preparado de gel (TGW) que contiene 5 g/dosis de un gel hidroalcohólico al 2.5% aumentó las concentraciones séricas de testosterona hasta un rango normal en 14 hombres normales con supresión de gonadotropinas.⁶⁴ El lavado de la piel después de 10 minutos no influyó en el perfil farmacocinético. No se pudo detectar ninguna transferencia interpersonal de testosterona después de la evaporación del vehículo alcohólico de este gel de testosterona⁶⁵ en hombres cuyas concentraciones de testosterona fueron suprimidas por un progestágeno. Este preparado de gel también puede administrarse en una dosis de 1 g/dosis en la piel del escroto. Algunos estudios controlados y aleatorizados en curso en pacientes con hipogonadismo indican la eficacia y la practicabilidad de la administración de este gel en la piel normal o del escroto.

Nueva fórmula de andrógenos transdérmicos
Se está desarrollando una nueva fórmula líquida de testosterona, que puede aplicarse en la piel a través de un aplicador con dosímetro. Esta fórmula se encuentra actualmente en un ensayo clínico en fase II con el objetivo de incorporar todas las ventajas de los productos transdérmicos, mientras se evalúan sus desventajas. También se encuentran en ensayos clínicos geles nuevos con diferentes características de entrega.

Aplicación del tratamiento en ancianos con hipogonadismo
Los preparados transdérmicos producen concentraciones sanguíneas elevadas tanto en hombres más jóvenes como de edad avanzada.⁶⁶ Un estudio reciente de Bhasin y col.⁶⁷ demostró que después de la testosterona inyectable los ancianos tratados previamente con análogos de GnRH para reducir los niveles séricos de testosterona hasta las concentraciones de castración pueden tener concentraciones algo mayores de testosterona en suero después de la inyección que los jóvenes. Los beneficios de los distintos criterios biológicos de evaluación de la testosterona fueron similares. La última observación es análoga a los efectos positivos sobre músculo, grasa y deseo sexual observados en hombres ancianos tratados con testosterona transdérmica.^68,69 Los preparados de testosterona transdérmica tienen una acción corta y las concentraciones séricas retornan a los niveles basales poco después de suspendido el tratamiento y esto podría ser una ventaja sobre los inyectables o implantes de acción prolongada. Si se descubrieran efectos adversos, como valores elevados de antígeno prostático específico o un examen anormal de próstata en un paciente de edad avanzada, la testosterona sérica retornaría a los niveles basales poco después de la suspensión.

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